[데일리팜=손형민 기자] "진성적혈구증가증 치료는 단순히 혈구 수를 낮추는 데서 끝나는 질환이 아닙니다. 질환의 원인 자체를 조절하고, 장기적으로는 치료를 중단할 수 있는 가능성까지 고민해야 할 시점에 와 있습니다." 홍준식 서울대병원 혈액종양내과 교수는 최근 데일리팜과 만난 자리에서 올해 급여 등재된 인터페론 제제 '베스레미(로페그인터페론 알파-2b)'를 계기로 국내 진성적혈구증가증 치료 환경에 의미 있는 변화가 시작됐다고 설명했다. 홍 교수는 "그동안 국내 치료는 혈전 예방과 증상 조절에 초점이 맞춰져 있었지만, 이제는 JAK2 변이라는 질환의 근본 요소를 조절하고 장기적인 질환 경과를 관리하는 접근을 논의할 수 있게 됐다"고 말했다. 진성적혈구증가증은 골수증식종양(MPN)의 한 종류로, 골수 기능이 과도하게 활성화되면서 적혈구를 비롯해 백혈구와 혈소판이 비정상적으로 증가하는 희귀 혈액암이다. 환자의 95% 이상에서 JAK2 유전자 돌연변이가 확인되며, 이 변이가 질환의 주요 발병 원인으로 추정되고 있다. 건강보험심사평가원에 따르면 2024년 기준 국내 진성적혈구증가증 환자 수는 5068명으로 집계됐으며, 매년 신규 진단 환자도 꾸준히 증가하는 추세다. 진성적혈구증가증은 혈액 점도를 높여 혈전증·색전증 등 심혈관계 합병증을 유발할 수 있고 장기적으로는 골수섬유증이나 급성골수성백혈병과 같은 치명적인 혈액암으로 진행할 위험도 안고 있다. 평균 생존 기간은 약 14년 수준이지만, 골수섬유증으로 이환될 경우 5~7년, 급성골수성백혈병으로 진행되면 생존 기간이 수개월로 급격히 감소한다. 그동안 국내 진성적혈구증가증 치료는 혈전 예방과 혈구 수 조절에 초점을 맞춰 왔다. 저렴하고 혈전 예방 효과가 입증된 하이드록시우레아가 1차 표준 치료로 널리 사용돼 왔지만 근본적인 질환 조절에는 한계가 있었다. 특히 하이드록시우레아에 불응성 또는 불내약성이 나타나는 환자의 경우 혈전증 위험이 다시 높아지는데도 마땅한 2차 치료 옵션이 없어 미충족 수요가 지속돼 왔다. 이러한 상황에서 올해 9월 진성적혈구증가증 치료제 베스레미가 하이드록시우레아 불응성·불내약성 환자를 대상으로 건강보험 급여에 등재되며 치료 환경에 변화를 예고하고 있다. 베스레미는 3세대 모노-페길화 인터페론으로, 질환의 근본 원인인 JAK2 돌연변이 유전자 부담을 선택적으로 감소시키는 기전을 갖는다. 국내 환자를 대상으로 한 임상에서 베스레미는 치료 12개월 시점에 완전 혈액학적 반응률 52.8%, 분자학적 반응률 39.4%를 기록했으며, 치료 기간이 길어질수록 반응률이 더욱 증가하는 경향을 보였다. 일부 환자에서는 약물 중단 이후에도 반응이 유지돼 '기능적 완치(Potential Operational Cure)' 가능성도 제기되고 있다. 데일리팜은 풍부한 진성적혈구증가증 진료 경험을 보유한 서울대학교병원 혈액종양내과 홍준식 교수를 만나 베스레미 급여 등재 이후 국내 치료 환경의 변화와 향후 역할에 대해 들어봤다. Q. 진성적혈구증가증은 어떤 질환인가? 발병 원인과 함께 설명 부탁드린다. 골수의 조혈모세포가 다양한 혈액 세포를 만들어내는 과정에서 후천적 유전자 변이가 생기면서 혈액 세포가 과도하게 증가하는 질환을 '골수증식종양'이라고 한다. 진성적혈구증가증은 골수증식종양의 일종으로 여러 혈액 세포 중에서도 특히 적혈구가 과도하게 증가하는 질환을 의미한다. 골수증식종양에는 혈액 세포가 과도하게 생성되도록 만드는 특정 유전자 변이가 발견된다. 진성적혈구증가증에서 가장 대표적인 것이 JAK2 유전자 변이이며 특히 JAK2V617F가 가장 흔히 나타난다. 진성적혈구증가증 환자의 약 95%가 JAK2V617F 변이를 가지고 있어 거의 모든 진성적혈구증가증 환자가 JAK2 변이를 보유하고 있다고 볼 수 있다. 진성적혈구증가증은 적혈구뿐 아니라 백혈구와 혈소판 수치까지 함께 상승하는 경우가 많다. 이로 인해 혈액 점도가 높아져 혈관이 막히는 합병증 위험이 커진다. 동맥이 막히면 뇌경색이나 심근경색, 정맥이 막히면 정맥혈전증이 발생한다. 실제로 많은 환자들이 이러한 문제로 불편을 겪고 있으며 경우에 따라 삶의 질 저하나 사망으로 이어질 수 있다. 또 하나 중요한 점은 진성적혈구증가증은 후천적 유전자 변이로 생기는 질환이기 때문에 골수 내 염증 상태가 장기간 지속되면 더 심각한 질환으로 진행될 수 있다는 점이다. 진성적혈구증가증이 골수섬유증으로 악화되거나 가장 심각한 경우 급성골수성백혈병으로 진행될 수 있다. 발생 빈도는 혈전증이 훨씬 많지만 중증도 측면에서는 급성골수성백혈병으로의 진행이 가장 위험하다.급성골수성백혈병으로 진행되면 생존 기간이 수개월에 불과해지기 때문에 질환이 진행되지 않도록 치료하는 것이 중요하다. Q. 베스레미의 등장 이후 이전과 비교했을 때 치료 환경의 변화는 어떠한가? 베스레미는 진성적혈구증가증에서 현대적 임상시험을 통해 효과와 치료 기전을 명확하게 입증하고 동시에 급여 등재까지 된 최초의 치료제라는 점에서 의미가 크다. 이전 치료 환경은 선택지가 다양하지 않았기 때문에 오래된 약인 하이드록시우레아를 처방하고 부작용이 생기면 용량을 조절하는 대증적 치료에 머무르는 수준이었다. 이제는 장기간 안정적으로 관리하면서 질환의 근본적인 측면까지 고려하는 발전적이고 체계적인 치료가 가능해졌다는 것이 가장 큰 변화이다. 가장 먼저 체감하는 변화는 환자들이 하이드록시우레아로 인한 부작용에서 벗어났다는 점이다. 하이드록시우레아에서 베스레미로 전환한 환자들은 입안 궤양, 위장관 증상 등 부작용 부담이 줄면서 삶의 질이 크게 개선되는 경험을 먼저 체감하고 있다. 국내 치료 환경을 고려하면 이 부분이 가장 즉각적이고 중요한 변화라고 생각한다. 임상적 효과 측면에서도 완전혈액학적 반응이 잘 나타나고 있다. 물론 급여 적용 이후 시간이 충분히 지나지 않았기 때문에 다년간 진행된 임상시험에서 확인된 효과가 실제 진료 현장에서 똑같이 재현되고 있다고 단정하기는 조금 이른 단계다. 그럼에도 불구하고 베스레미가 높은 기대를 받는 이유는 질환을 장기적, 근본적인 관점에서 관리하는 데 중요한 이점을 갖고 있기 때문이다. 하이드록시우레아가 이미 만들어진 혈액 세포를 세포독성으로 파괴해 혈구 수를 낮춘다면 인터페론 계열인 베스레미는 조혈모세포 또는 그에 가까운 초기 조혈세포 단계에서 작용해 질환의 근본적인 유발 인자를 조절한다. 이런 기전 덕분에 장기적으로는 혈구 수 조절을 통한 혈전증 감소, 더 나아가 골수섬유증이나 급성골수성백혈병으로의 진행 위험을 줄일 수 있을 것으로 기대된다. Q. 기능적 완치의 정확한 정의가 궁금하다. 베스레미를 통해 질환의 완치를 기대할 수 있다는 것인가? 기능적 완치란 지속적인 약물치료가 필요한 질환에서 약제의 효과가 매우 우수해 질환의 원인이 되는 유전자나 기전을 충분히 억제하거나 제거함으로써 약을 중단한 뒤에도 상태가 악화되지 않는 상태를 의미한다. 혈액질환 중에서는 만성골수성백혈병에서 이러한 사례가 이미 확인되고 있다. 유전자량이 측정되지 않을 정도로 감소하면 TKI 제제를 중단하더라도 수년간 재발 없이 안정적인 상태가 유지되는 것이다. 이러한 데이터가 축적되면서 기능적 완치가 충분히 가능한 개념이라는 것이 입증되었다고 볼 수 있다. 이 경우 약물 휴지기를 가질 수 있어 경제적, 치료적 부담이 크게 줄어드는 장점도 있다. 진성적혈구증가증에서도 베스레미가 등장하면서 기능적 완치 가능성에 대한 기대가 높아지고 있다. 이 질환에서 유전자 정량 자체를 의미 있게 감소시키는 약제는 베스레미가 최초이기 때문이다. 또 만성골수성백혈병의 경험을 보면 약을 중단했다가 원인 유전자가 다시 검출되더라도 재투여 시 다시 치료 효과가 나타난다. 베스레미 역시 중단 이후 JAK2 유전자 변이량이나 혈구 수치가 다시 증가하더라도 재투여를 통해 안정적인 상태로 질환을 조절할 수 있다는 점이 확인되고 있다. Q. 베스레미의 급여 조건에 대해 설명 부탁드린다. 2차 치료에서 모두 급여 적용되는 것인가? 베스레미는 하이드록시우레아에 저항성이거나 불내성인 진성적혈구증가증 환자에 급여 적용이 가능하다. 이번 급여의 가장 큰 의미는 그동안 하이드록시우레아 외에 치료 옵션이 없었던 환자들에게 새로운 치료 선택지가 열렸다는 점이다. 반대로 하이드록시우레아만으로 치료 효과가 충분히 나타나는 환자나 하이드록시우레아를 쓰지 않고 아스피린만으로 관리 가능한 저위험군 환자는 급여 대상에 포함되지 않는다. 급여 조건을 충족한 환자가 베스레미를 투여하면 초기 1년간 급여가 적용된다. 그리고 1년 시점에서 치료 반응을 평가한다. 이 평가에서 완전혈액학적 반응이 유지될 경우 추가 2년 동안 급여가 적용돼 최대 3년간 급여 치료가 가능하다. 진성적혈구증가증에서 완전혈액학적 반응은 적혈구용적률(Hematocrit) 45% 미만, 혈소판 수 40만 개 미만, 백혈구 수 1만 개 미만을 모두 충족하는 것을 의미한다. Q. 글로벌 가이드라인은 베스레미를 1차 치료부터 권고하는 추세인데 국내에서도 베스레미를 1차 치료 옵션으로 도입하는 것에 대해 의견 부탁드린다. 국내에서 베스레미가 하이드록시우레아 저항성·불내성 환자에게만 급여 적용된 것은 우리나라의 진료 환경과 건강보험 재정 상황이 현실적으로 반영된 결과라고 볼 수 있다. 사실 베스레미의 허가 임상인 PROUD/CONTINUATION-PV 연구는 대상 환자를 저항성·불내성 환자로 제한하지 않았다. 초기 진단 환자나 하이드록시우레아를 사용한 경험이 없더라도 혈구 수 감소가 필요한 환자라면 모두 포함해 치료 효과를 평가했다. 연구 결과를 보면 기존에 하이드록시우레아를 사용하던 환자들보다 초기부터 베스레미를 사용한 환자들에서 완전혈액학적 반응 등 주요 지표의 결과가 더 우수하게 나타났다. 이런 점을 고려하면 저항성·불내성 여부와 관계없이 1차 치료부터 베스레미를 사용하는 것이 의학적으로 유의미한 방법이다. 더불어 베스레미는 약제 휴지기를 가질 수 있다는 점에서 주목할 만하다. 유럽에서 진행된 연구에서는 베스레미를 투여해 2년 이상 완전혈액학적 반응을 유지하고 JAK2 유전자 변이가 10% 미만으로 감소한 환자에게 치료 중단을 시도했는데 상당 기간 휴지기를 유지한 환자들이 나타났다. 휴지기를 확보할 수 있다는 점은 건강보험 재정 차원에서도 부담을 줄일 수 있는 의미 있는 결과다. 다만 건강보험은 여러 요인을 함께 고려해야 한다. Q. 진성적혈구증가증 치료 환경에 남은 미충족 수요가 있다면? 베스레미가 도입되면서 특히 유전자 조절과 기능적 완치, 장기 휴약 가능성 같은 새로운 치료 목표를 기대할 수 있게 된 만큼 이를 뒷받침할 진단 환경의 개선이 꼭 필요하다. 현재 국내에서는 JAK2 변이를 양성·음성으로만 확인하는 경우가 많고, 정량적(allele burden) 평가를 정기적으로 시행하기 어렵다. 초진 시에는 급여가 가능하지만 추적 검사에서는 급여가 제한되는 경우가 많아 실제 임상에서 정기 모니터링에 어려움이 있다. 다행히 국내 전문가들을 중심으로 정량 검사 표준화가 논의되고 있어 가까운 시기에 개선될 것으로 기대하고 있다. 또 임상적 근거를 기반으로 베스레미가 더 넓은 골수증식종양 질환 영역에서 활용될 필요가 있다. 이를 위해서는 진성적혈구증가증 치료를 골수증식종양의 큰 틀에서 이해하는 것이 필요하다. 본태성혈소판증가증, 골수섬유증 등 다른 골수증식종양 질환도 진성적혈구증가증과 기전을 공유하여 이들 질환을 대상으로 한 베스레미 임상 연구도 이미 진행 중이다. 이 임상 결과를 바탕으로 더 넓은 질환 영역에서 확대 적용될 필요가 있다. 더불어 중증으로 악화될 가능성이 있는 만성질환에서는 가능한 조기에 효과적인 약제를 합리적인 범위 안에서 도입하는 것이 중요하다. 베스레미도 현재 급여 기준이 하이드록시우레아 저항성·불내성 환자로 국한되어 있는데 향후 경제성 평가 등을 토대로 기준이 완화되기를 기대한다. 마지막으로 현실적인 미충족 수요 중 하나는 골수증식종양 임산부 환자 치료 문제다. 임신 중에는 하이드록시우레아를 사용할 수 없어 사실상 인터페론이 유일한 치료 옵션인데, 국내에는 인터페론 계열 약제가 많지 않아 베스레미가 사실상 유일한 대안이다. 실제로 국내에서도 다섯 명의 임산부 환자가 허가 외 상황에서 베스레미 치료를 받았던 사례가 있다. 이러한 특수한 임상 상황에서도 안전하게 사용할 수 있는 치료 접근성이 넓어져야 한다는 점은 여전히 중요한 과제로 남아있다.

[데일리팜=어윤호 기자] 첫 도전에 쓴 맛을 본 골수섬유증 신약 '옴짜라'가 다시 한번 보험급여 등재에 도전한다. 취재 결과, 한국GSK는 최근 골수섬유증치료제 옴짜라(모멜로티닙)의 급여 신청을 다시 제출했다. 얼마전 심평원 약제급여평가위원회 상정 무산됐지만 다시 한번 의지를 불태우는 모습이다. 옴짜라는 지난 3월 심평원 암질환심의위원회를 통과했지만 약평위 상정을 위한 조율 과정에서, 약가 산정을 위한 대체약제 선정을 두고 GSK와 심평원 간 이견이 발생해 등재 절차가 중단된 바 있다. 이에 따라, GSK와 정부가 이번엔 합의점을 찾아낼 수 있을지 지켜 볼 부분이다. 옴짜라는 JAK1, JAK2 뿐만 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형)까지 차단하는 3중 기전을 갖고 있다. 골수섬유증 치료에서 JAK1, JAK2의 억제는 환자의 전신 증상 개선과 비장 비대 감소에 기여할 수 있으며, ACVR1 억제는 헵시딘 발현 감소를 유도해 빈혈 완화에 도움을 줄 수 있다. 빈혈 관리는 기존 골수섬유증 환자의 치료에 있어 미충족 수요 중 하나로 수혈 의존성을 높이는 빈혈은 흔히 생각하는 어지럼증 이상의 문제로, 정도에 따라 생명을 위협할 수 있는 심각한 상태로 이어질 수 있다. 옴짜라는 임상3상 SIMPLIFY-1 연구와 MOMENTUM 연구를 통해 JAK억제제 치료 이력과 관계없이 빈혈 동반 골수섬유증 환자 치료에서 비장 비대 등 주요 증상 개선과 수혈 의존도를 유의하게 낮추는 것을 확인했다. 이전에 JAK 억제제 투여 경험이 없는 골수섬유증 환자의 1차 치료 환경에서 자카비(룩소리티닙) 대비 옴짜라의 임상적 유효성과 안전성을 확인한 SIMPLIFY-1 연구에서 옴짜라는 1차 목표점인 치료 24주차 비장 용적 반응에서 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했다. 각 환자군의 수혈 비의존성 비율은 옴짜라군이 66.5%, 룩소리티닙군 49.3%로 집계, 옴짜라군의 수혈 의존성이 유의미하게 낮았다. 안서연 화순전남대병원 혈액내과 교수는 "기존 골수섬유증 약물 치료에 사용되던 JAK 억제제는 비장 비대 및 전신 증상 완화 효과를 보이는 반면, 빈혈을 악화시키거나 수혈 의존성을 높이는 등 미충족 수요가 있었다. 옴짜라는 골수섬유증 환자의 예후와 밀접한 빈혈 관리에 있어 유의미한 임상적 가치를 확인했다"고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 골수섬유증 신약 '옴짜라'의 보험급여 등재 여부가 불투명해졌다. 취재 결과, 지난 3월 건강보험심사평가원 암질환심의위원회를 통과한 한국GSK의 골수섬유증치료제 옴짜라(모멜로티닙)의 약제급여평가위원회 상정이 무산됐다. 약평위 상정을 위한 조율 과정에서, 약가 산정을 위한 대체약제 선정을 두고 GSK와 심평원 간 이견이 존재했던 것으로 판단된다. 사실상 옴짜라의 첫번째 급여 도전은 실패한 셈이다. 이에 따라, GSK가 다시 급여 신청을 제출하고 등재 절차를 밟을 수 있을지 지켜 볼 부분이다. 옴짜라는 JAK1, JAK2 뿐만 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형)까지 차단하는 3중 기전을 갖고 있다. 골수섬유증 치료에서 JAK1, JAK2의 억제는 환자의 전신 증상 개선과 비장 비대 감소에 기여할 수 있으며, ACVR1 억제는 헵시딘 발현 감소를 유도해 빈혈 완화에 도움을 줄 수 있다. 빈혈 관리는 기존 골수섬유증 환자의 치료에 있어 미충족 수요 중 하나로 수혈 의존성을 높이는 빈혈은 흔히 생각하는 어지럼증 이상의 문제로, 정도에 따라 생명을 위협할 수 있는 심각한 상태로 이어질 수 있다. 옴짜라는 임상3상 SIMPLIFY-1 연구와 MOMENTUM 연구를 통해 JAK억제제 치료 이력과 관계없이 빈혈 동반 골수섬유증 환자 치료에서 비장 비대 등 주요 증상 개선과 수혈 의존도를 유의하게 낮추는 것을 확인했다. 이전에 JAK 억제제 투여 경험이 없는 골수섬유증 환자의 1차 치료 환경에서 자카비(룩소리티닙) 대비 옴짜라의 임상적 유효성과 안전성을 확인한 SIMPLIFY-1 연구에서 옴짜라는 1차 목표점인 치료 24주차 비장 용적 반응에서 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했다. 각 환자군의 수혈 비의존성 비율은 옴짜라군이 66.5%, 룩소리티닙군 49.3%로 집계, 옴짜라군의 수혈 의존성이 유의미하게 낮았다. 안서연 화순전남대병원 혈액내과 교수는 "기존 골수섬유증 약물 치료에 사용되던 JAK 억제제는 비장 비대 및 전신 증상 완화 효과를 보이는 반면, 빈혈을 악화시키거나 수혈 의존성을 높이는 등 미충족 수요가 있었다. 옴짜라는 골수섬유증 환자의 예후와 밀접한 빈혈 관리에 있어 유의미한 임상적 가치를 확인했다"고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 골수섬유증 신약 '옴짜라'가 종합병원 처방권에 진입하고 있다. 관련 업계에 따르면 최근 한국GSK 골수섬유증치료제 옴짜라(모멜로티닙)는 삼성서울병원, 서울성모병원, 서울아산병원 등 상급종합병원을 비롯해 경북대병원, 동아대병원, 분당서울대병원, 울산대병원, 은평성모병원, 이대목동병원 등 13개 의료기관의 약사위원회(DC, Drug committee)를 통과했다. 현재 보험급여 등재 절차가 진행중인 만큼, 등재시 빠르게 실제 처방으로 이어질 전망이다. 옴짜라는 지난 3월 건강보험심사평가원 암질환심의위원회를 통과하고, 현재 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회 상정을 기다리고 있다. 하반기 내 심평원 절차를 마무리할 수 있을지 지켜 볼 부분이다. 진행 중인 등재 적응증은 '빈혈이 있는 성인의 중간위험군 또는 고위험군의 골수섬유증 치료'이다. 옴짜라는 JAK1, JAK2 뿐만 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형)까지 차단하는 3중 기전을 갖고 있다. 골수섬유증 치료에서 JAK1, JAK2의 억제는 환자의 전신 증상 개선과 비장 비대 감소에 기여할 수 있으며, ACVR1 억제는 헵시딘 발현 감소를 유도해 빈혈 완화에 도움을 줄 수 있다. 빈혈 관리는 기존 골수섬유증 환자의 치료에 있어 미충족 수요 중 하나로 수혈 의존성을 높이는 빈혈은 흔히 생각하는 어지럼증 이상의 문제로, 정도에 따라 생명을 위협할 수 있는 심각한 상태로 이어질 수 있다. 옴짜라는 임상3상 SIMPLIFY-1 연구와 MOMENTUM 연구를 통해 JAK억제제 치료 이력과 관계없이 빈혈 동반 골수섬유증 환자 치료에서 비장 비대 등 주요 증상 개선과 수혈 의존도를 유의하게 낮추는 것을 확인했다. 이전에 JAK 억제제 투여 경험이 없는 골수섬유증 환자의 1차 치료 환경에서 자카비(룩소리티닙) 대비 옴짜라의 임상적 유효성과 안전성을 확인한 SIMPLIFY-1 연구에서 옴짜라는 1차 목표점인 치료 24주차 비장 용적 반응에서 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했다. 각 환자군의 수혈 비의존성 비율은 옴짜라군이 66.5%, 룩소리티닙군 49.3%로 집계, 옴짜라군의 수혈 의존성이 유의미하게 낮았다. 안서연 화순전남대병원 혈액내과 교수는 "기존 골수섬유증 약물 치료에 사용되던 JAK 억제제는 비장 비대 및 전신 증상 완화 효과를 보이는 반면, 빈혈을 악화시키거나 수혈 의존성을 높이는 등 미충족 수요가 있었다. 옴짜라는 골수섬유증 환자의 예후와 밀접한 빈혈 관리에 있어 유의미한 임상적 가치를 확인한 만큼 국내 출시를 계기로 더 많은 환자의 치료 성적과 삶의 질 향상에 기여할 것"이라고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 골수섬유증 신약 '옴짜라'의 보험급여 등재 절차에 진전이 생길지 주목된다. 한국GSK 골수섬유증치료제 옴짜라(모멜로티닙)는 지난 3월 건강보험심사평가원 암질환심의위원회를 통과하고, 현재 약제급여평가위 상정을 기다리고 있다. 하반기 내 심평원 절차를 마무리할 수 있을지 지켜 볼 부분이다. 진행 중인 등재 적응증은 '빈혈이 있는 성인의 중간위험군 또는 고위험군의 골수섬유증 치료'이다. 옴짜라는 JAK1, JAK2 뿐만 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형)까지 차단하는 3중 기전을 갖고 있다. 골수섬유증 치료에서 JAK1, JAK2의 억제는 환자의 전신 증상 개선과 비장 비대 감소에 기여할 수 있으며, ACVR1 억제는 헵시딘 발현 감소를 유도해 빈혈 완화에 도움을 줄 수 있다. 빈혈 관리는 기존 골수섬유증 환자의 치료에 있어 미충족 수요 중 하나로 수혈 의존성을 높이는 빈혈은 흔히 생각하는 어지럼증 이상의 문제로, 정도에 따라 생명을 위협할 수 있는 심각한 상태로 이어질 수 있다. 옴짜라는 임상3상 SIMPLIFY-1 연구와 MOMENTUM 연구를 통해 JAK억제제 치료 이력과 관계없이 빈혈 동반 골수섬유증 환자 치료에서 비장 비대 등 주요 증상 개선과 수혈 의존도를 유의하게 낮추는 것을 확인했다. 이전에 JAK 억제제 투여 경험이 없는 골수섬유증 환자의 1차 치료 환경에서 자카비(룩소리티닙) 대비 옴짜라의 임상적 유효성과 안전성을 확인한 SIMPLIFY-1 연구에서 옴짜라는 1차 목표점인 치료 24주차 비장 용적 반응에서 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했다. 각 환자군의 수혈 비의존성 비율은 옴짜라군이 66.5%, 룩소리티닙군 49.3%로 집계, 옴짜라군의 수혈 의존성이 유의미하게 낮았다. 안서연 화순전남대병원 혈액내과 교수는 "기존 골수섬유증 약물 치료에 사용되던 JAK 억제제는 비장 비대 및 전신 증상 완화 효과를 보이는 반면, 빈혈을 악화시키거나 수혈 의존성을 높이는 등 미충족 수요가 있었다. 옴짜라는 골수섬유증 환자의 예후와 밀접한 빈혈 관리에 있어 유의미한 임상적 가치를 확인한 만큼 국내 출시를 계기로 더 많은 환자의 치료 성적과 삶의 질 향상에 기여할 것"이라고 말했다.

5편: First-in-class 텔로머레이스 억제제, 골수이형성증후군 치료제 '라이텔로(Imetelstat)' 라이텔로(Rytelo& 9415;, 성분명: 이메텔스타트, Imetelstat, Geron)는 세계 최초의 올리고뉴클레오타이드 텔로머레이스 억제제(Oligonucleotide telomerase inhibitor)로 2024년 6월 미국 FDA와 2025년 3월 유럽 EMA에서 '적혈구 자극제(ESA)에 반응하지 않거나 효과가 소실되었거나 투여가 불가능한, 수혈 의존성 빈혈이 있으며 8주 동안 적어도 4단위 이상의 적혈구 수혈이 필요한 저위험에서 중간 1단계 위험군의 성인 골수이형성증후군(low-to intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes, MDS) 환자 치료'에 승인되었다. 대부분의 암세포 및 암 전구세포(cancer progenitor cells)는 높은 텔로머레이스 활성과 텔로미어 유지 능력을 통해 세포가 정상적인 복제 제한 없이 무한히 분열할 수 있는 능력(세포 불사성, cellular immortality)을 가지게 되므로, 텔로머레이스는 암 치료의 유망한 표적 중 하나가 된다 이러한 기전에 기반하여 개발된 이메텔스타트는 텔로머레이스를 표적으로 하는 13개 염기 서열의 올리고뉴클레오타이드로, 인간 텔로머레이스 RNA(human telomerase RNA, hTR)의 주형(template) 영역에 선택적으로 결합하여 텔로머레이스 활성을 경쟁적으로 억제함으로써 암세포를 사멸한다. 이메텔스타트의 약동학(PK), 약력학(PD), 용량-반응 관계(dose-response relationship), 유효성 및 안전성은 고형암 및 혈액암을 포함한 다양한 종양 모델에서 in vitro, in vivo, 그리고 임상시험을 통해 평가되었다. 특히, 저위험 골수형성이상증후군(LR-MDS) 및 골수증식성 종양을 포함한 혈액질환을 대상으로 한 연구가 집중적으로 수행되었다. 핵심 3상 임상시험인 IMerge 연구에 따르면, 이메텔스타트 투여군은 위약군 대비 8주 및 24주 이상에서 적혈구 수혈 비의존성(red blood cell-transfusion independence, RBC-TI)에 도달한 환자의 비율이 통계적으로 유의하게 높았으며, 주요 이상반응으로는 일시적이며 조절 가능한 호중구감소증(neutropenia) 및 혈소판감소증(thrombocytopenia)이 관찰되어, 전반적으로 관리 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 저위험에서 중간 1단계 위험군의 성인 골수이형성증후군(Low-to intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes, MDS)은 무엇인가? 골수이형성증후군(MDS)은 혈액 생성 줄기세포의 클론성 이상으로 인해 발생하는 혈액 종양 질환군으로, 골수 내 이형성(dysplasia)과 비효율적인 조혈(hematopoiesis)을 특징으로 한다. 이 질환은 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 등의 다양한 혈구감소증(cytopenia)이 나타날 수 있다. 일부 MDS 환자는 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행되기도 하여, 임상 경과를 더욱 복잡하게 만든다. MDS 환자의 예후는 매우 다양하며, 염색체 이상 및 혈구감소증의 중증도와 같은 요인에 따라 영향을 받는다. 따라서, MDS 환자의 임상 경과와 치료 반응은 매우 다양하므로, 정확한 예후 분류는 치료 전략 수립 및 예후 예측에 있어 필수적이다. 가장 널리 사용되는 예후 평가 시스템은 1997년 제시된 국제 예후 점수 시스템( International Prognostic Scoring System, IPSS)이며, 골수 내 아세포(blast) 비율, 세포유전학적 이상(cytogenetics), 혈구감소증의 수 등 세 가지 지표를 기반으로 환자를 위험(Low), 중간-1위험(Intermediate-1), 중간-2위험(Intermediate-2), 고위험(High)의 네 군으로 분류한다. 이 중 저위험에서 중간-1위험군(low-to intermediate-1 risk)은 IPSS 점수 기준으로 0~1.0점에 해당하며, 비교적 안정된 임상 경과를 보이고, 적혈구 자극제(ESA)나 보존적 치료 등의 저강도 요법이 우선적으로 고려된다. 2012년에는 기존 IPSS의 한계를 보완하기 위해 개정된 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)이 제안되었다. IPSS-R은 세포유전학적 이상을 5단계로 세분화하고, 골수 아세포 비율, 혈색소 농도, 혈소판 수, 절대 호중구 수 등 보다 정량적인 지표를 반영함으로써 환자를 매우 저위험(very low), 저위험(low), 중간위험(intermediate), 고위험(high), 매우 고위험(very high)의 5단계로 분류한다. 이 중 IPSS-R의 저위험 및 중간위험군은 대체로 기존 IPSS의 저위험 및 중간-1위험군과 대응된다. 저위험~중간-1위험군 MDS 환자는 일반적으로 생존 기간이 길고, 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행 위험이 낮은 편이나, 수혈 의존성 빈혈, 증상성 혈구감소증, 분자 유전학적 이상 유무에 따라 치료 방법의 세분화가 필요하다. 최근에는 유전자 변이 기반의 위험도 분류가 병용되며, 보다 정밀한 예후 예측과 치료 맞춤화에 기여하고 있다. 이러한 MDS는 텔로미어(telomere) 단축과 관련된 조혈 줄기세포 기능 저하와 병적 클론의 형성을 특징으로 하며, 일부 클론은 텔로머레이스(telomerase)를 재활성화하여 불사성(immortality)을 획득하고 질환의 진행에 관여한다. 텔로머레이스는 이러한 병태생리적 역할로 인해 MDS에서 유망한 치료 표적이 된다. 텔로미어(Telomere)는 어떤 물질인가? 2009년 노벨 생리의학상은 엘리자베스 블랙번(Elizabeth Blackburn), 캐럴 그라이더(Carol Greider), 잭 쇼스택(Jack Szostak)에게 수여되었다. 이들은 염색체 말단에 위치한 특수한 반복 서열 구조인 텔로미어(telomere)와 그 유지에 관여하는 효소인 텔로머레이스(telomerase)를 규명함으로써, 세포 분열 과정에서 유전 정보가 어떻게 안정적으로 보존되는지를 설명하는 데 기여하였다. 노벨위원회는 "이들 세 명의 연구는 염색체가 세포 분열 과정 중 퇴화를 방지하고, 완전하게 복제될 수 있는지를 둘러싼 오랜 생물학적 의문에 대한 해답을 제공하였다"고 평가하였다. 텔로미어에는 세포의 염색체 말단에 반복적인 DNA 서열이 존재하며, 이는 유전물질의 손상을 방지하고 염색체의 구조적 안정성을 유지하는 역할을 수행한다. 그러나 체세포는 분열을 반복할수록 텔로미어 길이(telomere length)가 '모래시계'처럼 점진적으로 짧아지며, 일정 임계점에 도달하면 세포는 증식을 멈추고 세포 노화(senescence)나 세포자멸사사(apoptosis)를 유도하게 된다(Figure 1). 이때 텔로머레이스는 텔로미어의 말단을 연장할 수 있는 효소로 세포의 수명을 연장시키고, 이론적으로는 세포의 불사성(immortality)를 유도할 가능성을 지닌다. 이러한 텔로미어는 생물체의 노화 과정과 직접적으로 연관되어 있고, 또한 대부분의 암세포는 텔로머레이스의 활성을 통해 텔로미어 길이를 유지하거나 연장함으로써 무한 증식 능력을 가지게 된다. 즉, 텔로미어 단축은 세포 노화를 유도하는 반면, 텔로미어 보존은 암세포의 지속적 증식을 가능하게 한다. 따라서, 텔로미어 기능의 조절은 노화 억제 혹은 암 치료를 위한 잠재적 전략으로 제시되고 있다. 텔로머레이스(Telomerase)란 무엇인가? 텔로머레이스(Telomerase)는 염색체 말단에 있는 3' 말단 돌출부(3' overhang)에 반복적인 염기서열을 추가하는 기능을 가진 리보핵단백질 복합체(ribonucleoprotein complex)로, 역전사효소(reverse transcriptase) 활성을 갖는다. 3' 말단 돌출부는 이중가닥 DNA 말단에서 한 가닥이 다른 가닥보다 더 길어 돌출된 형태로, 텔로미어 구조에서 텔로머레이스가 인식하고 작용하는 주요 부위이다. 텔로머레이스는 자체의 RNA 구성요소인 TERC(telomerase RNA component)를 주형(template)으로 삼아, TERT(telomerase reverse transcriptase)의 역전사 효소 활성을 통해 반복적인 TTAGGG 염기서열을 합성함으로써 염색체 말단의 텔로미어를 연장한다(Figure 2). 인간의 경우, 텔로머레이스는 인간 텔로머레이스 역전사효소(human telomerase reverse transcriptase, hTERT) 유전자에 의해 암호화되는 촉매 소단위(catalytic subunit)와 인간 텔로머레이스 RNA(human telomerase RNA, hTR) 유전자 산물인 RNA 주형(template)을 중심으로 구성된 복합체이다. 여기에 dyskerin, NHP2, NOP10, GAR1 등 다양한 보조 단백질들이 결합하여, 효소 복합체의 구조적 안정성과 기능적 활성을 조절한다. 텔로머레이스를 ‘자동차’ 전체에 비유한다면, TERT는 실제로 DNA를 합성하는 역할을 수행하는 ‘엔진’에 해당하며, hTR(또는 TERC)는 어떤 염기서열을 합성할지를 지시하는 ‘설계도’에 해당하는 RNA 주형으로 볼 수 있다. 인체 내 약 120여 종의 세포 중 대부분은 텔로미어를 합성하는 효소인 텔로머레이스의 활성을 갖지 않으며, 이로 인해 세포는 분열이 반복될수록 텔로미어가 점진적으로 단축되고, 결국 복제에 따른 세포 노화(replicative senescence)에 도달하게 된다. 반면, 일부 높은 분열 능력을 가진 조직의 세포들은 예외적으로 텔로머레이스 활성을 유지한다. 이러한 세포에는 모낭(hair follicle), 구강 편평상피(squamous epithelium), 피부 표피의 기저층(basal layer of epidermis), 제2형 폐포상피세포(type 2 alveolar epithelial cells), 간세포(hepatocytes), 장의 장선(intestinal crypts), 정원세포(spermatogonia) 등이 있다. 이들 세포에서 텔로머레이스 활성이 결여될 경우, 조직의 항상성 유지 및 생식 기능에 중대한 장애가 초래된다. 특히, 정자 형성에 관여하는 정원세포(spermatogonia)에서 텔로머레이스 활성이 결여되면, 정자의 텔로미어 길이가 충분히 유지되지 못하고 단축된 상태로 전달된다. 이로 인해 형성된 배아는 텔로미어 단축에 기인한 세포 노화가 조기에 시작되며, 조기 노화(progeria)와 유사한 양상을 보일 수 있다. 실제로 이는 복제 양 돌리(Dolly) 사례에서 관찰된 바 있으며, 단축된 텔로미어가 수명 감소와 밀접하게 연관됨을 시사한다. 이는 일반적인 체세포에서는 텔로머레이스 활성이 매우 낮은 수준으로 유지하지만, 생식세포와 줄기세포에서는 해당 효소가 구성효소(constitutive enzyme)로서 지속적으로 발현된다. 구성효소는 소화효소와 같이 항상 일정 수준으로 활성화되어 있는 효소이다. 이에 반해 유도효소(inducible enzyme)는 특정 자극(예: 약물, 독성물질 등)에 의해 후천적으로 유도되는 효소이다. 이러한 분류 기준에 따라 텔로머레이스는 생식세포 및 줄기세포에서 구성효소로 기능하며, 암세포에서는 구성효소 및 유도효소적 특성을 보이는 이중적 성격을 가진다고 볼 수 있다. 줄기세포 중에서도 배아줄기세포(embryonic stem cells) 및 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cells)는 고도로 안정된 텔로머레이스 활성을 보이며, 이로 인해 세포 분열에 따른 텔로미어의 단축이 거의 발생하지 않고, 복제에 따른 세포 노화에도 이르지 않는다. 반면, 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cells), 신경줄기세포(neural stem cells), 조혈모세포(hematopoietic stem cells) 등 성체 유래 줄기세포에서는 텔로머레이스 활성이 상대적으로 낮으며, 이로 인해 제한적인 텔로미어 단축이 관찰된다. TERT(Telomerase reverse transcriptase)란 무엇인가? 대부분의 체세포는 약 60~80회의 분열(population doublings) 이후 텔로미어가 임계 길이에 도달하게 되며, 이 시점에서 이중가닥 DNA 절단(double-strand break) 신호가 유도되어 복제에 따른 노화로 전환된다. 이러한 현상은 체세포 내에서 텔로머레이스 활성이 거의 존재하지 않기 때문에 발생하는데, 이는 텔로머레이스의 RNA 구성 요소인 TERC(hTR)가 존재하더라도, 촉매 활성을 담당하는 TERT 유전자의 전사가 억제되어 있기 때문이다. 따라서, TERT 발현의 억제는 체세포에서 텔로머레이스 활성이 결핍되는 주요 원인이며, 텔로미어 단축의 분자적 기전으로 작용한다. 뿐만 아니라, TERT는 단순한 텔로미어 연장 기능 외에도 텔로미어 말단의 캡핑(capping)과 전체 구조 유지에도 중요한 역할을 한다. 이는 다양한 암종의 약 80~90%에서는 TERT 발현이 재활성화되어 텔로머레이스 활성이 증가되어 있으며, 암세포의 불사화와 밀접하게 연관되어 있다. 결과적으로, TERT 발현은 텔로미어 연장과 세포 노화 회피를 통해 암세포 특성이 획득되는 초기 단계에서 결정적인 분자 표지자로 작용한다. 이러한 TERT 발현 유도는 다양한 내& 8226;외부 요인 중 유전자 불안정성과 돌연변이가 가장 대표적인 기전으로 제시되고 있다. 암의 발생 과정에서 텔로미어 길이의 보존이 빈번히 동반되며, 이는 주로 인간 텔로머레이스 역전사효소(hTERT)의 발현 증가에 따른 텔로머레이스 활성의 재개로 설명된다. 따라서 TERT의 발현 조절 기전은 텔로머레이스 기반 항암 치료법의 핵심 표적으로 주목받고 있으며, 암세포 특이적 바이오마커로서의 임상적 활용 가능성 또한 높다. 텔로머레이스와 암과의 관계는 어떠한가? 텔로머레이스의 비정상적인 재활성화는 암세포에서 흔히 관찰되는데, 이는 텔로미어 단축으로 유도되는 세포자멸사를 회피하고 무한 증식 능력을 획득하는 데 핵심적인 기전으로 작용한다. 실제로, 전체 고형암 및 혈액암의 약 90% 이상에서 텔로머레이스 활성이 현저히 증가되어 있음이 관찰된다. 여러 암 조직 생검에서 텔로머레이스 활성의 증가가 종양의 병기 및 악성도와 유의한 상관관계를 보이는 반면, 대부분의 정상 성인 조직에서는 텔로머레이스 활성이 거의 검출되지 않으며, 일부 조혈모세포나 면역세포에서만 일시적으로 나타나는 것으로 알려져 있다. 이는 암세포 및 암전구세포에서 공통적으로 관찰되는 높은 수준의 텔로머레이스 발현과 텔로미어 유지 현상을 억제하여 암세포의 증식을 제한하는 치료 방법이 된다. 특히, RNA 기반 치료법은 텔로머레이스의 RNA 구성요소인 hTR 또는 hTERT mRNA를 표적으로 하여 효소 활성을 간접적으로 억제하는 방식으로 주목받고 있다. 이 중 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotides, ASO) 및 RNA 간섭(small interfering RNA, siRNA) 기술은 텔로머레이스 기능을 선택적으로 차단할 수 있는 새로운 접근법이다. 대표적 예로는 이멜스타트(Imetelstat)가 있으며, 이는 인간 텔로머레이스 RNA(hTR)의 주형 영역에 상보적으로 결합하는 리간드 결합형 ASO로 설계되어, 텔로미어 연장 과정을 억제함으로써 암세포의 증식 억제를 유도한다. 이와 같은 RNA 기반 접근은 텔로머레이스 억제를 통한 항암 치료의 새로운 패러다임을 제시하며, 표적 치료제 개발에 있어 중요한 진전을 이끌고 있다. 텔로머레이스 억제를 통한 항암 치료 전략은? 텔로머레이스를 표적으로 한 항암제 개발은 다양한 작용기전을 바탕으로 다방면에서 진행되고 있으며, 크게 RNA 기반 억제제, 전사 억제 화합물, G-사중나선 안정화제, 그리고 면역치료 백신 전략으로 구분할 수 있다. 1. RNA 기반 억제제 가장 활발히 연구되고 있는 접근은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 또는 RNA 간섭(siRNA) 기술을 활용하여 텔로머레이스 RNA 구성요소(hTR 또는 TERC)를 표적으로 하는 전략이다. 이들 억제제는 텔로머레이스 복합체 내의 RNA 주형에 상보적으로 결합함으로써 효소 활성을 억제하거나, RNase H 의존적 분해를 유도하여 텔로머레이스 기능을 근본적으로 차단한다. 대표적 약제인 이멜스타트(Imetelstat)는 티오포스포라마이드(thio-phosphoramidate) 변형을 적용한 ASO로, hTR의 템플릿 영역에 결합하여 텔로미어 연장을 저해한다. 2. hTERT 전사 억제 저분자 화합물 이 저분자 화합물은 텔로머레이스의 촉매 소단위인 hTERT 유전자의 전사를 직접 억제하는 방식으로, 프로모터 영역 조절 또는 후성유전학적 메커니즘을 통해 유전자 발현 자체를 낮춘다. 일부 저분자 화합물은 hTERT 단백질에 직접 결합하여 효소 활성을 차단한다. 식물 유래 플라보노이드(예: genistein)가 TERT 전사를 억제하는 기능이 보고된 바 있으나 낮은 선택성과 잠재적인 세포독성으로 인해 임상 적용에는 제한이 있다. 3. G-사중나선(G-quadruplex) 안정화제 이 안정화제는 텔로미어 말단에서 형성되는 G-사중나선 구조를 안정화시켜 텔로머레이스의 접근을 물리적으로 차단하는 방식이다. 해당 구조는 G-rich 반복 서열에서 자연적으로 형성되며, 일부 저분자 화합물은 이 구조에 특이적으로 결합하여 G-quadruplex 형태의 유지 및 안정화를 유도한다. 이 방법은 효소가 아닌 기질을 표적으로 한다는 점에서 기존 억제제와 구별되며, 비교적 빠른 약효 발현이 가능하다. 그러나 G-rich 서열이 텔로미어 외에도 다양한 유전자의 조절부위에 존재하기 때문에, 표적 특이성 확보가 주요 과제로 남아 있다. 4. 텔로머레이스를 항원으로 활용한 면역치료 텔로머레이스를 면역계의 표적으로 활용하는 전략도 개발되고 있다. 이는 hTERT 유래 펩타이드를 기반으로 하는 항암 백신을 통해, 텔로머레이스를 발현하는 종양세포를 면역세포가 인식하고 제거하도록 유도한다. 비소세포폐암(NSCLC), 췌장암 등 다양한 고형암에서 임상시험이 진행되고 있으며, 면역기억 반응을 통한 재발 억제 효과가 기대된다. 다만, 환자의 HLA 유형 및 종양미세환경(TME)에 따라 치료 반응의 편차가 존재하여, 정밀한 환자 선별 전략이 병행되어야 한다. 이와 같이 텔로머레이스 억제 전략은 암세포 특이성이 높고 장기적인 종양 억제 효과를 유도할 수 있다는 점에서 유망한 접근이다. 그러나 기전상 텔로미어 길이의 점진적 단축을 필요로 하므로, 치료 효과 발현까지 수 주에서 수 개월이 소요되는 경향이 있다. 또한, 일부 암에서는 텔로머레이스 비의존적인 대체적 길이 조절(ALT, alternative lengthening of telomeres) 경로가 활성화되어 있어 단독요법으로는 제한적일 수 있다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 최근에는 DNA 손상 유도제, 면역관문억제제(PD-1/PD-L1 억제제), PARP 억제제 등과의 병용요법이 시도되고 있다. 또한 텔로머레이스 발현 수준, 텔로미어 길이 상태, ALT 경로 활성 여부 등을 고려한 환자 맞춤형 정밀의학적 접근이 병행됨으로써, 텔로머레이스 억제제의 임상적 유용성은 점차 확대되고 있다. 뉴클레오타이드(Nucleotide)와 합성 올리고뉴클레오타이드의 차이는? 뉴클레오타이드는 모든 생명체에 보편적으로 존재하는 저분자 유기 화합물로, DNA와 RNA와 같은 핵산의 기본 단위이며 에너지 전달(ATP, GTP), 세포 신호전달(cAMP, cGMP), 효소 보조인자(NAD& 8314;, FAD) 등의 생리적 기능에 필수적인 역할을 수행한다. 이러한 분자는 세포 내에서 de novo 합성 경로 또는 재활용 경로(salvage pathway)를 통해 지속적으로 생성되며, 생명 유지에 핵심적인 역할을 한다. 이에 반해, 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로 몇 개에서 수십 개의 뉴클레오타이드가 공유결합으로 연결된 짧은 핵산 서열로, 인공적으로 합성된 생체분자이다. 자연적으로는 microRNA나 small nuclear RNA와 같은 일부 예외적인 경우를 제외하면 생체 내에서 잘 합성되지 않으며, 주로 화학적으로 합성되어 특정 유전 서열의 인식이나 분자 기능의 조절을 목적으로 활용된다. 합성 올리고뉴클레오타이드는 분자생물학, 진단, 치료, 유전자 조작 등 다양한 분야에서 핵심 도구로 활용되고 있으며, 기능, 표적, 화학적 변형에 따라 , 다음과 같이 분류된다. 첫째, 기능적 측면에서 ▲ mRNA 또는 pre-mRNA에 결합하여 유전자 발현을 억제하거나 RNA 스플라이싱을 조절하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO), ▲ RNA 간섭(RNAi)을 유도하여 표적 mRNA의 분해를 유도하는 소간섭 RNA(siRNA) 또는 마이크로 RNA(miRNA) 유사체, ▲ 고특이적으로 단백질에 결합하여 기능을 저해하거나 조절하는 압타머(aptamer), ▲ CRISPR 시스템에서 유전자 편집을 유도하는 가이드 RNA(guide RNA, gRNA), ▲ 전사인자와 결합하여 표적 유전자 조절을 간섭하는 디코이(decoy), ▲ PCR, qPCR, 유전자 탐지 등 핵산 분석 기술에 사용하는 프라이머(primer) / 프로브(probe) 등으로 분류된다. 둘째, 표적 및 작용기전에 따라 ▲ DNA, ▲ mRNA, ▲ pre-mRNA, 또는 단백질 등 다양한 분자에 작용할 수 있으며, 그 기전은 전사 억제, 번역 차단, RNA 스플라이싱 조절, 단백질-핵산 상호작용 차단 등으로 확장된다. 셋째, 화학 구조적 변형 측면에서 천연형(natural-type) 외에도 약물 안정성 및 효율성을 개선하기 위한 다양한 화학적 변형이 도입된다. 대표적으로 ▲ 인산기 산소를 황으로 치환하여 핵산분해효소 내성 증가를 위한 phosphorothioate(PS), ▲ 리보스의 2′ 위치에 화학기 추가로 결합력과 안정성 증가를 위한 2′-O-methyl RNA 및 2′-fluoro RNA, ▲ 리보스 고정을 통해 고결합 친화성 및 특이성 확보한 locked nucleic acid(LNA), ▲ 간세포 타깃팅 또는 세포 내 전달력 향상을 위한 GalNAc 또는 지질을 접합시킨 conjugated oligonucleotide 등이 있으며, 이는 체내 안정성, 표적 결합력, 약물 전달 효율성을 향상시키는 데 기여한다. 요약하면, 뉴클레오타이드는 생명체 내에서 합성되는 주요 생리활성 분자인 반면, 올리고뉴클레오타이드는 외부에서 합성되어 생체 내 특정 유전자나 분자 기전을 정교하게 조절하기 위한 인공 핵산 서열이라는 점에서, 양자는 생성 방식과 생리적 존재 양상에서 본질적으로 다르다. 그럼에도 불구하고, 올리고뉴클레오타이드는 자연계 핵산의 기능을 모방하거나 확장함으로써 차세대 핵산 기반 치료제 및 진단 기술의 핵심 플랫폼으로 부상하고 있다. ASO(Antisense Oligonucleotide, 안티센스 올리고뉴클레오타이드)란? ASO는 mRNA를 표적으로 설계된 짧은 합성 단일가닥 DNA 분자로, 특정 mRNA 서열과 상보적으로 결합함으로써 유전자 발현을 억제하거나 조절하는 기능을 수행한다(Figure. 3). ASO는 비교적 간단한 화학 구조를 기반으로 하면서도, 전사체의 분해 유도, RNA 스플라이싱 (splicing) 조절, 번역 억제 등 다양한 작용기전을 통해 유전 정보의 흐름을 정교하게 제어할 수 있는 장점을 가진다. ASO의 작용기전은 화학적 변형 방식과 결합 표적에 따라 다양하게 구분된다. 대표적으로 RNase H 매개 분해는 ASO가 표적 mRNA와 이중가닥을 형성한 후, 세포 내 RNase H 효소에 의해 해당 mRNA가 분해되어 단백질 생성을 원천적으로 차단하는 기전이다. 또한, 스플라이싱 조절용 ASO는 pre-mRNA의 엑손/인트론 경계부에 결합하여, 엑손 스키핑(skipping) 또는 보존을 유도함으로써 단백질의 구조와 기능을 변형시킬 수 있다. 이 외에도 번역 개시 억제, mRNA 안정성 저해 등 다양한 방식으로 작용이 가능하다. 이러한 특성을 바탕으로, ASO는 기존 소분자 화합물이나 단백질 기반 치료제와 달리 기능 상실(loss-of-function) 혹은 기능 획득(gain-of-function) 유전자 돌연변이 모두를 정교하게 조절할 수 있다. 그러나 ASO 치료제는 면역반응 유발, 비표적 결합(off-target effect), 체내 약물 전달 효율 등의 한계를 지니고 있으며, 이를 극복하기 위해 phosphorothioate 치환, 2′-O-methyl 및 LNA 변형, GalNAc 결합을 통한 간세포 표적화, 지질 나노입자 기반 전달체 등 다양한 기술적 발전이 이루어지고 있다. 이러한 발전은 ASO의 치료적 효능을 향상시키는 데 핵심적인 기여를 하고 있으며, ASO 기반 핵산 치료제가 차세대 정밀의학 기반의 분자표적 치료제로 자리매김할 수 있는 가능성을 높이고 있다. 텔로머레이스 표적 올리고뉴클레오타이드(Telomerase-targeted oligonucleotide, TTO)란? TTO는 표적 핵산 서열에 상보적으로 결합하는 구조를 가지면서도, 기존의 ASO와는 본질적으로 다른 작용기전을 가진다. 즉 일반적인 ASO는 mRNA의 분해(RNase H 의존적 경로) 또는 스플라이싱 조절을 통해 단백질 생성을 억제하지만, TTO는 hTR의 템플릿 서열에 직접 결합함으로써 텔로머레이스 효소 복합체의 활성 부위를 차단한다. 이는 효소의 기질 인식 및 촉매 반응 자체를 방해하는 비정형(non-canonical) ASO로 분류된다. 이러한 TTO는 효소 작용 자체의 차단을 통해 효소 기능 차단(enzyme activity inhibition)이라는 새로운 패러다임을 제공한다. 특히 텔로머레이스 활성이 높은 암세포에서 선택적으로 작용함으로써, 정상세포에 대한 영향을 최소화하면서 암 특이적 억제 효과를 유도할 수 있다. 대표적인 TTO로는 이메텔스타트(Imetelstat)가 있으며, 이는 hTR의 템플릿 영역에 상보적으로 결합하는 티오인산화(thio-phosphoramidate) 올리고뉴클레오타이드로 설계되었다. 이메텔스타트는 어떤 약제인가? 이메텔스타트(Imetelstat, 제품명: 라이텔로 정맥주사, Rytelo®)는 텔로머레이스를 직접 표적으로 하는 최초의 올리고뉴클레오타이드 기반 치료제로, 2024년 미국 FDA로부터 승인받은 이후 골수이형성증후군(MDS) 치료 영역에서 새로운 치료 축으로 부상하고 있다. 이 약제의 승인 적응증은 "8주간 4단위 이상의 적혈구 수혈이 필요한 수혈 의존성 빈혈을 가진 저위험~중간-1 위험군 MDS 성인 환자 중, 적혈구생성자극제(ESA)에 반응하지 않거나 반응이 소실되었거나, 투여가 불가능한 경우"이다. 이메텔스타트는 기존의 ASO와는 구별되는 비정형 ASO로 분류되며, 비정상적인 텔로머레이스 활성을 보이는 악성 조혈모세포(HSCs) 및 전구세포(HPCs)를 선택적으로 억제함으로써 병적 클론의 제거와 정상 조혈 기능의 회복을 유도하는 질환 수정형(disease-modifying) 치료 제이다. 분자 구조적으로, 이메텔스타트는 13개의 뉴클레오타이드로 구성된 단일가닥 DNA 서열이며, 티오인산화(thio-phosphoramidate) 변형을 통해 핵산분해효소(nuclease) 저항성, 수용성, 대사적 안정성 등의 약물학적 특성이 향상되었다. 또한 5′ 말단에 팔미토일기(palmitoyl group)가 결합되어 소수성을 증가시켜 세포막 투과성 및 세포 내 유지성을 강화하며, 별도의 형질전환 과정 없이도 세포 내 작용이 가능하도록 설계되었다. 전임상 연구에서는 이메텔스타트의 약물 노출과 텔로머레이스 억제 간의 명확한 약력학적 상관성이 확인되었고, 텔로머레이스 활성을 50% 이상 억제하는 수준의 약리 효과가 임상적으로 확보 가능한 범위 내에 있음이 입증되었다. 또한, 골수증식성 질환 모델(예: 본태성 혈소판증, 골수섬유증, 급성 골수성 백혈병 등)에서는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 실험 모두에서 강력한 항종양 활성을 나타냈다. 특히 저위험 MDS 환자에서 이메텔스타트는 텔로미어 단축, hTERT 과발현, 분화 억제 등으로 특징지어지는 병적 조혈모세포 및 전구세포를 선택적으로 제거함으로써, 정상 조혈의 회복과 함께 적혈구 수혈 비의존 기간(RBC-TI)의 연장, 혈색소 수치의 향상, 염색체 이상 클론 및 돌연변이 부담의 감소를 유도하였다. 아울러, 이메텔스타트는 면역회피 특성을 가진 악성 클론에서도 항암 활성을 유지함으로써, 기존 면역항암제 또는 세포독성 항암제에 비해 임상적 적용 가능성이 높다. 현재 진행 중인 다수의 임상시험 결과에 따라, MDS뿐 아니라 골수섬유증(myelofibrosis), 기타 혈액암 영역으로의 적응증 확장 가능성도 제시되고 있다. 이메텔스타트의 약리 기전은? 이메텔스타트는 TERT-targeting telomerase complex inhibtor 또는 RNA-template targeting telomerase inhibitor로, 인간 텔로머라제의 RNA 구성 요소(hTR)의 주형 영역에 상보적으로 결합하여 텔로머레이스 복합체의 활성 부위에서 기질 결합 및 연장을 직접 차단한다. 즉 hTR의 주형 서열(3′-CAAUCCCAAUC-5′)에 상보적인 염기서열(5′-palmitate-TAGGGTTAGACAA-NH₂-3′)이 결합함으로써, 텔로머레이스 효소의 활성을 억제하여 텔로미어 말단에 반복 서열을 추가하는 기능을 경쟁적으로 차단한다. 이로 인해 암세포 내에서의 텔로미어 길이가 점진적으로 짧아지며, 결국 세포 노화 또는 세포자멸사를 유도하게 된다(Figure 4). 골수이형성증후군(MDS) 및 악성 줄기세포 및 전구세포에서 텔로머레이스 활성 및 인간 텔로머레이스 역전사효소(hTERT) RNA 발현이 증가한 것으로 보고되었다. 이에 여러 연구에서 이메텔스타트 치료가 텔로미어 길이 감소, 악성 줄기세포 및 전구세포의 증식 감소, 그리고 세포자멸사를 유도함으로써 세포 증식 억제 및 수명 단축 효과를 나타낸 것으로 보고되었다. 또한, 이 약제는 텔로머레이스의 촉매 소단위인 hTERT의 발현을 억제함으로써 효소 활성을 이중적으로 저해하는데, 이 hTERT는 텔로머레이스 활성을 조절하는 주요 속도 제한 인자(rate-limiting component)로 알려져 있다. 이러한 이멜스타트의 작용 기전은 항원-항체 반응이나 면역세포 활성화를 기반으로 하는 기존 면역항암제와는 달리, 종양 세포의 분열 및 생존을 유지하는 내재적 기전인 텔로머레이스 의존성을 직접 차단한다는 점에서 근본적인 차별성을 갖는다. 이멜스타트(RYTELO& 9415;) 3상 임상은 어떻게 진행되었나? 이메텔스타트의 임상적 유효성은 IMerge 3상 연구를 통해 입증되었다. 본 연구는 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 임상시험으로 설계되었으며, 저위험 또는 중간-1위험군 골수이형성증후군(MDS) 환자 중 수혈 의존성을 보이는 성인 178명을 대상으로 시행되었다. 환자 등록 기준은 무작위배정 16주 전의 8주간 기간 동안 적어도 4단위 이상의 적혈구 수혈 필요 이력이 있는 경우로 정의되었다. 등록 환자들은 모두 적혈구생성자극제(ESA)에 반응이 없었거나 반응이 소실되었거나, ESA 투여가 적절하지 않다고 판단된 경우였다. 주요 포함 기준에는 절대 호중구 수치 ≥ 1.5 × 10& 8313;/L, 혈소판 수 ≥ 75 × 10& 8313;/L이 포함되었으며, del(5q) 염색체 이상 보유자, 레날리도마이드(Lenalidomide) 또는 아자시티딘(Azacitidine)과 데시타빈(Decitabine) 같은 저메틸화제(hypomethylating agents, HMA) 치료 이력이 있는 환자는 제외되었다. 무작위배정은 2:1 비율로 수행되어, RYTELO 7.1 mg/kg 정맥주사군(n=118) 또는 위약군(n=60)에 배정되었으며, 28일 주기(cycle)로 반복 투여되었다. 치료는 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 또는 환자의 자의적 중단 시점까지 지속되었다. 무작위배정은 기존 RBC 수혈 부담 및 IPSS 위험군 등급을 기준으로 계층화되었다. 모든 환자에게는 필요 시 적혈구 수혈을 포함한 지지요법(supportive care)이 병행 제공되었다. 평가 기간은 RYTELO 투여군에서 중앙 추적기간 19.5개월(범위: 1.4& 8211;36.2개월), 위약군에서 17.5개월(범위: 0.7& 8211;34.3개월)이었으며, 주요 유효성 평가 변수는 적혈구 수혈 독립(RBC transfusion independence, RBC-TI) 달성 비율이었다. 이는 무작위배정 이후부터 차기 항암 치료 개시 전까지의 기간 중 연속된 8주(≥56일) 또는 연속된 24주(≥168일) 동안 적혈구 수혈이 전혀 이루어지지 않은 경우로 정의되었다. 그 결과, 8주 이상 RBC-TI 도달률은 RYTELO 군에서 39.8%(95% CI: 30.9& 8211;49.3)로, 위약군의 15.0%(95% CI: 7.1& 8211;26.6) 대비 통계적으로 유의하게 높았다(p < 0.001). 또한 24주 이상 RBC-TI 도달률 역시 RYTELO 군에서 28.0% (95% CI: 20.1& 8211;37.0)로, 위약군 3.3% (95% CI: 0.4& 8211;11.5)와 비교하여 유의한 차이를 보였다(p < 0.001). 이러한 결과는 RYTELO가 ESA 불응 또는 부적합 환자군에서 수혈 의존성을 유의하게 줄이고, 적혈구계 조혈 회복을 유도할 수 있는 잠재력을 입증하는 것으로 해석된다. 안전성 측면은 RYTELO 군에서 위약군 대비 ≥10% 이상, ≥5% 차이를 보인 주요 이상반응은 혈소판 감소, 백혈구 감소, 호중구 감소, AST/ALT/ALP 상승, 피로, 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 관절/근육통, COVID-19 감염, 두통 등이었다. 따라서, RYTELO는 저위험 MDS 환자에서 임상적으로 의미 있는 수혈 독립 향상을 유도하였으며, 전반적으로 관리 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 권장 투여 용량은 7.1 mg/kg이며, 4주마다 2시간에 걸쳐 정맥 투여한다. 이멜스타트의 앞으로의 예상은? 골수이형성증후군(MDS)은 조혈모세포의 분화 및 성숙에 결함이 생겨 비정상적 조혈과 말초 혈구감소증을 유발하는 이질적인 클론성 조혈장애이다. 특히 저위험군 MDS 환자에서는 만성적인 적혈구 수혈 의존성 빈혈이 주요 임상 양상으로 나타나며, 삶의 질 저하 및 철분 과부하에 의한 이차적 장기 손상이 주요 합병증으로 작용한다. 현재까지 이들 환자에서 사용 가능한 치료제로는 적혈구생성자극제(ESA) 및 저메틸화제(HMA) 등이 있으나, 반응률의 한계와 장기 치료 효과에 대한 의문이 지속적으로 제기되고 있다. 텔로머레이스는 텔로미어 길이를 유지하여 세포의 분열 한계를 극복하게 하는 핵심 효소로, 대부분의 암세포 및 악성 조혈모세포에서 비정상적으로 활성이 증가되어 있는 것이 특징이다. 이러한 활성을 선택적으로 억제함으로써 병적 조혈세포의 증식을 제한하고 정상 조혈을 회복시키는 접근은 질환의 근본 기전을 타겟으로 하는 질환 수정형(disease-modifying) 치료전략으로 주목받고 있다. 이메텔스타트(Imetelstat)는 인간 텔로머레이스 복합체(hTERT/hTR)에 직접 결합하여 활성을 경쟁적으로 억제하는 first-in-class 올리고뉴클레오타이드 기반 치료제로, 텔로미어 유지 능력을 상실하게 하여 세포 자멸사 및 증식 억제를 유도한다. 특히 병적 조혈모세포(HSCs/HPCs)와 백혈병 줄기세포(LSCs)에 선택적으로 작용하며, 정상 조혈세포에 대한 영향은 제한적으로 보고되고 있다. IMerge 3상 임상시험에서 이메텔스타트는 ESA에 반응하지 않거나 부적합한 저위험~중간-1 위험군 MDS 환자를 대상으로 통계적으로 유의한 적혈구 수혈 독립 효과를 입증하였다. 8주 이상 수혈 독립률(RBC-TI)은 이메텔스타트군에서 39.8%, 위약군에서 15.0%로 나타났으며, 24주 이상 수혈 독립률도 각각 17.8%와 1.6%로 유의한 차이를 보였다. 이는 기존 치료옵션에 반응하지 않는 환자 집단에 있어 새로운 치료 패러다임을 제시한 근거로 평가된다. 다만, 현재 이메텔스타트는 저위험 MDS + ESA 실패 + 수혈 의존성 빈혈이라는 제한된 적응증으로 승인되어 있으며, TP53 돌연변이나 고위험군 MDS는 제외 대상에 해당된다. 또한 치료 효과 발현까지 수 주에서 수개월이 소요되며, 호중구감소증(72%) 및 혈소판감소증(65%) 등 고빈도의 혈액학적 이상반응이 동반될 수 있다는 점은 임상적 고려가 필요하다. 그럼에도 불구하고, 텔로머레이스라는 근원적 분자 표적을 겨냥한 이메텔스타트는 기존 화학요법 및 면역조절제와는 차별화된 기전을 통해 조혈계 악성질환에 있어 정밀의학적 치료 전략으로서의 가능성을 보여주고 있다. 이미 미국 및 유럽에서 승인된 약제로서, 향후 국내 도입과 더불어 적응증 확대, 병용요법, 고위험 환자군에서의 임상적 검토가 필요할 것으로 예상한다. 참고문헌 1. Alexander Vaiserman, Dmytro Krasnienkov “Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives” Front. Genet. 11:630186(2021). 2. Virginia Boccardi “Aging, Cancer, and Inflammation: The Telomerase Connection” J. Mol. Sci. 2024, 25(15), 8542. 3. Virginia Boccardi, and Luigi Marano “Aging, Cancer, and Inflammation: The Telomerase Connection” Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8542. 4. Zachary Schrank, Nabiha Khan, Chike Osude, Sanjana Singh et al. “Oligonucleotides Targeting Telomeres and Telomerase in Cancer” Molecules 2018, 23, 2267. 5. Ashley L. Lennoxm, Fei Huang, Melissa Kelly Behrs, Mario Gonz& 225;lez-Sales et al. “Imetelstat, a novel, first-in-class telomerase inhibitor:Mechanism of action” Clin Transl Sci. 2024;17:e70076 6. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)

[데일리팜=어윤호 기자] 먹는 골수섬유증치료제 '본조'의 국내 상용화가 예상된다. 관련 업계에 따르면 식품의약품안전처는 본조(Vonjo, 파크리티닙)의 허가 심사를 진행 중이다. 이 약은 지난해 9월 희귀의약품으로 지정된 바 있다. 본조의 구체적인 적응증은 '혈소판 수치가 50×10& 8313;/L 미만인 성인의 중간위험군 또는 고위험군의 골수섬유증'이다. 노바티스의 '자카비(룩소리티닙)' 대항마로 꼽히는 본조는 지난 2022년 미국 FDA로부터 가속승인을 획득한 바 있다. 야누스 인산화효소 1(JAK1)을 저해하지 않고 JAK2와 IRAK1을 저해하는 기전의 새로운 경구용 인산화효소저해제이다. CTI바이오파마가 개발한 본조는 3상 PERSIST-2 연구를 통해 유효성을 확인했다. 해당 연구에서 환자들은 각각 본조 200mg 1일 2회, 400mg 1일 1회 또는 기존의 최선 치료제(BAT)를 제공받아 복용했다. 피험자들 가운데는 앞서 JAK2 저해제를 사용한 전력이 있는 환자들도 포함됐다. 연구 결과, 임상 시작 시점에서 혈소판 수치가 50×10& 8313;/L 미만으로 나타났고, 본조200mg을 1일 2회 복용한 환자그룹의 29%에서 비장 용적이 최소한 35% 감소한 것으로 나타났다. 대조군의 감소율은 3%였다. 한편 골수섬유증은 골수에 광범위한 흉터를 유발하고 혈액세포 생성을 방해하여 혈소판 수치 감소·빈혈·허약·피로·간 및 비장 부종을 유발하는 경우가 많다. 기존까지 골수섬유증 환자를 대상으로 사용되었던 치료를 받은 환자들에서 비장 부피가 줄어드는 치료 효과가 나타난 환자는 3%에 그쳤었다. 자카비 이후 2차 치료옵션이 없던 골수섬유증 국내에서는 최근 BMS의 '인레빅(페드라티닙)'이 진입했으며 지난해 6월부로 보험급여가 적용됐다.

[데일리팜=손형민 기자] 투여 편의성에서 상당한 이점을 가질 수 있는 바르는 야누스키나제(JAK) 억제제가 피부염 치료제 시장을 정조준하고 있다. 기존 경구제와 달리 피부에 직접 도포하는 제형으로 치료 편의성을 크게 개선한 것이 특징이다. 현재 바르는 JAK 억제제 중 미국 식품의약국(FDA)에 승인된 제품은 인사이트의 옵젤루라크림이 유일하며 레오파마의 델고시티닙이 허가를 기다리고 있다. 국내에서는 HK이노엔이 임상2상에 진입했다. HK이노엔, 연고제형 JAK 억제제 임상2상 진행…국내서 유일 22일 관련 업계에 따르면 식품의약품안전처는 최근 HK이노엔의 신약후보물질 'IN-115314'의 임상2상시험계획(IND)을 승인했다. 이번 임상은 경증에서 중등증 아토피피부염 성인 환자를 대상으로 IN-115314의 유효성과 안전성을 평가하는 방식으로 진행된다. 임상시험기관은 고대안산병원으로 손상욱 피부과 교수가 주도한다. IN-115314은 HK이노엔이 개발 중인 연고 형태의 JAK 억제제다. 이 신약후보물질은 염증 부위에 국소적으로 작용해 JAK-1 효소만 선택적으로 억제하는 기전을 갖고 있다. 이에 HK이노엔은 기존 약물 대비 전신 흡수량이 적어 부작용 위험이 낮을 것으로 기대되고 있다. 기 허가된 JAK 억제제들이 아토피피부염, 궤양성대장염, 류마티스관절염, 원형탈모 등의 적응증을 보유하고 있지만, 외용제 특성상 피부질환을 타깃해 개발이 진행되고 있다. 특히 애브비의 린버크, 릴리의 올루미언트, 화이자의 젤잔즈·시빈코·리트풀로, 에자이의 지셀레카 등 국내 허가된 JAK 억제제들은 모두 경구제로만 개발된 상황이어서 외용제가 상용화될 경우 투여 편의성에서 상당한 이점을 발휘할 수 있다. IN-115314는 건강한 성인을 대상으로 진행한 임상1상에서 기존 아토피 치료에 사용하는 칼시뉴린 억제 성분 '피메크로리무스' 연고 대비 안전성과 내약성, 약동학적 특성을 확인했다. 이번 임상 2상에서 HK이노엔은 성인 아토피 피부염 환자를 대상으로 적정 용량을 확인할 예정이다. 바르는 JAK억제제 상용화도 성공…후발주자 개발도 탄력 바르는 JAK억제제가 규제기관의 벽을 넘은 이력이 있는 만큼 해외기업들의 개발도 이어지고 있다. FDA는 지난 2021년 미국 인사이트의 ‘옵젤루라크림’을 아토피피부염 치료제로 허가했다. 옵젤루라크림의 성분 록소리티닙은 자카피라는 제품명으로 골수섬유증, 적혈구증가증, 만성이식편대숙주병 등 암환자 치료에 사용됐다. 인사이트는 자카피의 JAK 억제 기전을 통해 피부염 치료제로 옵젤루라 개발에 성공했다. 옵젤루라는 12세 이상 아토피 환자를 대상으로 국소 도포를 통해 염증과 가려움증을 완화하는 효과를 인정받았다. 인사이트는 2022년 미국에서 아토피에 이어 백반증에도 옵젤루라의 허가를 얻어냈다. 옵젤루라의 임상은 계속되고 있다. 인사이트는 영유아, 소아 아토피 환자를 대상으로 옵젤루라의 임상 3상을 진행하고 있으며 연구자의 전반적 평가 치료 성공 등 1차 평가변수를 충족한 것으로 나타났다. 덴마크의 제약사 레오파마 역시 바르는 JAK억제제 ‘델고시티닙’의 최신 임상 데이터를 공개하며 시장 경쟁에 뛰어들었다. 이 회사는 아토피에 생물학적제제 ‘아트랄자’를 상용화시킨 피부 치료제 개발 전문기업이다. 레오파마는 현재 JAK1,2,3와 TKY2에 관여하는 델고시티닙 크림 제형을 개발 중이다. TYK2는 건선 등 피부질환 발병의 중점적인 역할을 하는 것으로 알려진 사이토카인인 인터루킨(IL)-23의 신호 전달 체계에서 중심 연결고리로 중요한 역할을 한다. 델고시티닙은 지난해 11월 만성 손 습진(CHE)을 적응증으로 유럽에서 ‘안줍고(Anzupgo)’라는 제품명으로 판매 허가를 받았으며 현재 FDA 허가 심사를 기다리고 있다. 임상에서 델고시티닙은 중등증에서 중증 만성 손 습진 환자에서 탁월한 개선 효과를 보인 것으로 나타났다. 이달 초 열린 미국피부과학회에서 발표된 연구 결과에 따르면 델고시티닙은 DELTA 1, DELTA 2로 명명된 임상에서 환자의 48%가 16주 이내에 깊은 반응(Deep Response)을 달성했고, 24% 이상이 지속적 반응(Consistent Response)을 보였다. 또 33%의 환자가 치료 중단 후에도 효과를 유지하는 유지 반응(Maintained Response)을 보여주었다. 임상을 발표한 에이프릴 암스트롱 미국 UCLA 데이비드 게펜 의과대학 교수는 “델고시티닙은 기존 치료제 대비 약 3배 높은 효능을 보여줬다”라며 “특히 치료가 어려운 만성 손 습진 환자에서 중요한 진전을 이뤄냈다”고 설명했다.

[데일리팜=이탁순 기자] GSK이 골수섬유증 치료제 '옴짜라정' 등 신약과 전립선암치료제 '얼리다정' 등이 암질환심의위원회를 통과, 급여 적용에 파란불이 켜졌다. 건강보험심사평가원은 19일 2025년 제25차 암질환심의위원회를 열고 옴짜라, 레다가겔 등 항암제에 대한 급여기준을 설정했다고 밝혔다. 급여기준이 마련된 신약은 옴짜라정과 레다가겔이다. 옴짜라정은 빈혈이 있는 성인의 중간 위험군 또는 고위험군 골수섬유증(일차성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증)의 치료에 급여기준이 설정됐다. 레다가겔은 이전에 피부직접요법(skin-directed therapy)을 받은 초기 균상식육종 피부 T-세포 림프종(MF-Type CTCL) 성인 환자에서의 국소적 치료에 급여기준이 마련됐다. 반면 폰히펠-린다우(von Hippel-Lindau, VHL)병 성인 환자에 사용되는 MSD '웰리렉정'은 급여기준 설정에 실패했다. 급여기준이 확대되는 약제 가운데는 얼리다정, 캄토프주 등 이리노테칸염산염 제제, 엔허투주가 급여기준 설정에 성공했다. 얼리다정은 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암(nmCRPC) 환자의 치료에 급여기준이 설정됐다. 이 약은 현재 호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)에 급여가 적용되고 있다. 캄토프주 등 이리노테칸염산염 제제는 허가초과 요법으로 식도암에 급여기준이 설정됐다. 또 엔허투주는 기존 급여기준(이전에 항 HER2 치료를 포함하여 두 개 이상의 요법을 투여 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종의 치료)에서 이전 치료요법을 명확화했다. 암질심에서 급여기준이 마련된 약제는 약제급여평가위원회(약평위)에서 급여 적정성 심사를 받게 된다. 약평위를 통과하면 건강보험공단 협상을 통해 최종 급여여부가 결정된다.

[데일리팜=어윤호 기자] 골수섬유증 신약 '옴짜라'가 보험급여 등재를 향해 전진할 수 있을지 주목된다. 관련 업계에 따르면 한국GSK의 골수섬유증치료제 옴짜라(모멜로티닙)가 이달 19일 건강보험심사평가원 암질환심의위원회에 상정된다. 구체적인 상정 적응증은 '빈혈이 있는 성인의 중간위험군 또는 고위험군의 골수섬유증 치료'이다. 허가 적응증에는 일차성 골수섬유증을 비롯한 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 등 이다. GSK는 최근 옴짜라를 비급여 출시했다. 이에 따라 국내 골수섬유증 치료 환경의 미충족 수요로 남아있던 빈혈을 유의하게 개선한 급여 치료옵션이 탄생할 수 있을지 지켜 볼 부분이다. 옴짜라는 JAK1, JAK2 뿐만 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형)까지 차단하는 3중 기전을 갖고 있다. 골수섬유증 치료에서 JAK1, JAK2의 억제는 환자의 전신 증상 개선과 비장 비대 감소에 기여할 수 있으며, ACVR1 억제는 헵시딘 발현 감소를 유도해 빈혈 완화에 도움을 줄 수 있다. 빈혈 관리는 기존 골수섬유증 환자의 치료에 있어 미충족 수요 중 하나로 수혈 의존성을 높이는 빈혈은 흔히 생각하는 어지럼증 이상의 문제로, 정도에 따라 생명을 위협할 수 있는 심각한 상태로 이어질 수 있다. 옴짜라는 임상3상 SIMPLIFY-1 연구와 MOMENTUM 연구를 통해 JAK억제제 치료 이력과 관계없이 빈혈 동반 골수섬유증 환자 치료에서 비장 비대 등 주요 증상 개선과 수혈 의존도를 유의하게 낮추는 것을 확인했다. 이전에 JAK 억제제 투여 경험이 없는 골수섬유증 환자의 1차 치료 환경에서 자카비(룩소리티닙) 대비 옴짜라의 임상적 유효성과 안전성을 확인한 SIMPLIFY-1 연구에서 옴짜라는 1차 목표점인 치료 24주차 비장 용적 반응에서 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했다. 각 환자군의 수혈 비의존성 비율은 옴짜라군이 66.5%, 룩소리티닙군 49.3%로 집계, 옴짜라군의 수혈 의존성이 유의미하게 낮았다. 안서연 화순전남대병원 혈액내과 교수는 "기존 골수섬유증 약물 치료에 사용되던 JAK 억제제는 비장 비대 및 전신 증상 완화 효과를 보이는 반면, 빈혈을 악화시키거나 수혈 의존성을 높이는 등 미충족 수요가 있었다. 옴짜라는 골수섬유증 환자의 예후와 밀접한 빈혈 관리에 있어 유의미한 임상적 가치를 확인한 만큼 국내 출시를 계기로 더 많은 환자의 치료 성적과 삶의 질 향상에 기여할 것"이라고 말했다.

[데일리팜=황병우 기자] 한국GSK는 골수섬유증 치료제 옴짜라(성분명 모멜로티닙)를 국내 출시했다고 지난 12일 밝혔다.& 160; 옴짜라는 작년 9월 빈혈이 있는 성인 중간위험군 또는 고위험군 골수섬유증(일차성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증) 치료제로 식품의약품안전처 허가를 획득했다. 옴짜라는 JAK1, JAK2 뿐만 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형)까지 차단하는 3중 기전을 갖고 있다. 골수섬유증 치료에서 JAK1, JAK2의 억제는 환자의 전신 증상 개선과 비장 비대 감소에 기여할 수 있으며, ACVR1 억제는 헵시딘 발현 감소를 유도해 빈혈 완화에 도움을 줄 수 있다. 이번 출시를 통해 옴짜라는 국내 골수섬유증 치료 환경의 미충족 수요로 남아있던 빈혈을 유의하게 개선하는 동시에 기존 치료 목표인 전신 증상, 비장 비대 개선도 기대할 수 있는 치료옵션으로 자리할 것으로 전망된다.& 160; 빈혈 관리는 기존 골수섬유증 환자의 치료에 있어 미충족 수요 중 하나로 수혈 의존성을 높이는 빈혈은 흔히 생각하는 어지럼증 이상의 문제로, 정도에 따라 생명을 위협할 수 있는 심각한 상태로 이어질 수 있다.& 160; 옴짜라는 임상3상 SIMPLIFY-1 연구와 MOMENTUM 연구를 통해 JAK 억제제 치료 이력과 관계없이 빈혈 동반 골수섬유증 환자 치료에서 비장 비대 등 주요 증상 개선과 수혈 의존도를 유의하게 낮추는 것을 확인했다.& 160; 이전에 JAK 억제제 투여 경험이 없는 골수섬유증 환자의 1차 치료 환경에서 룩소리티닙 대비 옴짜라의 임상적 유효성과 안전성을 확인한 SIMPLIFY-1 연구에서 옴짜라는 1차 목표점인 치료 24주차 비장 용적 반응에서 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했다.& 160; 각 환자군의 수혈 비의존성 비율은 옴짜라군이 66.5%, 룩소리티닙군 49.3%로 집계, 옴짜라군의 수혈 의존성이 유의미하게 낮았다. 안서연 화순전남대병원 혈액내과 교수는 "기존 골수섬유증 약물 치료에 사용되던 JAK 억제제는 비장 비대 및 전신 증상 완화 효과를 보이는 반면, 빈혈을 악화시키거나 수혈 의존성을 높이는 등 미충족 수요가 있었다"며 "옴짜라는 골수섬유증 환자의 예후와 밀접한 빈혈 관리에 있어 유의미한 임상적 가치를 확인한 만큼 국내 출시를 계기로 더 많은 환자의 치료 성적과 삶의 질 향상에 기여할 것"이라고 말했다.& 160; 한편, 옴짜라는 국내 골수섬유증 유병 인구가 2만명 이하라는 점, 기존 대체의약품 대비 개선된 유효성과 안전성을 보였다는 점을 모두 충족해 희귀의약품으로 지정된 바 있다.& 160;

[데일리팜=어윤호 기자] 골수섬유증 표적치료제 '옴짜라'가 보험급여 목록 등재에 도전한다. 관련 업계에 따르면 한국GSK는 지난 연말 골수섬유증 신약 옴짜라(모멜로티닙)의 급여 신청을 제출하고 올해 건강보험심사평가원 암질환심의위원회 상정을 기다리고 있다. 신청 적응증은 '빈혈이 있는 성인의 중간위험군 또는 고위험군의 골수섬유증 치료'이다. 허가 적응증에는 일차성 골수섬유증을 비롯한 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 등이 모두 포함돼 있다. 옴짜라는 단일 표적 작용을 하는 기존 약물들과 달리, 병을 유발하는 3가지 주요 신호 경로를 모두 차단하는 다중 표적 약물로 강력한 치료 효과가 기대된다. 이 약은 기존 치료제가 차단하던 JAK1 및 JAK2 단백질 뿐 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형, activin A receptor type 1)까지 포함해 총 세 가지 주요 신호전달 경로를 차단하는 약물이다. 권장용량은 1일 1회 200mg을 경구 투여하는 방식으로, 식사 여부와 관계없이 복용 가능하다. 골수섬유증은 골수 섬유화가 진행되면서 빈혈, 혈소판 감소증, 비장 및 간 비대 등 증상을 유발하는 희귀 혈액암이다. 전 세계적으로 10만명 중 1명 꼴로 발생하며, 국내에서는 2023년 기준 약 2292명의 환자가 입원 및 외래 치료를 받은 것으로 확인된다. 특히 빈혈 증상이 있는 환자들은 치료 예후가 좋지 않은데, 문제는 환자 대다수가 빈혈을 경험한다는 것이다. 연구에 따르면, 골수섬유증 환자 87%가 진료 의뢰 시점에서 빈혈 상태였으며, 또 다른 연구에서는 진단 후 1년 이상 경과 시점에도 46%의 환자가 수혈이 필요한 상태였다. 통상 골수섬유증 환자에서 빈혈 발생은 나이, 백혈구 증가증, 전신 증상 등과 같은 다른 예후요인과 비교했을 때 사망 위험률을 2배 높인다. 옴짜라는 글로벌 임상 3상인 'SIMPLIFY-1 연구'와 'MOMENTUM 연구'를 통해 성인 골수섬유증 환자에서 비장 비대 개선 등 주요 증상 치료와 빈혈 환자의 수혈 의존도를 낮추는 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 확인했다. 먼저 SIMPLIFY-1 연구는 이전에 JAK 억제제 치료를 받은 적이 없는 성인 골수섬유증 환자 432명을 대상으로 옴짜라와 '자카비(룩소리티닙)'을 직접 비교한 연구이며, 빈혈이 있는 하위군에서 사후분석이 실시됐다. 그 결과, 옴짜라는 1차 유효성 평가변수인 치료 24주 시점 비장 용적 반응(35% 이상 감소)에 대해 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했으며, 총 증상개선 점수에서는 비열등성을 보이지 않았다. 각 환자군의 수혈 비의존성 비율을 확인한 결과, 옴짜라 투여군의 수혈 비의존성 환자 비율은 66.5%, 룩소리티닙 투여군은 49.3%로, 옴짜라 투여군에서 수혈 의존성이 유의미하게 낮은 것으로 확인됐다. 또 다른 허가 임상인 MOMENTUM 연구는 이전에 JAK 억제제 치료 경험이 있고, 증상 및 빈혈이 있는 골수섬유증 성인 환자 195명을 대상으로 '다나졸' 대비 옴짜라의 유효성과 안전성을 저울질했다. 모든 연구 대상자는 이전에 룩소리티닙을 투여 받았고, 그 중 4.6%가 '페드라티닙'을 투여 받았다. 공동 1차 유효성 평가변수는 치료 24주 시점 총증상점수(TSS, Total Symptom Score)가 50% 이상 감소한 환자 비율과 수혈 비의존성이었다. 주요 2차 평가변수로는 비장 용적 반응이 포함됐다.

[데일리팜=어윤호 기자] 골수섬유증 표적치료제 '옴짜라'의 보험급여 등재 행보에 관심이 모아진다. 관련 업계에 따르면 한국GSK는 골수섬유증 신약 옴짜라(모멜로티닙)의 급여 신청을 준비중이다. 내달(12월) 제출이 예상된다. 구체적인 적응증은 '빈혈이 있는 성인의 중간위험군 또는 고위험군의 골수섬유증 치료'이다. 허가 적응증에는 일차성 골수섬유증을 비롯한 진성 적혈구증가증 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 등이 모두 포함돼 있다. 옴짜라는 단일 표적 작용을 하는 기존 약물들과 달리, 병을 유발하는 3가지 주요 신호 경로를 모두 차단하는 다중 표적 약물로 강력한 치료 효과가 기대된다. 이 약은 기존 치료제가 차단하던 JAK1 및 JAK2 단백질 뿐 아니라 ACVR1(액티빈 A 수용체 1형, activin A receptor type 1)까지 포함해 총 세 가지 주요 신호전달 경로를 차단하는 약물이다. 권장용량은 1일 1회 200mg을 경구 투여하는 방식으로, 식사 여부와 관계없이 복용 가능하다. 골수섬유증은 골수 섬유화가 진행되면서 빈혈, 혈소판 감소증, 비장 및 간 비대 등 증상을 유발하는 희귀 혈액암이다. 전 세계적으로 10만명 중 1명 꼴로 발생하며, 국내에서는 2023년 기준 약 2292명의 환자가 입원 및 외래 치료를 받은 것으로 확인된다. 특히 빈혈 증상이 있는 환자들은 치료 예후가 좋지 않은데, 문제는 환자 대다수가 빈혈을 경험한다는 것이다. 연구에 따르면, 골수섬유증 환자 87%가 진료 의뢰 시점에서 빈혈 상태였으며, 또 다른 연구에서는 진단 후 1년 이상 경과 시점에도 46%의 환자가 수혈이 필요한 상태였다. 통상 골수섬유증 환자에서 빈혈 발생은 나이, 백혈구 증가증, 전신 증상 등과 같은 다른 예후요인과 비교했을 때 사망 위험률을 2배 높인다. 옴짜라는 글로벌 임상 3상인 'SIMPLIFY-1 연구'와 'MOMENTUM 연구'를 통해 성인 골수섬유증 환자에서 비장 비대 개선 등 주요 증상 치료와 빈혈 환자의 수혈 의존도를 낮추는 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 확인했다. 먼저 SIMPLIFY-1 연구는 이전에 JAK 억제제 치료를 받은 적이 없는 성인 골수섬유증 환자 432명을 대상으로 옴짜라와 '룩소리티닙'을 직접 비교한 연구이며, 빈혈이 있는 하위군에서 사후분석이 실시됐다. 그 결과, 옴짜라는 1차 유효성 평가변수인 치료 24주 시점 비장 용적 반응(35% 이상 감소)에 대해 룩소리티닙 대비 비열등성을 확인했으며, 총 증상개선 점수에서는 비열등성을 보이지 않았다. 각 환자군의 수혈 비의존성 비율을 확인한 결과, 옴짜라 투여군의 수혈 비의존성 환자 비율은 66.5%, 룩소리티닙 투여군은 49.3%로, 옴짜라 투여군에서 수혈 의존성이 유의미하게 낮은 것으로 확인됐다. 또 다른 허가 임상인 MOMENTUM 연구는 이전에 JAK 억제제 치료 경험이 있고, 증상 및 빈혈이 있는 골수섬유증 성인 환자 195명을 대상으로 '다나졸' 대비 옴짜라의 유효성과 안전성을 저울질했다. 모든 연구 대상자는 이전에 룩소리티닙을 투여 받았고, 그 중 4.6%가 '페드라티닙'을 투여 받았다. 공동 1차 유효성 평가변수는 치료 24주 시점 총증상점수(TSS, Total Symptom Score)가 50% 이상 감소한 환자 비율과 수혈 비의존성이었다. 주요 2차 평가변수로는 비장 용적 반응이 포함됐다.

[데일리팜=이혜경 기자] 글락소스미스클라인(GSK)의 골수섬유증 신약 '옴짜라정(모멜로티닙)'가 국내 품목허가를 받았다. 식품의약품안전처는 24일 야누스키나제(JAK)1, JAK2, 액티빈수용체 1(ACVR1) 등 3가지 주요 신호 전달 경로를 억제하는 기전을 가진 골수섬유증 치료제 옴짜라를 승인했다. 옴짜라는 지난해 10월 희귀의약품으로 지정된 이후 정식 허가 절차를 밟아왔다. 이 약은 기존 시에라 온콜로지(Sierra Oncology)의 후보물질 중 하나였지만 지난해 GSK에 19억 달러(2조5600억원)에 인수됐으며 최근 미국 FDA로부터 최종 승인을 획득했다. 옴짜라는 기전 특성상 JAK1 및 JAK2 억제는 전신 증상과 비장 비대를 개선하고, ACVR1의 직접 억제는 빈혈 발생에 관여하는 헵시딘(hepcidin) 수준을 줄일 수 있는 것으로 알려졌다. 글로벌 의학학술지 란셋(the Lancet)에 공개된 모멜로티닙의 골수섬유증 임상 3상인 MOMENTUM 연구 결과를 살펴보면 그간 JAK 억제제가 골수섬유증 치료에서 제한을 겪던 빈혈 동반 환자에서 유의미한 성과를 거뒀다. MOMENTUM 연구는 21개국 107개 사이트에서 빈혈 증상을 보이는 골수섬유증 환자 195명을 대상으로 이전에 FDA 승인된 JAK 억제제로 치료받은 적이 있는 증상성 및 빈혈성 골수섬유증 환자들을 대상으로 모멜로티닙과 다나졸(danazol)을 비교했다. 연구의 1차 평가변수는 골수섬유증 증상 확인 척도인 MFSAF(Myelofibrosis Symptom Assessment Form)을 통한 총 증상점수를 50% 이상 향상시킨 비율이었다. 연구결과 모멜로티닙군의 1차 평가변수 달성률은 25%로 다나졸 군의 9% 보다 효과적인 것으로 나타났다. 또 24주 차에 모멜로티닙군은 비장 크기가 25% 이상 감소하는 비율이 40%로 나타났으며 35%는 24주 차까지 수혈이 필요하지 않았다. 해당 수치에서 다나졸군은 각각 6%, 17%에 그쳤다. 한편 골수섬유증은 골수에서 섬유 조직이 혈액 생성 세포를 교체하는 질환으로 비정상 모양의 적혈구, 빈혈 및 비장 비대를 초래하는 특징을 가지고 있다.

[데일리팜=어윤호 기자] 먹는 골수섬유증치료제 '본조'가 국내 희귀의약품으로 지정됐다. 식품의약품안전처는 3일 희귀의약품 지정 공고를 통해 이같이 밝혔다. 구체적인 지정 적응증은 '혈소판 수치가 50×10& 8313;/L 미만인 성인의 중간위험군 또는 고위험군의 골수섬유증'이다. 노바티스의 '자카비(룩소리티닙)' 대항마로 꼽혔던 본조(Vonjo, 파크리티닙)는 지난 2022년 미국 FDA로부터 가속승인을 획득한 바 있다. 이 약은 야누스 인산화효소 1(JAK1)을 저해하지 않고 JAK2와 IRAK1을 저해하는 기전의 새로운 경구용 인산화효소저해제이다. CTI바이오파마가 개발한 본조는 3상 PERSIST-2 연구를 통해 유효성을 확인했다. 해당 연구에서 환자들은 각각 본조 200mg 1일 2회, 400mg 1일 1회 또는 기존의 최선 치료제(BAT)를 제공받아 복용했다. 피험자들 가운데는 앞서 JAK2 저해제를 사용한 전력이 있는 환자들도 포함됐다. 연구 결과, 임상 시작 시점에서 혈소판 수치가 50×10& 8313;/L 미만으로 나타났고, 본조200mg을 1일 2회 복용한 환자그룹의 29%에서 비장 용적이 최소한 35% 감소한 것으로 나타났다. 대조군의 감소율은 3%였다. 한편 골수섬유증은 골수에 광범위한 흉터를 유발하고 혈액세포 생성을 방해하여 혈소판 수치 감소·빈혈·허약·피로·간 및 비장 부종을 유발하는 경우가 많다. 기존까지 골수섬유증 환자를 대상으로 사용되었던 치료를 받은 환자들에서 비장 부피가 줄어드는 치료 효과가 나타난 환자는 3%에 그쳤었다. 자카비 이후 2차 치료옵션이 없던 골수섬유증 국내에서는 최근 BMS의 '인레빅(페드라티닙)'이 진입했으며 지난해 6월부로 보험급여가 적용됐다.

[데일리팜=손형민 기자] 연간 3000억원 규모 B형간염 치료제 시장이 정체를 나타냈다. 길리어드의 베믈리디가 상승세를 기록한 반면 비리어드와 바라크루드는 감소세가 이어졌다. 제네릭 의약품 시장에서는 동아에스티가 두각을 보였다. 베믈리디, 전년 대비 26% 처방액 상승...그외 오리지널 의약품 실적은 부진 26일 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 지난해 B형간염 치료제 원외처방 시장 규모는 2846억원이다. 2022년 2811억원 대비 1.2% 증가했다. 오리지널 의약품 시장 규모는 2022년 2292억원에서 지난해 2360억원으로 소폭 증가했다. 전체 B형 간염 치료제 시장에서 베믈리디의 성장세가 돋보이고 있다. 2018년 비리어드의 약가 인하와 함께 오리지널 매출이 크게 감소했는데 베믈리디가 그 자리를 채우는 모양새다. 2017년 국내 출시된 베믈리디는 2019년 100억원 처방액을 돌파한 이후 2021년 393억원, 2022년 492억원을 올리며 성장세를 거듭했다. 베믈리디의 처방액은 지난해 619억원을 기록하며 전년 대비 25.8% 증가했다. 베믈리디는 길리어드가 개발한 B형간염 신약으로 비리어드의 후속 제품이다. 비리어드는 B형간염 바이러스 억제효과가 뛰어나지만 신기능장애, 골밀도 감소 등의 부작용이 단점으로 지적됐다. 국내 급여기준에서도 비리어드 복용 시 신기능에 문제가 생기면 바라크루드 교체투여를 인정하고 있다. 베믈리디는 비리어드의 단점을 극복했다. 임상에서 베믈리디는 장기 투여 환자에게 효과가 확인됐으며 신기능장애, 골밀도 감소 등의 부작용이 발생하지 않았다. 완치가 어려운 B형간염 질환 특성상 장기 투여 안전성은 환자와 의료진에게 큰 장점으로 다가올 수 있다. 길리어드는 시장에 처음 출시한 비리어드를 베믈리디로 스위칭에 나서고 있다. 비리어드는 2018년 1647억원 처방액을 기록한 이후 2019년 1131억원, 2020년부터는 900억원대로 감소했다. 비리어드의 지난해 처방액은 935억원으로 전년 대비 1.6% 감소했다. 바라크루드는 지난해 730억원 처방액을 올리며 2022년 대비 2.1% 감소했다. 바라크루드의 경우 약가 인하가 실적에 반영됐다는 분석이다. BMS는 지난해 급성골수성백혈병 치료제 오뉴렉과 골수섬유증 치료제 인레빅이 급여 등재되면서 트레이드 오프 일환으로 특허가 만료된 바라크루드의 약가를 자진인하했다. GSK 제픽스의 처방액은 2022년 38억원에서 지난해 33억원으로 13.1% 감소했다. GSK는 시장에서 철수한 헵세라의 파이를 흡수하지 못했다. GSK가 개발한 B형간염 신약 헵세라는 2018년 100억원 이상 처방액을 기록했지만 환자 4분의 1가량이 내성을 경험하며 치료유지에 어려움을 겪었던 약물이다. GSK는 2022년 헵세라의 허가를 철회하며 국내 시장에서 철수했다. 국내 제약사의 치료제는 크게 두각을 나타내지 못했다. 부광약품의 세비보는 지난해 처방액 12억원을 올리며 전년 대비 25% 감소했다. 세비보는 2019년 부광약품이 노바티스로부터 도입한 품목이다. 다만 세비보는 부광약품이 판매를 맡은 이후에도 지속 처방실적이 감소했다. 일동제약의 베시보는 지난해 23억원 처방액을 올리며 전년 실적을 유지했다. 베시보는 2017년 출시된 이후 큰 성장세를 기록하지 못하고 있다. 부광약품의 자체 개발 B형간염 치료제 레보비르는 지난해 8억원을 올리며 2022년과 동일한 실적을 올렸다. 레보비르는 2006년 허가된 최초 국산 B형간염 치료제다. 다만 처방액은 지속 감소하며 2021년부터는 10억원 미만 처방액을 기록했다. 제네릭 성장세 주춤…비리어드·바라크루드 제네릭 동반 감소 제네릭도 일부 오리지널 의약품과 마찬가지로 지난해 처방액이 감소했다. B형간염 제네릭 의약품은 지난해 486억원 처방액을 기록하며 2022년 519억원 대비 6.3% 감소했다. 같은 기간 제네릭의 점유율은 23%에서 21%로 소폭 감소했다. 비리어드 제네릭의 처방액은 2022년 171억원에서 지난해 160억원으로 6.4% 감소했다. 비리어드 제네릭 시장은 2019년 100억원을 돌파한 이래 꾸준히 처방액이 증가했지만 5년 만에 성장세가 꺾였다. 그중 가장 점유율이 높은 동아에스티의 비리얼은 2022년 32억원에서 28억원으로 12.5% 처방액 감소를 보였다. 같은 기간 대웅제약의 비리헤파는 11.8%, 제일약품의 테카비어는 15.2% 줄었다. 바라크루드 제네릭 처방액은 지난해 333억원을 기록하며 2022년 대비 4.5% 감소했다. 이 시장은 2020년 처방액 300억원을 돌파했지만 점유율을 큰 폭으로 끌어올리지는 못했다. 동아에스티 바라클은 지난해 105억원 처방액을 올리며 제네릭 중 유일하게 100억원 돌파에 성공했다. 이 시장에서 동아에스티는 점유율 32%를 차지했다. 부광약품의 부광 엔테카비르는 2022년 45억원에서 지난해 32억원을 기록하며 29% 감소했다. 같은 기간 대웅제약의 바라크로스는 33억원에서 30억원을 올리며 9% 감소했다. JW중외제약의 엔테칸의 처방액은 17% 줄었다. 제네릭 개발사의 다음 목표는 베믈리디다. 현재 대웅제약 베믈리버, 동아에스티 베믈리아, 종근당 테노포벨에이 등 퍼스트제네릭 외에 5개사의 베믈리디 제네릭이 국내 허가된 상황이다. 지난해 4분기 본격 제네릭이 발매됐으며 분기 합산 8억원 처방액을 올렸다. 베믈리디의 성장세가 제네릭 의약품 시장 확대에도 영향을 미칠 수 있을지 관심이 모아진다. 급여 삭감 문제로 인해 B형간염 치료제 간 스위칭이 어렵지만 제네릭사는 낮은 약가를 통해 시장 점유율을 끌어올리겠다는 계획이다. 현재 베믈리디의 약가는 3500원대이지만 국내사들은 70% 수준인 2400원대로 시장에 진입했다.