[데일리팜=차지현 기자] 16일 바이오 업계에 따르면 항체약물접합체(ADC) 전문 바이오텍 에임드바이오는 글로벌 제약사 베링거인겔하임과 최대 1조4000억원 규모 기술이전 계약을 체결했다. 이번 계약으로 베링거인겔하임은 에임드바이오가 개발 중인 차세대 ADC 신약 후보물질의 전 세계 개발 및 상업화 권리를 확보했다. 계약 규모는 총 9억9100만달러(약 1조4000억원)로, 선급금과 개발·허가·상업화 단계별 마일스톤, 매출 기반 로열티로 구성됐다. 구체적인 선급금과 세부 조건은 비공개다. 이번에 기술이전된 후보물질은 KRAS 변이 등 다양한 고형암에서 선택적으로 발현되는 신규 종양표적 기반 ADC 파이프라인이다. Topo1 저해제 페이로드를 적용해 강력한 항암 효능과 높은 종양 선택성을 확보했다는 게 에임드바이오 측 설명이다. 베링거인겔하임은 이 후보물질을 내년 임상 1상에 진입시키는 걸 목표로 하고 있다. 남도현 에임드바이오 최고기술책임자(CTO)는 "이번 계약은 에임드바이오가 보유한 정밀항체 기반 ADC 기술이 글로벌 시장에서 다시 한번 경쟁력을 인정받았다는 점에서 의미가 크다"며 "베링거인겔하임과 협력해 혁신 항암 신약을 조기에 임상 단계로 발전시켜 암 환자들에게 새로운 치료 대안을 제시할 것"이라고 말했다. 비토리아 진잘라 베링거인겔하임 글로벌 실험의학 총괄 부사장은 "ADC는 생명과학과 기술의 결합을 통해 암 치료의 새로운 가능성을 여는 분야"라며 "에임드바이오의 기술은 특정 암세포 표면표적을 정밀하게 겨냥해 치료가 어려운 암 환자들에게 의미 있는 치료 혜택을 제공할 것으로 기대한다"고 했다. 에임드바이오는 삼성서울병원 소속 교수가 창업한 신약개발 바이오텍이다. 남도현 삼성서울병원 신경외과 교수가 2018년 설립했다. 에임드바이오는 삼성 라이프사이언스펀드로부터 투자를 유치한 국내 첫 바이오텍이다. 삼성 라이프사이언스펀드는 삼성물산과 자회사 삼성바이오로직스·삼성바이오에피스 그리고 그룹 내 기업주도형 벤처캐피탈(CVC) 삼성벤처투자가 공동으로 조성한 펀드다. 에임드바이오는 자체개발 P-ADC를 기반으로 ADC 치료제를 개발 중이다. P-ADC는 환자유래세포·이종이식모델 기반 표적 발굴부터 항체 개발, 링커-페이로드 최적화, 전임상 검증까지 일관되게 수행해 임상 성공 가능성이 높은 ADC 후보물질을 효율적으로 도출하는 독자적 원스톱 신약개발 체계다. 에임드바이오는 기술특례제도를 통해 코스닥 입성을 추진 중이다. 지난 9월 29일 기업공개(IPO) 공모를 위한 증권신고서를 제출했다. 에임드바이오는 공모 예정 주식 643만주를 포함해 6415만6161주를 상장할 예정이다. 공모 구조는 100% 신주모집이다. 공모가 희망 범위는 9000원에서 1만1000원이다. 이를 기반으로 한 공모 금액은 579억~707억원, 예상 시가총액은 5787억~7073억원이다.

[데일리팜=손형민 기자] 차세대 KRAS 억제제가 폐암 치료제 시장의 새로운 게임체인저로 부상하고 있다. 암젠의 루마크라스, BMS의 크라자티 등 1세대 KRAS 억제제가 상용화됐지만 내성 발생과 제한적 적응증이라는 한계가 지적되면서, 글로벌 제약사들이 속속 차세대 파이프라인을 앞세워 경쟁에 뛰어든 상황이다. KRAS는 세포 성장·분화·생존에 핵심적인 역할을 하는 단백질로, 다양한 변이를 통해 종양 형성을 유도한다. 특히 비소세포폐암(NSCLC)과 대장암(CRC)에서 높은 빈도로 발견되지만, 기존 약물들은 폐암 일부 환자군을 제외하고는 뚜렷한 치료 혜택을 제공하지 못했다. 이에 따라 2세대 KRAS 억제제 개발이 글로벌 종양학 연구의 핵심 과제로 급부상 중이다. 릴리 올로모라십 임상3상 진행 중…키트루다·항암화학요법 등과 병용 일라이릴리는 이달 6일부터 4일 간 스페인 바르셀로나에서 진행된 세계폐암학회 연례학술대회(WCLC 2025)에서 2세대 KRAS 억제제 올로모라십의 임상 결과를 공개했다. 올로모라십은 기존 KRAS G12C 억제제로 치료 이력이 있던 환자에게서도 항종양 활성을 보이는 등 차세대 KRAS 억제제 후보물질로 분류된다. 이달 초 미국 식품의약국(FDA)로부터 ‘혁신치료제’로 지정되기도 해다. WCLC 2025에서 공개된 이번 임상 결과는 1상(LOXO-RAS-20001)과 3상(SUNRAY-01) 초기 코호트에서 확보한 데이터로, PD-L1 발현률로 구분한 비소세포폐암 1차 치료 환자군을 대상으로 진행됐다. SUNRAY-01 연구는 올로모라십+키트루다와 위약+키트루다를 비교해 PD-L1 50% 이상 비소세포폐암 1차 치료에서 우월성을 입증하는 것이 목적이다. 릴리에 따르면 85명의 환자가 올로모라십과 키트루다 병용요법을 투여 받았으며, 이 중 17%는 등록 전 1주기 키트루다 치료를 이미 시작한 상태였다. 임상 결과, 객관적반응률(ORR)은 71%로 확인됐다. 특히 PD-L1 50% 이상이면서 올로모라십 100mg을 복용한 환자군(26명)에서는 85%의 반응률을 기록했다. 중앙 반응 지속기간(DOR)은 아직 중앙값에 도달하지 않았다. 무진행생존율(PFS)은 6개월 시점에서 77%로 나타났다. 안전성 측면에서는 설사(29%), 간 효소 수치 상승(AST/ALT 25~26%)이 가장 흔한 이상반응으로 보고됐다. 3등급 이상 이상반응은 ALT(18%), AST(14%) 상승과 설사(7%)였으며, 대부분 용량 감량(29%) 또는 스테로이드 치료로 관리 가능했다. 약물 중단은 9% 환자에서 발생했으나 전반적으로 관리 가능한 안전성 프로파일이 유지됐다. 올로모라십은 항암화학요법과의 병용 임상1상 LOXO-RAS-20001에서도 주목할 만한 성과를 냈다. 78명의 환자가 올로모라십+키트루다+항암화학요법을 병용했고, PD-L1 분포는 1% 미만이 35%, 1~49%가 40%, 50% 이상이 22%였다. 이는 실제 고위험 환자군 비중이 높은 구조였다. 이 환자군에서의 ORR은 59%, 고용량(100mg) 복용 환자에서는 64%로 확인됐다. DOR 중앙값은 10.5개월, 무진행생존기간은 11.6개월로 나타나 항암화학요법과 병용했을 때도 의미 있는 치료 효과를 보였다. 안전성 프로파일은 화학요법의 특성과 겹쳤다. 빈혈(35%), 오심(37%), 피로(32%), 설사(30%)가 흔히 보고됐으며, 3등급 이상에서는 빈혈(14%), 호중구 감소(12%), 간 효소 상승(12%)이 주요 이상반응으로 기록됐다. 이 역시 용량 조절(15%), 치료 중단(6%)을 통해 관리 가능했다. 릴리는 이 같은 데이터를 바탕으로 SUNRAY-02 등 임상3상 연구를 가속화하고 있다. SUNRAY-02는 올로모라십+키트루다+항암화학요법을 PD-L1 전체 환자군 대상으로 평가 중이다. 업계에서는 릴리가 올로모라십을 통해 PD-L1 발현 수준에 관계없이 폐암 1차 치료제로 자리매김할 가능성에 주목하고 있다. 특히 내성 문제로 치료 기회가 제한됐던 환자군에서 새로운 옵션이 될 수 있다는 기대가 크다. MSD도 차세대 KRAS G12GC 비소세포폐암 치료제 개발 MSD 역시 MK-1084를 전면에 내세우며 KRAS 억제제 시장 진입을 노리고 있다.MK-1084는 비소세포폐암뿐만 아니라 대장암 등 고형암을 대상으로 임상 1/2상을 진행 중이다. 폐암에서는 키트루다와 대장암에서는 얼비툭스와의 병용 전략이 핵심이다. MSD는 KRAS 억제제 단독 투여의 내성 및 제한적인 치료 지속기간 문제를 보완하기 위해, PD-1 억제제, 표적치료제와의 시너지를 통해 반응률과 생존기간을 개선하는 것을 목표로 하고 있다. 1상 KANDLELIT-001 연구에서 MK-1084는 대장암과 비소세포폐암 모두에서 단독, 병용요법으로 고무적인 항종양 활성을 입증했다. 대장암 환자군에서 MK-1084 단독 ORR은 38%, 세툭시맙 병용 시 46%, 세툭시맙+화학요법(mFOLFOX6) 병용에서는 38%의 반응률을 보였다. 추적 기간에 따른 미확정 반응률까지 포함하면 최고 66%에 달했다. 폐암 환자에서는 성과가 더욱 두드러졌다. MK-1084 단독 ORR은 38%였으나, 키트루다 병용에서는 77%, 키트루다+항암화학요법 병용에서도 53%라는 높은 반응률을 달성했다. 안전성 역시 관리 가능한 수준으로 보고됐다. 간효소 수치 상승, 혈액학적 이상반응 등이 주요 부작용이었으나 대부분 용량 조절과 보조 치료로 조절됐다. MSD는 후속 임상3상 연구인 KANDLELIT-004(폐암)과 KANDLELIT-012(대장암)을 통해 MK-1084의 상용화 속도를 높이고 있다.

[데일리팜=황병우 기자] SG메디칼이 'UKC 2025(US-Korea Conference)'에서 암 정밀의료 기술력을 선보이며 글로벌 바이오 시장 진출을 본격화했다. UKC는 매년 미국에서 개최되는 북미 최대 규모의 한미 과학자 교류 행사로, 바이오헬스를 비롯해 반도체, 인공지능 등 첨단 산업 분야에서 한미 협력을 이끄는 장이다. 올해 행사는 8월 5일부터 9일까지 미국 조지아주 애틀랜타에서 열렸으며 약 1000여 명의 과학자가 참석했다. 장세진 SG메디칼 CTO는 이번 행사에서 '암 오가노이드와 미래 의학'을 주제로 발표를 진행하며, 정밀의료 플랫폼을 기반으로 한 암 치료의 새로운 패러다임을 제시했다. SG메디칼은 약 600여 개의 암 오가노이드 모델을 보유하고 있으며, 이를 활용해 항암제 반응성을 평가하고 AI 기반 신규 표적 발굴을 통해 새로운 치료제 개발을 추진 중이다. 자체 개발한 암 오가노이드 플랫폼은 환자 조직의 유전적·생리학적 특성을 그대로 반영해 기존 동물 모델이나 2D 세포주 대비 높은 임상 예측성을 제공한다. 해당 플랫폼은 KRAS 돌연변이 대장암, 비소세포폐암 등 미충족 의료 수요가 높은 암종에서 효용성이 입증되고 있다. 또한 SG메디칼은 신약 타깃 발굴 플랫폼 SG Finder와 암 오가노이드 기반 약물 평가 시스템 SG Verifier를 소개했다. SG Finder는 임상적 미충족 수요(clinical unmet needs)와 약물로서의 적합성(druggability)에 근거한 빅데이터·AI 기반 타깃 발굴 플랫폼이며, SG Verifier는 SG메디칼의 암 오가노이드 뱅크를 활용해 항암제의 유효성을 평가하는 플랫폼이다. 이 두 플랫폼을 통해 신규 항암제 표적과 약물 후보 발굴을 자체적으로 진행하고 있다. 오세문 SG메디칼 대표는 "정밀의료는 단순한 기술이 아니라 환자의 삶의 질을 변화시키는 새로운 의료 표준이 될 것"이라며 "오는 9월부터 사명을 SG바이오사이언스로 변경하고, 진단과 치료의 경계를 허무는 혁신을 통해 바이오 분야 사업 영역을 확대하며 글로벌 시장에서 의미 있는 성장을 실현하겠다"고 밝혔다.

[데일리팜=황병우 기자] SG메디칼은 '제5회 아시아종양학회 (Asian Oncology Society)'에서 암 오가노이드를 활용한 대장암 및 교모세포종 환자를 위한 맞춤형 치료법 개발에 대한 주요 연구 성과를 발표했다고 24일 발혔다. 이번 학술대회는 제51회 대한암학회(KCA) 연례학술대회와 공동 개최됐으며, 아시아 종양학 전문가들이 최신 치료 전략과 임상 적용 가능성에 대해 논의하는 국제 학술의 장으로 마련됐다. 학술대회에서 SG메디칼은 총 세 건의 연구 결과를 공개했다. 먼저 KRAS 변이를 보유한 대장암 환자 유래 오가노이드를 활용한 약물 재창출 스크리닝을 통해, KRAS 신호를 억제하고 항암 활성을 나타내는 유망 후보 약물을 도출한 연구를 발표했다. 해당 연구는 표준 치료제와의 병용 가능성도 확인해 새로운 치료 대안으로서의 가능성을 제시했다. 또 대장암 오가노이드 기반 항암제 반응 평가 결과가 실제 임상 예후와 밀접하게 연관되어 있다는 점을 입증해 오가노이드를 활용한 약물 평가의 정밀의료 적용 가능성을 높인 연구결과도 소개됐다. 이와 함께 카이스트 및 충남대병원 연구진과의 공동연구를 통해, 교모세포종 환자 유래 오가노이드가 실제 종양의 유전체 및 전사체 특성을 충실히 재현하고, 항암제 반응 예측에도 유의미한 결과를 보였다는 연구도 발표됐다. 장세진 SG메디칼 CTO는 "아시아종양학회에서 발표한 연구들은 모두 환자 유래 암 오가노이드를 활용한 실질적인 치료 반응 예측 기술"이라며 "임상 적용 가능성이 매우 높고, 이후 신약개발 및 바이오마커 발굴 연구에도 활용될 수 있는 성과다"고 말했다. 또 장 CTO는 "향후 공동연구를 통해 대장암, 교모세포종에 대한 신속 평가 플랫폼을 조기에 상용화하고, 정밀의료 분야에서 기술적 경쟁력을 강화해 나갈 것"이라고 덧붙였다.

[데일리팜=천승현 기자] 일동제약그룹의 바이오벤처 계열사 4곳이 점차적으로 존재감을 높이고 있다. 일동제약 자회사 유노비아는 P-CAB 신약의 개발 권리를 대원제약에 넘기면서 재무구조를 개선한 데 이어 비만치료제 개발에 속도를 내고 있다. 일동홀딩스가 출범한 아이디언스는 동아에스티와 항암신약 공동개발에 착수했고 추가 신약 파이프라인도 정부 지원을 받고 순항하고 있다. 아이리드비엠에스, 애임스바이오사이언스 등도 점차적으로 사업 역량을 확장하는 분위기다. 일동제약 R&D 자회사 유노비아, 비만약 개발 속도...구조조정으로 부채 '뚝' 27일 업계에 따르면 일동제약 자회사 유노비아는 최근 미국 시카고에서 열린 미국당뇨병학회(ADA)에서 비만과 당뇨 등을 겨냥한 대사성 질환 신약 후보물질 ‘ID110521156’의 연구 성과를 공개했다. ID110521156은 GLP-1 RA(글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제) 계열의 약물이다. 체내에서 인슐린의 합성 및 분비, 혈당량 감소, 위장관 운동 조절, 식욕 억제 등에 관여하는 GLP-1 호르몬과 유사한 역할을 한다. 회사 측은 “ID110521156은 기존의 대표적 치료제인 펩타이드 소재의 주사제에 비해 우수한 생산성과 사용 편의성 등 뚜렷한 차별점을 지니는 저분자 화합물 기반의 경구용 합성신약 후보물질이다”라고 설명했다. 유노비아는 ID110521156의 안전성과 내약성, 약동학·약력학적 특성을 평가하는 임상 연구를 수행하고 있다. 지난해 임상1상 단회투여 용량상승 시험(SAD)을 완료하고 현재 후속 연구인 반복투여 용량상승 시험(MAD)을 진행 중이다. 유노비아는 ID110521156에 대한 임상1상 단회 투여 용량상승 시험과 반복투여 용량상승 시험의 간이 결과 및 관련 데이터 등을 토대로 주목할 만한 점을 포스터 형식으로 발표했다. 단회투여 용량상승 시험에서 ID110521156은 기존의 GLP-1 RA 계열 약물들과는 달리 유효 용량 범위 전반에 걸쳐 위장관계 부작용이 현저히 적게 나타나 뛰어난 내약성을 입증했다. 약물 용량별 코호트 중 100mg 투여군에서 4주 동안의 체중 감소 효능이 평균 6.9%, 최대 11.9%로 나타났다. 피험자 중 5% 이상 체중 감소를 보인 비율이 위약 투여군에서는 0%인 반면, 50mg 투여군과 100mg 투여군의 경우 각각 55.6%와 66.7%로 나타나 임상적으로 유의미한 데이터를 확보했다. 일동제약그룹 관계자는 “ID110521156은 GLP-1 RA 계열로서는 드문 비펩타이드 기반의 경구용 소분자 합성 신약물질이라는 차별점에 더해 이번 연구를 통해 내약성과 효능 면에서도 우수한 경쟁력을 확인했다”며, “후속 임상개발 활동과 더불어 라이선스 아웃 추진 등 상용화 작업에 속도를 높일 계획”이라고 밝혔다. ID110521156은 유노비아의 핵심 신약 개발 파이프라인이다. 2023년 11월 출범한 유노비아는 일동제약이 단순 물적 분할 방식으로 R&D 부문을 분사해 설립한 독립법인이다. 일동제약이 모회사로 유노비아의 지분 100%를 갖는 구조다. 유노비아는 기존에 일동제약이 보유했던 주요 연구개발 자산과 신약 파이프라인 등을 토대로 사업 활동을 전개 중이다. 유노비아는 독립법인 출범 이후 고강도 R&D 구조조정을 단행했다. 신약개발 파이프라인을 효율화와 조직 재정비를 통해 효과적인 연구 활동에 매진하고 연구 성과를 기반으로 자금 조달에 나서겠다는 목표를 세웠다. 유노비아는 지난해 5월 대원제약과 소화성 궤양용제 P-CAB 신약 공동 개발 및 라이선스에 관한 계약을 체결했다. ID120040002는 P-CAB 계열의 소화성 궤양 치료제 후보물질로 위벽 세포 내의 프로톤펌프와 칼륨 이온의 결합을 방해해 위산 분비를 억제하는 약물이다. 이 계약으로 대원제약은 유노비아가 보유한 P-CAB 신약 후보물질 ID120040002의 임상개발을 수행하고 해당 물질에 대한 허가 추진과 제조·판매 등을 포함한 국내 사업화 권리 일체를 넘겨받았다. 유노비아는 대원제약으로부터 일정 액수의 계약금과 함께 상업화 시 로열티 등을 수령한다. 향후 향후 ID120040002 허가 취득에 필요한 정보 등을 제공 받아 동일 성분의 이종 상표 의약품을 제조·판매할 수 있는 권리를 갖는다. 유노비아 입장에선 핵심 개발과제중 1개에 대해 대원제약이 개발비를 부담하면서 신약 개발 비용 부담을 덜면서 수익성 개선 효과를 거둔 셈이다. 유노비아는 지난 1분기 12억원의 순손실을 기록했다. 전년 동기 134억원에서 적자 폭이 10분의 1 수준으로 줄었다. 유노비아는 경기도 화성시에 위치한 본사 사옥과 부지도 매각했다. 유노비아 부채총계는 지난해 1분기 말 333억원에서 1년 만에 170억원으로 감소했다. 자산 매각으로 확보한 자금을 부채 상환에 사용한 것으로 풀이된다. 아이디언스, 동아에스티와 항암신약 공동개발...신약 과제 정부 지원 선정 일동제약그룹의 또 다른 바이오벤처 계열사 아이디언스, 아임리드비엠에스, 애임스바이오사이언스 등도 점차적으로 본격적인 사업 행보에 나서는 분위기다. 아이디언스는 지난 2019년 5월 일동홀딩스의 자회사로 설립된 신약 개발 전문 회사다. 직접 새로운 신약을 발굴하지 않고 개발만 전담하는 개발 중심(NRDO, No Research Development Only) 바이오벤처를 표방한다. 지난 1분기 말 기준 일동홀딩스가 아이디언스의 지분 47.3%를 보유 중이다. 아이디언스는 항암 신약후보물질 ‘베나다파립’을 개발 중이다. 베나다파립은 암의 생성과 관련 깊은 Poly ADP-ribose polymerase(PARP) 효소에 선택적으로 작용해 암세포를 억제하는 표적항암제 후보물질이다. 일동제약이 자체 개발했고 아이디언스에 권리를 넘겼다. 위암, 유방암, 난소암 등 고형암을 대상으로 하는 경구용 표적항암제로 개발이 진행되고 있다. 아이디언스는 지난 5월 동아에스티로부터 250억원을 투자받았다. 아이디언스가 동아에스티를 대상으로 신주 1914만2420주를 발행하는 250억원 규모의 제3자 배정 유상증자를 진행하는 방식이다. 동아에스티는 아이디언스의 2대주주에 올랐다. 동아에스티는 아이디언스 지분 투자를 통해 베나다파립과 병용투여할 수 있는 권리를 확보하는 등 항암제 파이프라인의 경쟁력을 강화했다. 아이디언스 입장에서는 동아에스티의 투자로 신약 개발 추가 재원을 확보했다. 일동홀딩스는 아이디언스 출범 당시 5억원을 출자했고 이후 추가로 45억원을 투자했다. 아이디언스는 2021년 유안타인베스트먼트, TS인베스트먼트, 미래에셋캐피탈, 서울투자파트너스 등으로부터 총 400억원 규모의 투자를 받았다. 아이디언스는 2022년 일동홀딩스 등을 대상으로 150억원 규모의 제3자배정 유상증자를 통해 추가 투자를 받았다. 동아에스티의 투자로 아이디언스는 출범 이후 총 900억원 투자 재원을 조달했다. 아이디언스가 개발 중인 또 다른 신약 과제 ID12241은 최근 국가신약개발사업단(KDDF)이 주관하는 ‘2025년도 제1차 국가신약개발사업’의 대상 과제로 선정됐다. D12241은 암 발생과 연관 깊은 세포 내 신호 전달 단백질인 ‘KRAS’에 돌연변이를 가진 비소세포 폐암·췌장암·대장암 등을 표적으로 하는 pan-KRAS(범 KRAS) 저해제 기전의 항암제 신약 후보물질이다. ID12241의 국가신약개발사업 과제 지정으로 아이디언스는 향후 2년간 신약 물질 도출 및 관련 연구 등에 활용할 수 있는 연구비를 지원받는다. RAS 유전자 돌연변이는 전체 고형암 환자의 약 10% 이상 비율로 관찰되며 G12D, G12V, G13D와 같은 유형의 KRAS 돌연변이의 경우 G12C 돌연변이에 비해 치료제 개발이 상대적으로 미진했던 영역이다. 아이디언스는 올해 미국암연구학회(AACR) 연례학술대회에서 ID12241과 관련한 비임상 효능 평가 데이터를 공개한 바 있다. 연구 결과 ID12241은 KRAS 변이를 가진 암세포에 뛰어난 사멸 능력을 보였고 체내 효과 지속성 등 약물 특성 측면에서도 우수한 것으로 나타났다. 아이디언스는 2027년 비임상 시험 진입을 목표로 ID12241의 신약 후보물질 최적화 작업과 기타 제반 연구에 속도를 낼 계획이다. 아이디언스는 지난해 순손실 62억원을 기록했다. 애임스바이오, 작년 매출 32억...아이리드, 신약 2종 FDA 희귀약 지정 아이리드비엠에스가 일동제약그룹내 신약개발의 또 다른 축을 담당한다. 지난 2020년 12월 설립된 아이리드비엠에스는 저분자화합물 분야 신약을 개발하는 바이오벤처다. 일동제약 연구원들을 중심으로 사내 벤처로 시작했고 2020년 독립법인을 출범했다. 일동제약은 2021년 7월 아이리드비엠에스의 유상증자에 참여하는 방식으로 현금 130억원을 투입해 지분 40.0%를 확보하며 최대주주에 올라섰다. 아이리드비엠에스는 녹내장, 간암, 비알코올성지방간, 담도질환, 파킨슨병, 녹내장, 유방암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 전이성 유방암 등 다양한 분야에 걸쳐 저분자화합물 의약화학을 활용한 신약을 개발하고 있다. 지난해 분자접착제 미국 식품의약품국(FDA)으로부터 희귀의약품 지정을 받았고 지난 2월 폐섬유증신약도 FDA 희귀의약품으로 지정됐다. 아이리드비엠에스는 지난해 3억원의 매출을 올렸고 당기순손실은 99억원에 달했다. 올해 1분기 순손실은 12억원으로 나타났다. 애임스바이오사이언스는 일동제약을 비롯해 아이디언스, 아이리드비엠에스 등에 신약개발 자문을 제공하는 역할을 담당한다. 신약개발 업체들이 애임스바이오사이언스에 개발 자료 제공 전략 자문을 의뢰하면 컨설팅을 제공하는 방식이다. 애임스바이오사이언슨느 의뢰받은 프로젝트를 분서?c 최적의 신약근거 도출 방법론을 제안하고 차상위 단계 개발 전략을 도출하는 역할을 담당한다. 지난 2019년 12일 일동홀딩스가 인수한 애임스바이오사이언스는 신약개발 전략 컨설팅 업체다. 당시 일동홀딩스는 애임스바이오사이언스의 유상증자에 참여하는 방식으로 신주 2만4000주를 17억원에 인수해 지분 50.7%를 확보했다. 애임스바이오사이언스는 가톨릭의대 임상약리학 교수들이 가톨릭대학 기술지주회사의 자회사로 설립한 벤처회사다. 신약개발에 필수적인 임상약리학적 판단에 따른 신약개발 프로세스 진행에 참여하는 전략컨설팅 회사다. 가톨릭 의대의 임동석 박사, 한승훈 박사, 한성필 박사 등 임상약리학 전문가들 주축으로 창립했다. 창립자들은 국내 제약사 및 바이오텍이 진행 중인 다수의 신약과제에 대한 자문을 진행한 경험이 있다. 지난 1분기 말 기준 일동홀딩스가 애입스바이오사이언스의 지분 57.8%를 보유했다. 애임스바이오사이언스는 지난해 매출 32억원과 당기순손실 12억원을 올렸다. 올해 1분기 매출 5억원을 기록했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 두번째 KRAS억제제의 국내 상용화가 전망된다. 한국BMS제약은 최근 식품의약품안전처에 항암제 '크라자티(Krazati, 아다그라십)'의 허가 신청을 제출했다. 이 약은 지난 1월 희귀의약품으로 지정되기도 했다. 구체적인 적응증은 '이전에 적어도 한 번의 치료를 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암'이다. 크라자티는 2022년 12월 미국 FDA로부터 가속승인을 획득한 바 있다. 이는 앞서 2021년 승인된 암젠의 '루마크라스(소토라십)'에 이어 두번째로 허가된 KRAS억제제다. KRAS 표적항암제 개발은 처음 종양 유전자를 발견한 지 약 40년 만에 이뤄졌다. 암젠과 BMS는 새로운 시장을 선점하기 위해 치열한 경쟁을 벌이고 있다. 루마크라스와 크라자티는 타깃 변이, 적응증 등 유사점이 많다. KRAS 유형 중 G12C 변이를 타깃하며, 첫 허가 적응증은 비소세포폐암이다. 양사는 자체 개발하거나 공동 연구로 확보한 다른 기전의 물질로 병용 임상도 실시하고 있다. 한편 크라자티의 첫 승인은 KRYSTAL-1 연구의 임상 2상 등록 가능 코호트를 기반으로 이뤄졌으며, 지난해 확증 3상 연구의 1차분석 결과를 공개했다. 해당 연구는 이전에 치료경험이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 301명을 대상으로 크라자티와 도세탁셀을 비교 평가했다. 연구에는 이전에 백금기반 항암화학요법 및 항 PD-1/PD-L1 면역억제제로 치료받은 경험이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 전이성 비소세포폐암 환자가 등록됐다. 이들은 1:1 비율로 크라타지 투여군과 도세탁셀 투여군에 무작위 배정됐다. 1차 목표점은 BICR로 평가한 무진행생존기간(PFS)으로 설정했다. 9.4개월 추적관찰 결과, 크라자티의 PFS 중앙값은 5.49개월로 도세탁셀군 3.84개월 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 42% 낮추면서 1차 목표점을 충족했다.

[데일리팜=손형민 기자] 일동제약그룹 신약개발 전문회사인 아이디언스(대표 이원식)는 국가신약개발사업단이 주관하는 ‘2025년도 제1차 국가신약개발사업’의 대상 과제에 ‘ID12241’이 선정됐다고 24일 밝혔다. ID12241은 암 발생과 연관 깊은 세포 내 신호 전달 단백질인 ‘KRAS’에 돌연변이를 가진 비소세포 폐암, 췌장암, 대장암 등을 표적으로 하는 ‘pan-KRAS(범 KRAS)’ 저해제 기전의 항암제 신약후보물질이다. ID12241에 대한 국가신약개발사업 과제 지정에 따라 아이디언스는 향후 2년간 신약 물질 도출 및 관련 연구 등에 활용할 수 있는 연구비를 지원받게 될 예정이다. 아이디언스에 따르면, KRAS 유전자 돌연변이는 전체 고형암 환자의 약 10% 이상 비율로 관찰되며, 특히 G12D, G12V, G13D와 같은 유형의 KRAS 돌연변이의 경우 G12C 돌연변이에 비해 치료제 개발이 상대적으로 미진했던 영역이다. ID12241은 G12C는 물론, G12D, G12V 등 여러 가지 KRAS 변이에서 우수한 항암 활성을 보이는 것으로 확인돼 기존 치료제가 듣지 않는 케이스를 포함, 다양한 KRAS 변이암 환자들에게 새로운 대안이 될 것으로 기대된다. 앞서 아이디언스는 2025년도 미국암연구학회(AACR) 연례학술대회에서 ID12241과 관련한 비임상 효능 평가 데이터를 공개한 바 있다. 연구 결과, ID12241은 KRAS 변이를 가진 암세포에 대하여 뛰어난 사멸 능력을 보였으며, 체내 효과 지속성 등 약물 특성 측면에서도 우수한 것으로 나타나 차세대 KRAS 저해제로서 개발 가능성을 확인했다. 아이디언스는 2027년 비임상 시험 진입을 목표로 ID12241에 대한 신약 후보물질 최적화 작업과 기타 제반 연구에 속도를 낼 계획이다. 또한 사업단과의 협력을 발판으로 비임상 시험과 임상 시험 등으로 이어지는 신약 개발 프로젝트에 역량을 집중할 방침이다. 이원식 아이디언스 대표는 “ID12241은 암 분야의 미충족 수요를 채울 수 있는 항암 효능과 약물 특성 등 혁신 신약으로서의 잠재력을 지닌 후보물질”이라며 “사업단과 함께 좋은 성과를 낼 수 있도록 최선을 다할 계획”이라고 말했다. 국가신약개발사업은 국내 제약ㆍ바이오산업의 글로벌 경쟁력 강화 차원에서 시행하는 범부처 국가 R&D 사업이다. 2021부터 10년간 국내 신약 R&D 생태계 강화, 글로벌 실용화 성과 창출, 보건ㆍ의료 분야 공익 창출 등을 목표로 신약 개발의 전주기 단계를 지원한다.

5편: First-in-class 텔로머레이스 억제제, 골수이형성증후군 치료제 '라이텔로(Imetelstat)' 라이텔로(Rytelo& 9415;, 성분명: 이메텔스타트, Imetelstat, Geron)는 세계 최초의 올리고뉴클레오타이드 텔로머레이스 억제제(Oligonucleotide telomerase inhibitor)로 2024년 6월 미국 FDA와 2025년 3월 유럽 EMA에서 '적혈구 자극제(ESA)에 반응하지 않거나 효과가 소실되었거나 투여가 불가능한, 수혈 의존성 빈혈이 있으며 8주 동안 적어도 4단위 이상의 적혈구 수혈이 필요한 저위험에서 중간 1단계 위험군의 성인 골수이형성증후군(low-to intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes, MDS) 환자 치료'에 승인되었다. 대부분의 암세포 및 암 전구세포(cancer progenitor cells)는 높은 텔로머레이스 활성과 텔로미어 유지 능력을 통해 세포가 정상적인 복제 제한 없이 무한히 분열할 수 있는 능력(세포 불사성, cellular immortality)을 가지게 되므로, 텔로머레이스는 암 치료의 유망한 표적 중 하나가 된다 이러한 기전에 기반하여 개발된 이메텔스타트는 텔로머레이스를 표적으로 하는 13개 염기 서열의 올리고뉴클레오타이드로, 인간 텔로머레이스 RNA(human telomerase RNA, hTR)의 주형(template) 영역에 선택적으로 결합하여 텔로머레이스 활성을 경쟁적으로 억제함으로써 암세포를 사멸한다. 이메텔스타트의 약동학(PK), 약력학(PD), 용량-반응 관계(dose-response relationship), 유효성 및 안전성은 고형암 및 혈액암을 포함한 다양한 종양 모델에서 in vitro, in vivo, 그리고 임상시험을 통해 평가되었다. 특히, 저위험 골수형성이상증후군(LR-MDS) 및 골수증식성 종양을 포함한 혈액질환을 대상으로 한 연구가 집중적으로 수행되었다. 핵심 3상 임상시험인 IMerge 연구에 따르면, 이메텔스타트 투여군은 위약군 대비 8주 및 24주 이상에서 적혈구 수혈 비의존성(red blood cell-transfusion independence, RBC-TI)에 도달한 환자의 비율이 통계적으로 유의하게 높았으며, 주요 이상반응으로는 일시적이며 조절 가능한 호중구감소증(neutropenia) 및 혈소판감소증(thrombocytopenia)이 관찰되어, 전반적으로 관리 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 저위험에서 중간 1단계 위험군의 성인 골수이형성증후군(Low-to intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes, MDS)은 무엇인가? 골수이형성증후군(MDS)은 혈액 생성 줄기세포의 클론성 이상으로 인해 발생하는 혈액 종양 질환군으로, 골수 내 이형성(dysplasia)과 비효율적인 조혈(hematopoiesis)을 특징으로 한다. 이 질환은 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 등의 다양한 혈구감소증(cytopenia)이 나타날 수 있다. 일부 MDS 환자는 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행되기도 하여, 임상 경과를 더욱 복잡하게 만든다. MDS 환자의 예후는 매우 다양하며, 염색체 이상 및 혈구감소증의 중증도와 같은 요인에 따라 영향을 받는다. 따라서, MDS 환자의 임상 경과와 치료 반응은 매우 다양하므로, 정확한 예후 분류는 치료 전략 수립 및 예후 예측에 있어 필수적이다. 가장 널리 사용되는 예후 평가 시스템은 1997년 제시된 국제 예후 점수 시스템( International Prognostic Scoring System, IPSS)이며, 골수 내 아세포(blast) 비율, 세포유전학적 이상(cytogenetics), 혈구감소증의 수 등 세 가지 지표를 기반으로 환자를 위험(Low), 중간-1위험(Intermediate-1), 중간-2위험(Intermediate-2), 고위험(High)의 네 군으로 분류한다. 이 중 저위험에서 중간-1위험군(low-to intermediate-1 risk)은 IPSS 점수 기준으로 0~1.0점에 해당하며, 비교적 안정된 임상 경과를 보이고, 적혈구 자극제(ESA)나 보존적 치료 등의 저강도 요법이 우선적으로 고려된다. 2012년에는 기존 IPSS의 한계를 보완하기 위해 개정된 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)이 제안되었다. IPSS-R은 세포유전학적 이상을 5단계로 세분화하고, 골수 아세포 비율, 혈색소 농도, 혈소판 수, 절대 호중구 수 등 보다 정량적인 지표를 반영함으로써 환자를 매우 저위험(very low), 저위험(low), 중간위험(intermediate), 고위험(high), 매우 고위험(very high)의 5단계로 분류한다. 이 중 IPSS-R의 저위험 및 중간위험군은 대체로 기존 IPSS의 저위험 및 중간-1위험군과 대응된다. 저위험~중간-1위험군 MDS 환자는 일반적으로 생존 기간이 길고, 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행 위험이 낮은 편이나, 수혈 의존성 빈혈, 증상성 혈구감소증, 분자 유전학적 이상 유무에 따라 치료 방법의 세분화가 필요하다. 최근에는 유전자 변이 기반의 위험도 분류가 병용되며, 보다 정밀한 예후 예측과 치료 맞춤화에 기여하고 있다. 이러한 MDS는 텔로미어(telomere) 단축과 관련된 조혈 줄기세포 기능 저하와 병적 클론의 형성을 특징으로 하며, 일부 클론은 텔로머레이스(telomerase)를 재활성화하여 불사성(immortality)을 획득하고 질환의 진행에 관여한다. 텔로머레이스는 이러한 병태생리적 역할로 인해 MDS에서 유망한 치료 표적이 된다. 텔로미어(Telomere)는 어떤 물질인가? 2009년 노벨 생리의학상은 엘리자베스 블랙번(Elizabeth Blackburn), 캐럴 그라이더(Carol Greider), 잭 쇼스택(Jack Szostak)에게 수여되었다. 이들은 염색체 말단에 위치한 특수한 반복 서열 구조인 텔로미어(telomere)와 그 유지에 관여하는 효소인 텔로머레이스(telomerase)를 규명함으로써, 세포 분열 과정에서 유전 정보가 어떻게 안정적으로 보존되는지를 설명하는 데 기여하였다. 노벨위원회는 "이들 세 명의 연구는 염색체가 세포 분열 과정 중 퇴화를 방지하고, 완전하게 복제될 수 있는지를 둘러싼 오랜 생물학적 의문에 대한 해답을 제공하였다"고 평가하였다. 텔로미어에는 세포의 염색체 말단에 반복적인 DNA 서열이 존재하며, 이는 유전물질의 손상을 방지하고 염색체의 구조적 안정성을 유지하는 역할을 수행한다. 그러나 체세포는 분열을 반복할수록 텔로미어 길이(telomere length)가 '모래시계'처럼 점진적으로 짧아지며, 일정 임계점에 도달하면 세포는 증식을 멈추고 세포 노화(senescence)나 세포자멸사사(apoptosis)를 유도하게 된다(Figure 1). 이때 텔로머레이스는 텔로미어의 말단을 연장할 수 있는 효소로 세포의 수명을 연장시키고, 이론적으로는 세포의 불사성(immortality)를 유도할 가능성을 지닌다. 이러한 텔로미어는 생물체의 노화 과정과 직접적으로 연관되어 있고, 또한 대부분의 암세포는 텔로머레이스의 활성을 통해 텔로미어 길이를 유지하거나 연장함으로써 무한 증식 능력을 가지게 된다. 즉, 텔로미어 단축은 세포 노화를 유도하는 반면, 텔로미어 보존은 암세포의 지속적 증식을 가능하게 한다. 따라서, 텔로미어 기능의 조절은 노화 억제 혹은 암 치료를 위한 잠재적 전략으로 제시되고 있다. 텔로머레이스(Telomerase)란 무엇인가? 텔로머레이스(Telomerase)는 염색체 말단에 있는 3' 말단 돌출부(3' overhang)에 반복적인 염기서열을 추가하는 기능을 가진 리보핵단백질 복합체(ribonucleoprotein complex)로, 역전사효소(reverse transcriptase) 활성을 갖는다. 3' 말단 돌출부는 이중가닥 DNA 말단에서 한 가닥이 다른 가닥보다 더 길어 돌출된 형태로, 텔로미어 구조에서 텔로머레이스가 인식하고 작용하는 주요 부위이다. 텔로머레이스는 자체의 RNA 구성요소인 TERC(telomerase RNA component)를 주형(template)으로 삼아, TERT(telomerase reverse transcriptase)의 역전사 효소 활성을 통해 반복적인 TTAGGG 염기서열을 합성함으로써 염색체 말단의 텔로미어를 연장한다(Figure 2). 인간의 경우, 텔로머레이스는 인간 텔로머레이스 역전사효소(human telomerase reverse transcriptase, hTERT) 유전자에 의해 암호화되는 촉매 소단위(catalytic subunit)와 인간 텔로머레이스 RNA(human telomerase RNA, hTR) 유전자 산물인 RNA 주형(template)을 중심으로 구성된 복합체이다. 여기에 dyskerin, NHP2, NOP10, GAR1 등 다양한 보조 단백질들이 결합하여, 효소 복합체의 구조적 안정성과 기능적 활성을 조절한다. 텔로머레이스를 ‘자동차’ 전체에 비유한다면, TERT는 실제로 DNA를 합성하는 역할을 수행하는 ‘엔진’에 해당하며, hTR(또는 TERC)는 어떤 염기서열을 합성할지를 지시하는 ‘설계도’에 해당하는 RNA 주형으로 볼 수 있다. 인체 내 약 120여 종의 세포 중 대부분은 텔로미어를 합성하는 효소인 텔로머레이스의 활성을 갖지 않으며, 이로 인해 세포는 분열이 반복될수록 텔로미어가 점진적으로 단축되고, 결국 복제에 따른 세포 노화(replicative senescence)에 도달하게 된다. 반면, 일부 높은 분열 능력을 가진 조직의 세포들은 예외적으로 텔로머레이스 활성을 유지한다. 이러한 세포에는 모낭(hair follicle), 구강 편평상피(squamous epithelium), 피부 표피의 기저층(basal layer of epidermis), 제2형 폐포상피세포(type 2 alveolar epithelial cells), 간세포(hepatocytes), 장의 장선(intestinal crypts), 정원세포(spermatogonia) 등이 있다. 이들 세포에서 텔로머레이스 활성이 결여될 경우, 조직의 항상성 유지 및 생식 기능에 중대한 장애가 초래된다. 특히, 정자 형성에 관여하는 정원세포(spermatogonia)에서 텔로머레이스 활성이 결여되면, 정자의 텔로미어 길이가 충분히 유지되지 못하고 단축된 상태로 전달된다. 이로 인해 형성된 배아는 텔로미어 단축에 기인한 세포 노화가 조기에 시작되며, 조기 노화(progeria)와 유사한 양상을 보일 수 있다. 실제로 이는 복제 양 돌리(Dolly) 사례에서 관찰된 바 있으며, 단축된 텔로미어가 수명 감소와 밀접하게 연관됨을 시사한다. 이는 일반적인 체세포에서는 텔로머레이스 활성이 매우 낮은 수준으로 유지하지만, 생식세포와 줄기세포에서는 해당 효소가 구성효소(constitutive enzyme)로서 지속적으로 발현된다. 구성효소는 소화효소와 같이 항상 일정 수준으로 활성화되어 있는 효소이다. 이에 반해 유도효소(inducible enzyme)는 특정 자극(예: 약물, 독성물질 등)에 의해 후천적으로 유도되는 효소이다. 이러한 분류 기준에 따라 텔로머레이스는 생식세포 및 줄기세포에서 구성효소로 기능하며, 암세포에서는 구성효소 및 유도효소적 특성을 보이는 이중적 성격을 가진다고 볼 수 있다. 줄기세포 중에서도 배아줄기세포(embryonic stem cells) 및 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cells)는 고도로 안정된 텔로머레이스 활성을 보이며, 이로 인해 세포 분열에 따른 텔로미어의 단축이 거의 발생하지 않고, 복제에 따른 세포 노화에도 이르지 않는다. 반면, 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cells), 신경줄기세포(neural stem cells), 조혈모세포(hematopoietic stem cells) 등 성체 유래 줄기세포에서는 텔로머레이스 활성이 상대적으로 낮으며, 이로 인해 제한적인 텔로미어 단축이 관찰된다. TERT(Telomerase reverse transcriptase)란 무엇인가? 대부분의 체세포는 약 60~80회의 분열(population doublings) 이후 텔로미어가 임계 길이에 도달하게 되며, 이 시점에서 이중가닥 DNA 절단(double-strand break) 신호가 유도되어 복제에 따른 노화로 전환된다. 이러한 현상은 체세포 내에서 텔로머레이스 활성이 거의 존재하지 않기 때문에 발생하는데, 이는 텔로머레이스의 RNA 구성 요소인 TERC(hTR)가 존재하더라도, 촉매 활성을 담당하는 TERT 유전자의 전사가 억제되어 있기 때문이다. 따라서, TERT 발현의 억제는 체세포에서 텔로머레이스 활성이 결핍되는 주요 원인이며, 텔로미어 단축의 분자적 기전으로 작용한다. 뿐만 아니라, TERT는 단순한 텔로미어 연장 기능 외에도 텔로미어 말단의 캡핑(capping)과 전체 구조 유지에도 중요한 역할을 한다. 이는 다양한 암종의 약 80~90%에서는 TERT 발현이 재활성화되어 텔로머레이스 활성이 증가되어 있으며, 암세포의 불사화와 밀접하게 연관되어 있다. 결과적으로, TERT 발현은 텔로미어 연장과 세포 노화 회피를 통해 암세포 특성이 획득되는 초기 단계에서 결정적인 분자 표지자로 작용한다. 이러한 TERT 발현 유도는 다양한 내& 8226;외부 요인 중 유전자 불안정성과 돌연변이가 가장 대표적인 기전으로 제시되고 있다. 암의 발생 과정에서 텔로미어 길이의 보존이 빈번히 동반되며, 이는 주로 인간 텔로머레이스 역전사효소(hTERT)의 발현 증가에 따른 텔로머레이스 활성의 재개로 설명된다. 따라서 TERT의 발현 조절 기전은 텔로머레이스 기반 항암 치료법의 핵심 표적으로 주목받고 있으며, 암세포 특이적 바이오마커로서의 임상적 활용 가능성 또한 높다. 텔로머레이스와 암과의 관계는 어떠한가? 텔로머레이스의 비정상적인 재활성화는 암세포에서 흔히 관찰되는데, 이는 텔로미어 단축으로 유도되는 세포자멸사를 회피하고 무한 증식 능력을 획득하는 데 핵심적인 기전으로 작용한다. 실제로, 전체 고형암 및 혈액암의 약 90% 이상에서 텔로머레이스 활성이 현저히 증가되어 있음이 관찰된다. 여러 암 조직 생검에서 텔로머레이스 활성의 증가가 종양의 병기 및 악성도와 유의한 상관관계를 보이는 반면, 대부분의 정상 성인 조직에서는 텔로머레이스 활성이 거의 검출되지 않으며, 일부 조혈모세포나 면역세포에서만 일시적으로 나타나는 것으로 알려져 있다. 이는 암세포 및 암전구세포에서 공통적으로 관찰되는 높은 수준의 텔로머레이스 발현과 텔로미어 유지 현상을 억제하여 암세포의 증식을 제한하는 치료 방법이 된다. 특히, RNA 기반 치료법은 텔로머레이스의 RNA 구성요소인 hTR 또는 hTERT mRNA를 표적으로 하여 효소 활성을 간접적으로 억제하는 방식으로 주목받고 있다. 이 중 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotides, ASO) 및 RNA 간섭(small interfering RNA, siRNA) 기술은 텔로머레이스 기능을 선택적으로 차단할 수 있는 새로운 접근법이다. 대표적 예로는 이멜스타트(Imetelstat)가 있으며, 이는 인간 텔로머레이스 RNA(hTR)의 주형 영역에 상보적으로 결합하는 리간드 결합형 ASO로 설계되어, 텔로미어 연장 과정을 억제함으로써 암세포의 증식 억제를 유도한다. 이와 같은 RNA 기반 접근은 텔로머레이스 억제를 통한 항암 치료의 새로운 패러다임을 제시하며, 표적 치료제 개발에 있어 중요한 진전을 이끌고 있다. 텔로머레이스 억제를 통한 항암 치료 전략은? 텔로머레이스를 표적으로 한 항암제 개발은 다양한 작용기전을 바탕으로 다방면에서 진행되고 있으며, 크게 RNA 기반 억제제, 전사 억제 화합물, G-사중나선 안정화제, 그리고 면역치료 백신 전략으로 구분할 수 있다. 1. RNA 기반 억제제 가장 활발히 연구되고 있는 접근은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 또는 RNA 간섭(siRNA) 기술을 활용하여 텔로머레이스 RNA 구성요소(hTR 또는 TERC)를 표적으로 하는 전략이다. 이들 억제제는 텔로머레이스 복합체 내의 RNA 주형에 상보적으로 결합함으로써 효소 활성을 억제하거나, RNase H 의존적 분해를 유도하여 텔로머레이스 기능을 근본적으로 차단한다. 대표적 약제인 이멜스타트(Imetelstat)는 티오포스포라마이드(thio-phosphoramidate) 변형을 적용한 ASO로, hTR의 템플릿 영역에 결합하여 텔로미어 연장을 저해한다. 2. hTERT 전사 억제 저분자 화합물 이 저분자 화합물은 텔로머레이스의 촉매 소단위인 hTERT 유전자의 전사를 직접 억제하는 방식으로, 프로모터 영역 조절 또는 후성유전학적 메커니즘을 통해 유전자 발현 자체를 낮춘다. 일부 저분자 화합물은 hTERT 단백질에 직접 결합하여 효소 활성을 차단한다. 식물 유래 플라보노이드(예: genistein)가 TERT 전사를 억제하는 기능이 보고된 바 있으나 낮은 선택성과 잠재적인 세포독성으로 인해 임상 적용에는 제한이 있다. 3. G-사중나선(G-quadruplex) 안정화제 이 안정화제는 텔로미어 말단에서 형성되는 G-사중나선 구조를 안정화시켜 텔로머레이스의 접근을 물리적으로 차단하는 방식이다. 해당 구조는 G-rich 반복 서열에서 자연적으로 형성되며, 일부 저분자 화합물은 이 구조에 특이적으로 결합하여 G-quadruplex 형태의 유지 및 안정화를 유도한다. 이 방법은 효소가 아닌 기질을 표적으로 한다는 점에서 기존 억제제와 구별되며, 비교적 빠른 약효 발현이 가능하다. 그러나 G-rich 서열이 텔로미어 외에도 다양한 유전자의 조절부위에 존재하기 때문에, 표적 특이성 확보가 주요 과제로 남아 있다. 4. 텔로머레이스를 항원으로 활용한 면역치료 텔로머레이스를 면역계의 표적으로 활용하는 전략도 개발되고 있다. 이는 hTERT 유래 펩타이드를 기반으로 하는 항암 백신을 통해, 텔로머레이스를 발현하는 종양세포를 면역세포가 인식하고 제거하도록 유도한다. 비소세포폐암(NSCLC), 췌장암 등 다양한 고형암에서 임상시험이 진행되고 있으며, 면역기억 반응을 통한 재발 억제 효과가 기대된다. 다만, 환자의 HLA 유형 및 종양미세환경(TME)에 따라 치료 반응의 편차가 존재하여, 정밀한 환자 선별 전략이 병행되어야 한다. 이와 같이 텔로머레이스 억제 전략은 암세포 특이성이 높고 장기적인 종양 억제 효과를 유도할 수 있다는 점에서 유망한 접근이다. 그러나 기전상 텔로미어 길이의 점진적 단축을 필요로 하므로, 치료 효과 발현까지 수 주에서 수 개월이 소요되는 경향이 있다. 또한, 일부 암에서는 텔로머레이스 비의존적인 대체적 길이 조절(ALT, alternative lengthening of telomeres) 경로가 활성화되어 있어 단독요법으로는 제한적일 수 있다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 최근에는 DNA 손상 유도제, 면역관문억제제(PD-1/PD-L1 억제제), PARP 억제제 등과의 병용요법이 시도되고 있다. 또한 텔로머레이스 발현 수준, 텔로미어 길이 상태, ALT 경로 활성 여부 등을 고려한 환자 맞춤형 정밀의학적 접근이 병행됨으로써, 텔로머레이스 억제제의 임상적 유용성은 점차 확대되고 있다. 뉴클레오타이드(Nucleotide)와 합성 올리고뉴클레오타이드의 차이는? 뉴클레오타이드는 모든 생명체에 보편적으로 존재하는 저분자 유기 화합물로, DNA와 RNA와 같은 핵산의 기본 단위이며 에너지 전달(ATP, GTP), 세포 신호전달(cAMP, cGMP), 효소 보조인자(NAD& 8314;, FAD) 등의 생리적 기능에 필수적인 역할을 수행한다. 이러한 분자는 세포 내에서 de novo 합성 경로 또는 재활용 경로(salvage pathway)를 통해 지속적으로 생성되며, 생명 유지에 핵심적인 역할을 한다. 이에 반해, 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로 몇 개에서 수십 개의 뉴클레오타이드가 공유결합으로 연결된 짧은 핵산 서열로, 인공적으로 합성된 생체분자이다. 자연적으로는 microRNA나 small nuclear RNA와 같은 일부 예외적인 경우를 제외하면 생체 내에서 잘 합성되지 않으며, 주로 화학적으로 합성되어 특정 유전 서열의 인식이나 분자 기능의 조절을 목적으로 활용된다. 합성 올리고뉴클레오타이드는 분자생물학, 진단, 치료, 유전자 조작 등 다양한 분야에서 핵심 도구로 활용되고 있으며, 기능, 표적, 화학적 변형에 따라 , 다음과 같이 분류된다. 첫째, 기능적 측면에서 ▲ mRNA 또는 pre-mRNA에 결합하여 유전자 발현을 억제하거나 RNA 스플라이싱을 조절하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO), ▲ RNA 간섭(RNAi)을 유도하여 표적 mRNA의 분해를 유도하는 소간섭 RNA(siRNA) 또는 마이크로 RNA(miRNA) 유사체, ▲ 고특이적으로 단백질에 결합하여 기능을 저해하거나 조절하는 압타머(aptamer), ▲ CRISPR 시스템에서 유전자 편집을 유도하는 가이드 RNA(guide RNA, gRNA), ▲ 전사인자와 결합하여 표적 유전자 조절을 간섭하는 디코이(decoy), ▲ PCR, qPCR, 유전자 탐지 등 핵산 분석 기술에 사용하는 프라이머(primer) / 프로브(probe) 등으로 분류된다. 둘째, 표적 및 작용기전에 따라 ▲ DNA, ▲ mRNA, ▲ pre-mRNA, 또는 단백질 등 다양한 분자에 작용할 수 있으며, 그 기전은 전사 억제, 번역 차단, RNA 스플라이싱 조절, 단백질-핵산 상호작용 차단 등으로 확장된다. 셋째, 화학 구조적 변형 측면에서 천연형(natural-type) 외에도 약물 안정성 및 효율성을 개선하기 위한 다양한 화학적 변형이 도입된다. 대표적으로 ▲ 인산기 산소를 황으로 치환하여 핵산분해효소 내성 증가를 위한 phosphorothioate(PS), ▲ 리보스의 2′ 위치에 화학기 추가로 결합력과 안정성 증가를 위한 2′-O-methyl RNA 및 2′-fluoro RNA, ▲ 리보스 고정을 통해 고결합 친화성 및 특이성 확보한 locked nucleic acid(LNA), ▲ 간세포 타깃팅 또는 세포 내 전달력 향상을 위한 GalNAc 또는 지질을 접합시킨 conjugated oligonucleotide 등이 있으며, 이는 체내 안정성, 표적 결합력, 약물 전달 효율성을 향상시키는 데 기여한다. 요약하면, 뉴클레오타이드는 생명체 내에서 합성되는 주요 생리활성 분자인 반면, 올리고뉴클레오타이드는 외부에서 합성되어 생체 내 특정 유전자나 분자 기전을 정교하게 조절하기 위한 인공 핵산 서열이라는 점에서, 양자는 생성 방식과 생리적 존재 양상에서 본질적으로 다르다. 그럼에도 불구하고, 올리고뉴클레오타이드는 자연계 핵산의 기능을 모방하거나 확장함으로써 차세대 핵산 기반 치료제 및 진단 기술의 핵심 플랫폼으로 부상하고 있다. ASO(Antisense Oligonucleotide, 안티센스 올리고뉴클레오타이드)란? ASO는 mRNA를 표적으로 설계된 짧은 합성 단일가닥 DNA 분자로, 특정 mRNA 서열과 상보적으로 결합함으로써 유전자 발현을 억제하거나 조절하는 기능을 수행한다(Figure. 3). ASO는 비교적 간단한 화학 구조를 기반으로 하면서도, 전사체의 분해 유도, RNA 스플라이싱 (splicing) 조절, 번역 억제 등 다양한 작용기전을 통해 유전 정보의 흐름을 정교하게 제어할 수 있는 장점을 가진다. ASO의 작용기전은 화학적 변형 방식과 결합 표적에 따라 다양하게 구분된다. 대표적으로 RNase H 매개 분해는 ASO가 표적 mRNA와 이중가닥을 형성한 후, 세포 내 RNase H 효소에 의해 해당 mRNA가 분해되어 단백질 생성을 원천적으로 차단하는 기전이다. 또한, 스플라이싱 조절용 ASO는 pre-mRNA의 엑손/인트론 경계부에 결합하여, 엑손 스키핑(skipping) 또는 보존을 유도함으로써 단백질의 구조와 기능을 변형시킬 수 있다. 이 외에도 번역 개시 억제, mRNA 안정성 저해 등 다양한 방식으로 작용이 가능하다. 이러한 특성을 바탕으로, ASO는 기존 소분자 화합물이나 단백질 기반 치료제와 달리 기능 상실(loss-of-function) 혹은 기능 획득(gain-of-function) 유전자 돌연변이 모두를 정교하게 조절할 수 있다. 그러나 ASO 치료제는 면역반응 유발, 비표적 결합(off-target effect), 체내 약물 전달 효율 등의 한계를 지니고 있으며, 이를 극복하기 위해 phosphorothioate 치환, 2′-O-methyl 및 LNA 변형, GalNAc 결합을 통한 간세포 표적화, 지질 나노입자 기반 전달체 등 다양한 기술적 발전이 이루어지고 있다. 이러한 발전은 ASO의 치료적 효능을 향상시키는 데 핵심적인 기여를 하고 있으며, ASO 기반 핵산 치료제가 차세대 정밀의학 기반의 분자표적 치료제로 자리매김할 수 있는 가능성을 높이고 있다. 텔로머레이스 표적 올리고뉴클레오타이드(Telomerase-targeted oligonucleotide, TTO)란? TTO는 표적 핵산 서열에 상보적으로 결합하는 구조를 가지면서도, 기존의 ASO와는 본질적으로 다른 작용기전을 가진다. 즉 일반적인 ASO는 mRNA의 분해(RNase H 의존적 경로) 또는 스플라이싱 조절을 통해 단백질 생성을 억제하지만, TTO는 hTR의 템플릿 서열에 직접 결합함으로써 텔로머레이스 효소 복합체의 활성 부위를 차단한다. 이는 효소의 기질 인식 및 촉매 반응 자체를 방해하는 비정형(non-canonical) ASO로 분류된다. 이러한 TTO는 효소 작용 자체의 차단을 통해 효소 기능 차단(enzyme activity inhibition)이라는 새로운 패러다임을 제공한다. 특히 텔로머레이스 활성이 높은 암세포에서 선택적으로 작용함으로써, 정상세포에 대한 영향을 최소화하면서 암 특이적 억제 효과를 유도할 수 있다. 대표적인 TTO로는 이메텔스타트(Imetelstat)가 있으며, 이는 hTR의 템플릿 영역에 상보적으로 결합하는 티오인산화(thio-phosphoramidate) 올리고뉴클레오타이드로 설계되었다. 이메텔스타트는 어떤 약제인가? 이메텔스타트(Imetelstat, 제품명: 라이텔로 정맥주사, Rytelo®)는 텔로머레이스를 직접 표적으로 하는 최초의 올리고뉴클레오타이드 기반 치료제로, 2024년 미국 FDA로부터 승인받은 이후 골수이형성증후군(MDS) 치료 영역에서 새로운 치료 축으로 부상하고 있다. 이 약제의 승인 적응증은 "8주간 4단위 이상의 적혈구 수혈이 필요한 수혈 의존성 빈혈을 가진 저위험~중간-1 위험군 MDS 성인 환자 중, 적혈구생성자극제(ESA)에 반응하지 않거나 반응이 소실되었거나, 투여가 불가능한 경우"이다. 이메텔스타트는 기존의 ASO와는 구별되는 비정형 ASO로 분류되며, 비정상적인 텔로머레이스 활성을 보이는 악성 조혈모세포(HSCs) 및 전구세포(HPCs)를 선택적으로 억제함으로써 병적 클론의 제거와 정상 조혈 기능의 회복을 유도하는 질환 수정형(disease-modifying) 치료 제이다. 분자 구조적으로, 이메텔스타트는 13개의 뉴클레오타이드로 구성된 단일가닥 DNA 서열이며, 티오인산화(thio-phosphoramidate) 변형을 통해 핵산분해효소(nuclease) 저항성, 수용성, 대사적 안정성 등의 약물학적 특성이 향상되었다. 또한 5′ 말단에 팔미토일기(palmitoyl group)가 결합되어 소수성을 증가시켜 세포막 투과성 및 세포 내 유지성을 강화하며, 별도의 형질전환 과정 없이도 세포 내 작용이 가능하도록 설계되었다. 전임상 연구에서는 이메텔스타트의 약물 노출과 텔로머레이스 억제 간의 명확한 약력학적 상관성이 확인되었고, 텔로머레이스 활성을 50% 이상 억제하는 수준의 약리 효과가 임상적으로 확보 가능한 범위 내에 있음이 입증되었다. 또한, 골수증식성 질환 모델(예: 본태성 혈소판증, 골수섬유증, 급성 골수성 백혈병 등)에서는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 실험 모두에서 강력한 항종양 활성을 나타냈다. 특히 저위험 MDS 환자에서 이메텔스타트는 텔로미어 단축, hTERT 과발현, 분화 억제 등으로 특징지어지는 병적 조혈모세포 및 전구세포를 선택적으로 제거함으로써, 정상 조혈의 회복과 함께 적혈구 수혈 비의존 기간(RBC-TI)의 연장, 혈색소 수치의 향상, 염색체 이상 클론 및 돌연변이 부담의 감소를 유도하였다. 아울러, 이메텔스타트는 면역회피 특성을 가진 악성 클론에서도 항암 활성을 유지함으로써, 기존 면역항암제 또는 세포독성 항암제에 비해 임상적 적용 가능성이 높다. 현재 진행 중인 다수의 임상시험 결과에 따라, MDS뿐 아니라 골수섬유증(myelofibrosis), 기타 혈액암 영역으로의 적응증 확장 가능성도 제시되고 있다. 이메텔스타트의 약리 기전은? 이메텔스타트는 TERT-targeting telomerase complex inhibtor 또는 RNA-template targeting telomerase inhibitor로, 인간 텔로머라제의 RNA 구성 요소(hTR)의 주형 영역에 상보적으로 결합하여 텔로머레이스 복합체의 활성 부위에서 기질 결합 및 연장을 직접 차단한다. 즉 hTR의 주형 서열(3′-CAAUCCCAAUC-5′)에 상보적인 염기서열(5′-palmitate-TAGGGTTAGACAA-NH₂-3′)이 결합함으로써, 텔로머레이스 효소의 활성을 억제하여 텔로미어 말단에 반복 서열을 추가하는 기능을 경쟁적으로 차단한다. 이로 인해 암세포 내에서의 텔로미어 길이가 점진적으로 짧아지며, 결국 세포 노화 또는 세포자멸사를 유도하게 된다(Figure 4). 골수이형성증후군(MDS) 및 악성 줄기세포 및 전구세포에서 텔로머레이스 활성 및 인간 텔로머레이스 역전사효소(hTERT) RNA 발현이 증가한 것으로 보고되었다. 이에 여러 연구에서 이메텔스타트 치료가 텔로미어 길이 감소, 악성 줄기세포 및 전구세포의 증식 감소, 그리고 세포자멸사를 유도함으로써 세포 증식 억제 및 수명 단축 효과를 나타낸 것으로 보고되었다. 또한, 이 약제는 텔로머레이스의 촉매 소단위인 hTERT의 발현을 억제함으로써 효소 활성을 이중적으로 저해하는데, 이 hTERT는 텔로머레이스 활성을 조절하는 주요 속도 제한 인자(rate-limiting component)로 알려져 있다. 이러한 이멜스타트의 작용 기전은 항원-항체 반응이나 면역세포 활성화를 기반으로 하는 기존 면역항암제와는 달리, 종양 세포의 분열 및 생존을 유지하는 내재적 기전인 텔로머레이스 의존성을 직접 차단한다는 점에서 근본적인 차별성을 갖는다. 이멜스타트(RYTELO& 9415;) 3상 임상은 어떻게 진행되었나? 이메텔스타트의 임상적 유효성은 IMerge 3상 연구를 통해 입증되었다. 본 연구는 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 임상시험으로 설계되었으며, 저위험 또는 중간-1위험군 골수이형성증후군(MDS) 환자 중 수혈 의존성을 보이는 성인 178명을 대상으로 시행되었다. 환자 등록 기준은 무작위배정 16주 전의 8주간 기간 동안 적어도 4단위 이상의 적혈구 수혈 필요 이력이 있는 경우로 정의되었다. 등록 환자들은 모두 적혈구생성자극제(ESA)에 반응이 없었거나 반응이 소실되었거나, ESA 투여가 적절하지 않다고 판단된 경우였다. 주요 포함 기준에는 절대 호중구 수치 ≥ 1.5 × 10& 8313;/L, 혈소판 수 ≥ 75 × 10& 8313;/L이 포함되었으며, del(5q) 염색체 이상 보유자, 레날리도마이드(Lenalidomide) 또는 아자시티딘(Azacitidine)과 데시타빈(Decitabine) 같은 저메틸화제(hypomethylating agents, HMA) 치료 이력이 있는 환자는 제외되었다. 무작위배정은 2:1 비율로 수행되어, RYTELO 7.1 mg/kg 정맥주사군(n=118) 또는 위약군(n=60)에 배정되었으며, 28일 주기(cycle)로 반복 투여되었다. 치료는 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 또는 환자의 자의적 중단 시점까지 지속되었다. 무작위배정은 기존 RBC 수혈 부담 및 IPSS 위험군 등급을 기준으로 계층화되었다. 모든 환자에게는 필요 시 적혈구 수혈을 포함한 지지요법(supportive care)이 병행 제공되었다. 평가 기간은 RYTELO 투여군에서 중앙 추적기간 19.5개월(범위: 1.4& 8211;36.2개월), 위약군에서 17.5개월(범위: 0.7& 8211;34.3개월)이었으며, 주요 유효성 평가 변수는 적혈구 수혈 독립(RBC transfusion independence, RBC-TI) 달성 비율이었다. 이는 무작위배정 이후부터 차기 항암 치료 개시 전까지의 기간 중 연속된 8주(≥56일) 또는 연속된 24주(≥168일) 동안 적혈구 수혈이 전혀 이루어지지 않은 경우로 정의되었다. 그 결과, 8주 이상 RBC-TI 도달률은 RYTELO 군에서 39.8%(95% CI: 30.9& 8211;49.3)로, 위약군의 15.0%(95% CI: 7.1& 8211;26.6) 대비 통계적으로 유의하게 높았다(p < 0.001). 또한 24주 이상 RBC-TI 도달률 역시 RYTELO 군에서 28.0% (95% CI: 20.1& 8211;37.0)로, 위약군 3.3% (95% CI: 0.4& 8211;11.5)와 비교하여 유의한 차이를 보였다(p < 0.001). 이러한 결과는 RYTELO가 ESA 불응 또는 부적합 환자군에서 수혈 의존성을 유의하게 줄이고, 적혈구계 조혈 회복을 유도할 수 있는 잠재력을 입증하는 것으로 해석된다. 안전성 측면은 RYTELO 군에서 위약군 대비 ≥10% 이상, ≥5% 차이를 보인 주요 이상반응은 혈소판 감소, 백혈구 감소, 호중구 감소, AST/ALT/ALP 상승, 피로, 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 관절/근육통, COVID-19 감염, 두통 등이었다. 따라서, RYTELO는 저위험 MDS 환자에서 임상적으로 의미 있는 수혈 독립 향상을 유도하였으며, 전반적으로 관리 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 권장 투여 용량은 7.1 mg/kg이며, 4주마다 2시간에 걸쳐 정맥 투여한다. 이멜스타트의 앞으로의 예상은? 골수이형성증후군(MDS)은 조혈모세포의 분화 및 성숙에 결함이 생겨 비정상적 조혈과 말초 혈구감소증을 유발하는 이질적인 클론성 조혈장애이다. 특히 저위험군 MDS 환자에서는 만성적인 적혈구 수혈 의존성 빈혈이 주요 임상 양상으로 나타나며, 삶의 질 저하 및 철분 과부하에 의한 이차적 장기 손상이 주요 합병증으로 작용한다. 현재까지 이들 환자에서 사용 가능한 치료제로는 적혈구생성자극제(ESA) 및 저메틸화제(HMA) 등이 있으나, 반응률의 한계와 장기 치료 효과에 대한 의문이 지속적으로 제기되고 있다. 텔로머레이스는 텔로미어 길이를 유지하여 세포의 분열 한계를 극복하게 하는 핵심 효소로, 대부분의 암세포 및 악성 조혈모세포에서 비정상적으로 활성이 증가되어 있는 것이 특징이다. 이러한 활성을 선택적으로 억제함으로써 병적 조혈세포의 증식을 제한하고 정상 조혈을 회복시키는 접근은 질환의 근본 기전을 타겟으로 하는 질환 수정형(disease-modifying) 치료전략으로 주목받고 있다. 이메텔스타트(Imetelstat)는 인간 텔로머레이스 복합체(hTERT/hTR)에 직접 결합하여 활성을 경쟁적으로 억제하는 first-in-class 올리고뉴클레오타이드 기반 치료제로, 텔로미어 유지 능력을 상실하게 하여 세포 자멸사 및 증식 억제를 유도한다. 특히 병적 조혈모세포(HSCs/HPCs)와 백혈병 줄기세포(LSCs)에 선택적으로 작용하며, 정상 조혈세포에 대한 영향은 제한적으로 보고되고 있다. IMerge 3상 임상시험에서 이메텔스타트는 ESA에 반응하지 않거나 부적합한 저위험~중간-1 위험군 MDS 환자를 대상으로 통계적으로 유의한 적혈구 수혈 독립 효과를 입증하였다. 8주 이상 수혈 독립률(RBC-TI)은 이메텔스타트군에서 39.8%, 위약군에서 15.0%로 나타났으며, 24주 이상 수혈 독립률도 각각 17.8%와 1.6%로 유의한 차이를 보였다. 이는 기존 치료옵션에 반응하지 않는 환자 집단에 있어 새로운 치료 패러다임을 제시한 근거로 평가된다. 다만, 현재 이메텔스타트는 저위험 MDS + ESA 실패 + 수혈 의존성 빈혈이라는 제한된 적응증으로 승인되어 있으며, TP53 돌연변이나 고위험군 MDS는 제외 대상에 해당된다. 또한 치료 효과 발현까지 수 주에서 수개월이 소요되며, 호중구감소증(72%) 및 혈소판감소증(65%) 등 고빈도의 혈액학적 이상반응이 동반될 수 있다는 점은 임상적 고려가 필요하다. 그럼에도 불구하고, 텔로머레이스라는 근원적 분자 표적을 겨냥한 이메텔스타트는 기존 화학요법 및 면역조절제와는 차별화된 기전을 통해 조혈계 악성질환에 있어 정밀의학적 치료 전략으로서의 가능성을 보여주고 있다. 이미 미국 및 유럽에서 승인된 약제로서, 향후 국내 도입과 더불어 적응증 확대, 병용요법, 고위험 환자군에서의 임상적 검토가 필요할 것으로 예상한다. 참고문헌 1. Alexander Vaiserman, Dmytro Krasnienkov “Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives” Front. Genet. 11:630186(2021). 2. Virginia Boccardi “Aging, Cancer, and Inflammation: The Telomerase Connection” J. Mol. Sci. 2024, 25(15), 8542. 3. Virginia Boccardi, and Luigi Marano “Aging, Cancer, and Inflammation: The Telomerase Connection” Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8542. 4. Zachary Schrank, Nabiha Khan, Chike Osude, Sanjana Singh et al. “Oligonucleotides Targeting Telomeres and Telomerase in Cancer” Molecules 2018, 23, 2267. 5. Ashley L. Lennoxm, Fei Huang, Melissa Kelly Behrs, Mario Gonz& 225;lez-Sales et al. “Imetelstat, a novel, first-in-class telomerase inhibitor:Mechanism of action” Clin Transl Sci. 2024;17:e70076 6. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)

[데일리팜=손형민 기자] 국내 제약바이오업계가 세계 최대 규모 바이오컨벤션 행사인 바이오USA에서 위탁개발생산(CDMO), 신약후보물질 기술력을 확인한다. 이달 16일부터 4일 간 미국 보스턴에서 열리는 바이오USA 2025에는 다양한 국내사들이 참여해 파트너십 확대와 함께 글로벌 기술수출을 위한 논의를 펼친다. 삼성바이오로직스, 롯데바이오로직스, 셀트리온, 코오롱생명과학 등은 위탁개발생산(CDMO) 분야에서 생산 능력을 알릴 예정이다. 중국 최대 CDMO 기업인 우시바시오로직스가 지난해에 이어 이번에도 불참을 결정하면서 국내 제약바이오기업에게 수혜가 돌아갈 것으로 기대된다. 또 케어젠, 압타머사이언스, 파로스아이바이오 등도 혁신신약 홍보에 나선다. CDMO 기업들 올해도 생산력 홍보전 삼성바이오로직스는 세계 최대 규모 생산시설을 바탕으로 다국적 제약사와의 파트너십을 확대할 계획이다. 현재 5공장 가동이 시작되면서 연간 78만리터에 달하는 총생산능력을 확보했으며, CDMO 수주 포트폴리오 다변화에 속도를 내고 있다. 롯데바이오로직스는 미국 시러큐스 공장을 기반으로 북미권 CDMO 시장을 적극 공략할 계획이다. 이번 바이오USA에서는 신규 파트너 유치뿐 아니라 기존 파트너사들과의 재계약 논의도 병행할 것으로 보인다. 업계에선 롯데바이오로직스의 공장이 미국 식품의약국(FDA) 인증 우수 의약품 제조·품질관리기준(cGMP) 인증을 마무리한 만큼, 올해 하반기부터 본격적인 수주가 이어질 것이란 관측도 나온다. 셀트리온은 자체 개발 제품 중심이었던 전략에서 벗어나 CDMO 분야 확대에 방점을 찍고 있다. 특히 유럽에서의 CMO 수요를 견인할 수 있는 기술력을 강조하며, 맞춤형 바이오의약품 개발 협력 모델을 집중 부각할 전망이다. 특히 이들 세 기업은 항체약물접합체(ADC) 분야에 집중하고 있다. 삼성바이오로직스, 삼성바이오에피스 등은 삼성라이프사이언스펀드를 통해 ADC 개발 기업 에임드바이오, 스위스 아라리스바이오, 미국 브릭바이오에 투자를 진행한 바 있다. 생산 시설뿐만 아니라 신약후보물질 개발 기업에도 투자를 이어나가고 있다. 최근 아시아 소재기업과 ADC 생산 계약을 체결한 롯데바이오로직스 역시 피노바이오, 카나프테라퓨틱스 등 ADC 신약개발기업에 투자를 단행한 바 있다. 셀트리온의 경우 ADC 신약개발에 직접 나서고 있다. 올해 초 셀트리온은 ADC 후보물질 ‘CT-P71’의 전임상 결과를 공개한 바 있다. CT-P71은 국내 ADC 개발기업 피노바이오의 ADC 플랫폼이 활용됐다. CT-P71은 방광암을 비롯해 고형암 전반을 타깃으로 개발 중인 ADC 치료제로, 요로상피암, 유방암 등 각종 고형암에서 과발현되는 세포 표면 단백질인 넥틴-4를 표적한다. 또 셀트리온은 CT-P70의 임상 1상을 승인받았다. CT-P70은 비소세포폐암 등 고형암을 대상으로 하는 ADC 치료제로, 암세포에서 활성화되면 종양 성장을 유발하는 ‘c-MET’을 표적한다. 신약후보물질 기술수출 성공하나…글로벌사와 파트너링 논의 이번 행사에서 코오롱생명과학은 자사가 개발 중인 신약 파이프라인에 대해 글로벌 제약사들과 기술 수출 협의를 진행한다. 소개 예정인 주요 파이프라인은 ▲신경병증성 통증 유전자 치료제 ‘KLS-2031’과 ▲항암 유전자 치료제 ‘KLS-3021’이다. KLS-2031은 미국 임상 1/2a상 완료, KLS-3021은 전임상 개발 중인 상태로 모두 글로벌 기술수출을 위한 준비가 본격화됐다. KLS-2031은 재조합 아데노부속바이러스(rAAV)에 상호 보완적 작용을 하는 3종의 치료 유전자를 탑재하도록 설계됐으며, 요천추 신경근병증(LSR) 환자 대상 미국 임상 1/2a상에서 일차 목적인 약물의 안전성과 내약성을 입증했다. KLS-3021은 암세포 선택성을 높인 백시니아 바이러스 기반 플랫폼에 치료 유전자 3종을 삽입한 고형암 치료제로, 전임상 단계에서 안전성과 효능이 관찰됐다. 케어젠은 2019년부터 매년 단독부스로 바이오 USA에 꾸준히 참가하고 있다. 케어젠은 독자적인 펩타이드 플랫폼 기술을 기반으로 상용화된 Korglutide, MyoKi, ProGsterol 등의 주요 핵심 제품이 집중적으로 소개할 예정이다. 이들 제품은 현재 글로벌 시장에서 꾸준한 수요 증가를 보이고 있으며, 이번 전시를 계기로 해외 유통 파트너 및 글로벌 제약사들과의 협력을 확대해 기존 적응증의 확장과 시장 다변화를 본격 추진할 방침이라는 케어젠의 계획이다. 이어 케어젠이 개발 중인 주요 신약 파이프라인인 습성 황반변성 치료제 CG-P5와 안구건조증 치료제 CG-T1 도 함께 선보일 예정이다. CG-P5는 비침습적인 점안제 제형으로 개발 중이며, CG-T1은 광범위한 안과 질환에 적용 가능한 독창적인 작용 기전을 기반으로 한 안구건조증 치료제다. 압타머사이언스는 바이오USA를 통해 북미, 유럽, 중국 주요 ADC 전문 기업들과 전략적 협업 논의를 본격화하고, 공동개발, 임상 협력, 신규 적응증 확장, 기술이전 등 구체적 협력 기회를 모색할 계획이다. 이 회사는 자체 개발한 ADC 플랫폼 기술 ApDC(Aptamer Drug Conjugate)를 보유하고 있다. ApDC는 항체 대신 압타머를 활용한 차세대 정밀 약물전달 플랫폼으로, 독자적으로 개발한 변형핵산(modified nucleic acid) 기술이 활용됐다. 압타머사이언스에 따르면 ApDC 플랫폼을 활용해 개발한 항암제는 표적세포 표면결합 이후 세포 안으로 빠른 내재화를 통한 신속한 약효발현, 종양조직에 대한 우수한 투과도, 동물모델에서의 투약 이후 빠른 표적화, 그에 따른 우수한 항종양 효능 등이 ADC항암제와 비교실험을 통해 입증되고 있다. 현재 압타머사이언스는 세포독성 약물 외에도 방사성동위원소, 표적단백질분해제(TPD), 면역활성제 등 다양한 작용기전과 결합 가능하도록 확장 중이다. 파로스아이바이오는 이번 행사에서 차세대 급성 골수성 백혈병(AML) 치료제 ‘PHI-101’과 난치성 고형암 치료제 ‘PHI-501’의 연구 성과를 선보이고 글로벌 협력 기회를 본격적으로 모색할 계획이다. 특히 주요 파이프라인 모두 우수한 임상 데이터를 확보하고 임상 단계도 한층 진전되고 있어 이번 컨퍼런스 참가가 파로스아이바이오의 해외 시장 진출에 중요한 발판을 마련할 것으로 기대를 모으고 있다. PHI-101은 자체 개발한 AI 신약개발 플랫폼 케미버스를 통해 도출한 혁신 항암 신약 후보물질로, FLT3 단백질의 다양한 저항성 돌연변이를 표적으로 하는 차세대 AML 치료제다. 재발·불응성 AML 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제시하며, 글로벌 임상 1상에서 높은 치료 효능과 비임상에서 AI 기반 예측을 통한 심장독성 안전성이 확인된 바 있다. 임상 1상 진입 단계인 PHI-501은 난치성 고형암 치료제로 최근까지 진행된 전임상 연구에서 기존 치료 옵션이 제한적인 난치성 폐암, 악성흑색종과 난치성 대장암에서 탁월한 치료 효과를 보였다. 특히 BRAF, KRAS, NRAS 돌연변이를 가진 고형암에서 유의미한 치료 효능이 확인됐다. 파로스아이바이오는 지난 3월 식약처에 PHI-501의 임상1상시험계획(IND)을 신청해 40조 고부가가치 고형암 항암제 시장 진출을 본격 추진하고 있다.

[데일리팜=노병철 기자] 최근 한독이 항암 비즈니스를 전방위적으로 강화하고 있다. 글로벌 기업들과 협력해 혁신적인 항암제를 국내에 선보이고 항암제 포트폴리오를 빠르게 확대하는 한편, 오픈 이노베이션과 자체 연구 R&D로 미래 먹거리를 만들기 위해 노력하고 있다. 한독은 국내 판권을 보유하고 있는 담관암 치료제 페마자이레의 건강보험 급여를 성공적으로 획득하며 5월 1일부터 급여를 적용받게 됐다. 이와 더불어, 이번 달 오픈이노베이션으로 공동 개발 중인 HDB001A(토베시미그) 글로벌 임상 2·3상에서 유의미한 톱라인 결과를 확인한 데 이어 자체 항암 신약으로 AACR 2025에서 3건의 포스터 발표를 했다. 페마자이레 등재...담도암 분야 새치료 옵션 한독은 최근 항암제의 건강보험 급여 적용이 쉽지 않은 상황에서도 잇따라 급여 적용을 성공적으로 해내고 있다. 작년 12월 새로운 급성 골수성 백혈병 치료제 빅시오스에 이어, 올해 5월에는 담관암 치료제 페마자이레도 건강보험 급여 적용을 받게 됐다. 빅시오스는 미충족 의료수요가 존재해 온 고위험 급성 골수성 백혈병에 있어 1970년대 이후 50년만에 등장한 새로운 치료제이다. '성인에서 새로 진단받은 치료 관련 급성 골수성 백혈병(t-AML) 또는 골수이형성증 관련 변화를 동반하는 급성 골수성 백혈병(AML-MRC)' 환자군 대상 허가를 받은 치료제로는 빅시오스가 최초이다. 이번에 급여가 적용되는 페마자이레 또한 미충족 의료수요가 매우 높은 담관암의 새로운 치료제이다. 담관암은 조기진단이 어려워 대부분 질환이 진행된 단계에서 진단된다. 진단 시점에 수술이 가능한 환자는 25% 내외에 불과하며 수술 후에도 60% 정도의 높은 재발률을 보인다. 하지만, 현재까지 담관암 2차 치료는 환자 특성에 상관없이 일괄적인 항암화학요법이 진행되어 왔다. 이마저도 낮은 반응률과 기대여명으로 환자들의 예후가 좋지 않았으며 1차 요법 실패 시 표준화된 2차 요법도 없는 상황이었다. 페마자이레는 1회 이상의 전신치료를 받은 FGFR2 유전자 융합 또는 재배열이 있는 국소 진행성 또는 전이성 담관암 성인 환자 대상 국내 최초의 표적 치료제이다. 이번 건강보험 급여로 담관암 환자들이 보다 적극적인 치료를 받을 수 있는 기회가 마련됐다. 현재 한독이 국내에 독점 공급 중인 항암제는 조혈모세포이식 후 중증 간정맥폐쇄증 치료제인 데피텔리오, 고위험 급성 골수성 백혈병 치료제 빅시오스, 미만성 거대 B세포 림프종 치료제 민쥬비, 담관암 치료제 페마자이레가 있다. HDB001A·파클리탁셀 병용투여, 담도암에 효과 기대 한독의 항암 파이프라인 가운데 가장 앞서 있는 신약은 이중항체 기반의 HDB001A(토베시미그)다. 미국 컴퍼스 테라퓨틱스와 공동 개발 중인 이 물질은 최근 글로벌 임상 2/3상(COMPANION-002)에서 유의미한 톱라인 결과를 발표하며 기대감을 높이고 있다. 전이성 또는 재발성 담도암 환자를 대상으로 한 이번 임상에서, HDB001A(토베시미그)와 파클리탁셀 병용 투여군은 17.1%의 객관적 반응률(ORR)을 기록해 단독투여군(5.3%)보다 3배 이상 높은 치료 반응을 보였다. 특히 완전 관해 사례도 보고됐으며, 병용요법군의 진행성 질환 비율(PD)은 16.2%로, 단독투여군(42.1%)에 비해 유의미하게 낮았다. 2차 평가변수인 PFS, OS에 대한 결과는 올해 4분기 발표될 예정이다. HDB001A(토베시미그)의 개발은 빠르게 진행되고 있다. 한독은 연구자들과의 긴밀한 협업으로 한국 임상 2상을 빠르게 진행했으며 해당 임상의 프로토콜과 데이터로 컴퍼스 테라퓨틱스가 FDA에 글로벌 임상 2/3상 승인을 빠르게 획득할 수 있도록 협력했다. 또한, HDB001A(토베시미그)는 2024년 FDA로부터 패스트트랙으로 지정을 받으며 개발을 가속화할 수 있게 됐다. 한독은 COMPANION-002 결과를 HDB001A(토베시미그)의 한국 허가를 위한 임상 데이터로 활용하고 2년 내에 한독의 자체 항암제로 출시할 계획이다. HDB001A은 1차 치료제 가능성을 확인하는 연구도 진행되고 있으며 최근 첫 환자 투여가 진행됐다. 해당 연구자 주도 임상시험(Investigator Sponsored Trial, IST)은 텍사스대학교 MD 앤더슨 암센터(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)에서 진행되고 있으며 수술이 불가능하거나 전이성 담도암을 진단받은 환자를 대상으로 한다. KRAS G12D변이 단백질 분해·신규 FGFR/HDAC 이중 저해 신약물질 상용화 주목 한독은 지난해에 이어 올해도 AACR(미국암연구학회)에 참여해 자체 연구중인 항암신약에 대한 포스터 발표를 했다. 발표 건 수도 작년에는 1건에서 3건으로 늘어났다. 이번 AACR 포스터 발표는 ’EGFR 돌연변이 분해 폐암 치료 신약물질’, ‘KRAS G12D변이 단백질 분해 신약물질’, ‘신규 FGFR/HDAC 이중 저해 신약물질’에 대한 연구다. 단백질 분해 기술과 이중표적 기전을 기반으로 한 신약 후보로, 기존 치료제의 내성 문제를 극복하고 다양한 고형암에 적용할 수 있는 가능성 갖고 있다. EGFR 돌연변이 분해 후보물질은 기존 3세대 폐암 치료제인 오시머티닙의 내성을 극복할 수 있다는 점에서 차세대 치료제로 개발 가능성이 주목된다. KRAS G12D변이 단백질 분해 신약물질은 췌장암/대장암/폐암 등 다양한 암종에서 빈번히 나타나는 변이에 대응하는 물질로, 경쟁약물 대비 우수한 항종양 효과가 확인됐다. 신규 이중 저해 항암신약은 FGFR과 HDAC에 동시에 작용하는 작용기전을 가지고 있다. 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR)의 유전자 변이는 다양한 고형암에서 자주 관찰되며 특히, 방광암과 담관암의 주요 종양 유발 요인으로 알려져 있다. 연구 결과, 이 신규 물질은 FGFR과 HDAC를 동시에 저해하고 우회 저항성을 극복할 수 있는 가능성을 보여줬다.

[데일리팜=차지현 기자] 유한양행(대표이사 조욱제)은 미국 시카고에서 개최한 미국암연구학회(AACR 2025) 연례 학술대회에서 자사 항암 신약 파이프라인인 표적항암제 'YH42946'(JIN-A04) 과 면역항암제 'YH32364'(ABL104)의 전임상 연구 결과를 발표했다고 30일 밝혔다. 해당 결과는 지난 25일부터 30일(현지 시각)까지 진행된 AACR 2025에서 포스터 발표 형식으로 공개됐다. 관련 초록은 지난 3월 25일 학회 홈페이지를 통해 게재된 바 있다. YH42946은 HER2와 EGFR 변이를 표적으로 하는 티로신 키나제 억제제 계열의 항암제다. HER2 엑손 20 삽입을 포함한 다양한 돌연변이와 HER2 증폭/과발현, 그리고 EGFR 엑손20 삽입 변이에 대해서도 우수한 항종양 활성을 보였다는 게 회사 측 설명이다. 비소세포폐암 환자에서 HER2와 EGFR 엑손 20 삽입 변이는 기존의 TKI 치료에 잘 반응하지 않기 때문에, 환자들이 사용할 수 있는 치료제가 매우 제한적이다. 이번 학회에서는 연세암병원 조병철 교수 연구팀이 YH42946 비소세포폐암 EGFR 엑손 20 삽입 변이에 대한 항암 효과를 환자유래 세포를 포함해 다양한 세포실험 기반 주요 전임상 결과를 발표했다. 이에 따르면 YH42946은 기존 HER2 엑손 20 삽입 변이에 대한 활성뿐만 아니라, EGFR 엑손 20 삽입변이에 대해서도 넓은 범위에서 억제 효과가 확인됐다. YH42946은 유한양행이 2023년 제이인츠바이오로부터 기술이전 받은 신약 후보물질이다. 현재 HER2와 EGFR 유전자 변이를 동반한 국소 진행성 또는 전이성 고형암 환자를 대상으로 글로벌 임상 1/2상을 진행 중이다. YH32364는 유한양행과 에이비엘바이오가 공동 연구를 통해 개발한 이중 작용 면역항암제다. EGFR을 발현하는 종양세포에 특이적으로 결합하여 성장 신호를 차단하는 동시에, T세포 활성 수용체인 4-1BB를 자극하여 면역세포의 항암 활성을 증가시키는 작용 기전을 보인다. 회사에 따르면 세포기반시험(in vitro) 결과 YH32364는 EGFR을 발현하면서 KRAS 변이를 가진 폐암, 대장암 세포에서 경쟁약물대비 T세포 활성화를 비롯한 강력한 항종양 효과를 나타냈다. 두경부암 종양세포에서는 anti-PD1 항체와의 병용 효능을 확인했다. 동물 모델에서는 종양 내 면역세포 침윤 증가 및 종양 미세환경 개선, 면역 기억을 통한 장기적인 항암 효과와 함께 표준치료제와의 병용을 통한 우수한 내약성 및 항종양 효능도 확인했다. 유한양행 측은 "YH32364은 전임상 효력시험을 바탕으로 다양한 EGFR 발현 고형암 환자에 대한 유망한 치료 옵션이 될 것으로 기대한다"면서 "YH32364는 이달 식품의약품안전처로부터 임상 1/2상 임상시험계획(IND) 승인을 받았고 올 상반기 중 임상을 개시할 것"이라고 했다.

[데일리팜=손형민 기자] 국내 제약바이오업계가 신규기전으로 무장한 항암신약 개발에서 성과를 나타냈다. 이들은 표적단백질분해제, 항체약물접합체(ADC), 이중항체 등 연구개발(R&D) 트렌드로 급부상한 영역에서 가능성을 보였다. 29일 관련 업계에 따르면 미국암학회 연례학술대회(AACR 2025)가 지난 25일부터 5일간 미국 시카고에서 개최된다. 미국암학회는 미국임상종양학회(ASCO), 유럽종양학회(ESMO)와 함께 세계 3대 암학회로 분류되며 전임상, 임상1상 등 항암신약 후보물질들의 초기 임상 결과가 주로 소개된다. 동아에스티·테라펙스 등 표적단백질분해제 전임상서 나란히 성과 동아에스티, 테라펙스, 핀테라퓨틱스, 나이벡 등은 이번 학회에서 표적단백질분해제(TPD)의 개발 성과를 공개했다. 기존 저분자 치료제가 단백질 기능을 억제했다면 TPD 신약은 질병의 원인 단백질을 원천적으로 분해& 8729;제거하므로 치료 효과가 뛰어나고 내성 문제가 없다고 평가된다. 표적단백질분해 신약은 기존 저분자 화합물로는 조절할 수 없었던 80% 이상의 질병 유발 단백질을 타깃할 수 있다는 강점이 있다. 동아에스티는 이번 학회에서 상피세포성장인자수용체(EGFR) 표적단백질분해제 ‘SC2073’ 전임상 결과를 공개했다. 현재 출시된 EGFR 양성 폐암 치료제는 1세대 아스트라제네카의 이레사(성분명 게피티닙)와 로슈의 타쎄바(엘로티닙), 2세대 베링거인겔하임의 지오트립(아파티닙)과 화이자의 비짐프로(다코미티닙), 3세대 유한양행의 렉라자(레이저티닙)와 아스트라제네카의 타그리소(오시머티닙)로 구분된다. 다만 효과 좋은 표적치료제를 사용해도 내성은 생기기 마련이다. EGFR 양성 표적치료제에서 대표적으로 발생하는 변이는 C797S다. 또 표적치료제 사용 이후 치료옵션은 부족한 상황이다. 표적치료제 내성환자에게는 백금 기반 항암화학요법이나 도세탁셀, 면역항암제 등의 옵션이 있지만 반응률에 큰 개선은 없는 상황이다. SC2073은 EGFR의 알로스테릭 결합부위에 작용하며 기존 비소세포폐암 치료제에 내성을 보이는 돌연변이 EGFR만을 선택적으로 분해하는 특징이 있다. 정상 EGFR에는 영향을 주지 않아 부작용을 최소화할 수 있다. 테라펙스는 AACR 2025에서 CD33 항체에 GSPT1 분자접착제를 결합시킨 분해약물-항체접합체(DAC) ‘TRX-214-1002’의 연구결과를 공개했다. DAC는 단백질을 분해시키는 저분자 물질인 TPD를 이용하기에 약물에 결합하는 ADC 대비 안전성이 높을 것으로 예측되고 있다. ADC는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체와 세포사멸 기능을 갖는 약물을 링커로 연결해 만든 항암 신약이다. ADC는 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 사멸 활성을 이용해 약물이 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료효과는 높이고 부작용은 최소화할 수 있다는 장점이 있다. 1세대 ADC인 로슈 캐싸일라가 유방암 적응증 확보에 그친 반면 2세대 ADC들은 다양한 적응증 확보에 성공하고 있다. 엔허투, 트로델비 등은 유방암, 비소세포폐암, 대장암 등 다양한 고형암 영역에서 효과를 나타내고 있다. 다만 TPD는 세포 내 표적 특이성이 높고 단백질 발현 감소를 유도할 수 있지만 생체 이용률이 낮다는 단점이 있다. 개발사들은 TPD와 ADC 장점 만을 꼽아 정확한 표적 특이성을 찾기 위한 임상을 진행하고 있다. 테라펙스는 기존 치료제에 불응하거나 약물 반응성이 낮은 급성골수성백혈병(AML) 치료제로 TRX-214-1002을 개발하고 있고, 지난해 7월 국가신약개발사업단(KDDF)의 지원을 받아 개발하고 있다 TRX-214-1002는 ADC 치료제 마일로탁에 적용되는 동일한 항체에 GSPT1 페이로드가 부착됐다. 전임상 결과, TRX-214-1002는 기존 ADC 치료제에 비해 AML 치료에 있어 개선된 결과를 보였다. 핀테라퓨틱스는 ‘PIN-5018’의 전임상 연구 결과를 첫 공개했다. PIN-5018은 CK1α(Casein Kinase 1 alpha)를 표적하는 분자접착 분해제로, 암세포의 생존 경로를 차단하는 기전을 갖는다. CK1α는 세포주기 조절, DNA 복구, 면역반응 등 생명 유지에 필수적인 기능을 담당하는 세린·트레오닌 키나아제 계열 단백질이다. 이 단백질의 분해를 유도함으로써 암세포 성장과 생존을 억제하는 것이 PIN-5018의 핵심 작용 메커니즘이다. PIN-5018은 특히 면역항암제에 효과가 낮은 MSS(Microsatellite Stable)형 대장암을 주요 적응증으로 개발되고 있다. MSS형 대장암은 전체 대장암의 약 80~85%를 차지하지만, 현재 면역항암제나 표적항암제에 대한 반응률이 낮고 치료 지속 기간도 짧아 치료 미충족 수요가 큰 영역으로 분류된다. 핀테라퓨틱스는 PIN-5018이 비임상 시험에서 기존 1차 치료제 대비 우수한 항암 효과를 나타냈으며, 단독 투여뿐 아니라 병용투여에서도 긍정적인 가능성을 확인했다. 유한양행·셀트리온·압타머사이언스, ADC·이중항체 전임상 결과 발표 유한양행과 에이비엘바이오는 이번 AACR에서 ‘YH32364’(ABL104)의 비임상 데이터를 포스터로 발표했다. YH32364은 EGFR과 4-1BB를 동시 타깃하는 이중항체 면역항암제 후보물질이다. EGFR은 비소세포폐암, 대장암 등 주요 고형암에서 발현되는 바이오마커다. EGFR과 T세포 활성화에 관여하는 4-1BB를 동시 타깃해 항종양 효과를 극대화하겠다는 게 유한양행의 계획이다. 유한양행에 따르면 전임상에서 YH32364는 EGFR 발현 종양을 대상으로 세툭시맙(제품명 얼비툭스)보다 강력한 항암 효과를 보였다. 또 EGFR을 발현하는 종양에 4-1BB 활성을 통하여 종양내 면역세포 침윤과 종양 미세 환경 변화를 유도하는 것을 확인했다. 세툭시맙은 EGFR 수용체를 표적하는 항암제로, 대장암, 두경부암, 폐암 등 다양한 암 치료에 사용되고 있다. 특히 KRAS 유전자 변이를 가진 대장암 환자들에게 효과가 있음이 잘 알려져 있다. 유한양행은 YH32364가 종양의 EGFR 발현 의존적 4-1BB 작용을 통한 면역세포 활성화 기전으로, 기존의 항-EGFR 단일 클론 항체보다 더 광범위한 EGFR 발현 고형암에 효과적일 것으로 기대하고 있다. 셀트리온은 이번 학회에서 다중항체 기반 항암 신약 ‘CT-P72’의 전임상 결과를 발표했다. CT-P72는 셀트리온이 미국 에이비프로와 공동 개발 중인 다중항체 면역항암제다. HER2(인간 상피세포 성장인자 수용체2)를 발현하는 암세포와 면역세포인 T세포를 연결해 암세포를 제거하는 ‘T세포 인게이저(TCE)’ 기반 치료제다. T세포 인게이저는 암세포와 면역세포를 물리적으로 연결해 암을 치료하는 이중항체 기반의 모달리티다. 이 기전은 사람의 면역 시스템을 활용해 암을 공격하도록 유도할 수 있으며, 암세포를 더 정확하게 타깃하고 강력한 면역 반응을 일으킨다. CT-P72는 HER2와 면역세포 표면 단백질 CD3를 동시 타깃해 T세포를 활성화시키고 암세포를 공격하면서도 정상세포에 대한 독성은 최소화하도록 설계됐다. 특히 HER2 고발현 종양 모델에서 암세포에 선택적으로 작용해 높은 종양 억제 효과를 나타냈다. 또 CT-P72는 시험관 실험(in vitro)과 동물 실험(in vivo)에서도 항암 효능을 일관되게 유지했으며, 영장류 독성시험에서는 비교 물질 대비 180배 우수한 안전성을 보였다. 압타머사이언스는 ADC 신약후보물질 ‘AST-203’의 전임상 결과를 소개했다. AST-203은 유방암·췌장암·위암·폐암 등에서 주로 발현되는 단백질 TROP2를 표적으로 한다. 이 신약후보물질은 TROP2-양성 종양에 선택적으로 결합 후 세포 내로 침투해 세포분열 억제약물인 미세소관 저해제(MMAE)를 방출, 암세포 사멸을 유도하는 기전을 갖고 있다. AST-203은 항 TROP2를 타깃하는 항체에 미세소관 저해기전 페이로드 MMAE를 링커 'VC-PAB'로 결합한 구조다. MMAE는 아스텔라스와 씨젠이 개발한 ADC 신약 파드셉에 적용된 약물이다. TROP2는 세포 내 칼슘 신호 변환기로 세포 증식과 생존에 관여한다. TROP2를 타깃하는 신약 중 상용화된 제품은 길리어드의 ADC 트로델비와 다이이찌산쿄·아스트라제네카의 다트로웨이 두가지다. 두 제품은 모두 유방암 적응증만 확보한 상황이다. TROP2는 주로 유방암, 비소세포폐암, 대장암, 췌장암 등에서 주로 확인되고 있어 후발주자들은 주요 고형암을 타깃해 임상을 진행하고 있다. 압타머사이언스는 자체 개발 ADC 플랫폼 기술인 ‘압타머’를 활용해 기존 ADC 치료제의 한계를 보완할 방법을 모색하고 있다. 압타머는 항체보다 크기가 10분의 1 수준으로 작아 종양 조직 깊숙이 침투할 수 있고, 빠르게 표적 세포에 도달하여 약효를 발휘할 수 있는 장점이 있다. 전임상에서 압타머사이언스는 종양스페로이드(3차원으로 배양된 세포의 원형 집합체) 모델에서 AST-203의 가능성을 확인했다. 이 회사에 따르면 AST-203은 기존 트로델비 대비 6.7배 높은 종양 침투율을 보였다.

[데일리팜=손형민 기자] 유한양행, 한미약품 등 국내 제약바이오업계가 이중항체 면역항암제 임상1상에 속속 진입하며 신약개발에 도전장을 내밀었다. 이중항체는 2개의 다른 항원에 동시에 결합하거나, 동일한 항원에 있는 두 개의 서로 다른 항원결정부위에 동시에 결합할 수 있는 약물이다. 바이오마커를 동시 타깃하는 다중항체는 뇌혈관장벽 표면에 존재하는 수용체와 타깃 결합을 통해 BBB 투과가 가능하다는 이점을 갖고 있다. 특히 항암제의 경우 뇌혈관장벽(BBB)을 통과해야 약물 투과성을 높일 수 있다. 최근에는 면역세포의 활성을 조절하는 항원과 종양 세포의 특이적인 항원에 각각 결합하는 항체들을 조합해 다중항체를 개발하는 회사들도 늘어나고 있다. 유한·한미, 임상1상 진입 9일 관련 업계에 따르면 유한양행은 최근 식품의약품안전처로부터 이중항체 면역항암제 후보물질 ‘YH32364’의 임상1/2상시험계획(IND)을 승인받았다. YH32364은 지난 2018년 유한양행이 에이비엘바이오로부터 도입한 신약후보물질이다. 이번 연구는 YH32364를 사람 대상으로 첫 투여하는 임상이다. 유한양행은 상피세포성장인자수용체(EGFR) 과발현이 확인된 국소진행성 또는 전이성 고형암 환자를 대상으로 YH32364를 투여한 후 안전성·내약성·약동학·항종양 활성을 평가할 예정이다. YH32364은 EGFR과 4-1BB를 동시 타깃하는 이중항체 면역항암제 후보물질이다. EGFR은 비소세포폐암, 대장암 등 주요 고형암에서 발현되는 바이오마커다. EGFR과 T세포 활성화에 관여하는 4-1BB를 동시 타깃해 항종양 효과를 극대화하겠다는 게 유한양행의 계획이다. 유한양행에 따르면 전임상에서 YH32364는 EGFR 발현 종양을 대상으로 세툭시맙(제품명 얼비툭스)보다 강력한 항암 효과를 보였다. 또 EGFR을 발현하는 종양에 4-1BB 활성을 통하여 종양내 면역세포 침윤과 종양 미세 환경 변화를 유도하는 것을 확인했다. 세툭시맙은 EGFR 수용체를 표적하는 항암제로, 대장암, 두경부암, 폐암 등 다양한 암 치료에 사용되고 있다. 특히 KRAS 유전자 변이를 가진 대장암 환자들에게 효과가 있음이 잘 알려져 있다. 유한양행은 YH32364가 종양의 EGFR 발현 의존적 4-1BB 작용을 통한 면역세포 활성화 기전으로, 기존의 항-EGFR 단일 클론 항체보다 더 광범위한 EGFR 발현 고형암에 효과적일 것으로 기대하고 있다. 한미약품은 북경한미약품과 4-1BB와 PD-L1을 타깃하는 면역항암제 후보물질 ‘BH3120’의 임상1상을 진행 중이다. PD-L1은 키트루다, 옵디보 등 면역항암제들이 효과를 증명한 타깃으로 한미약품은 4-1BB 단백질 타깃을 더해 효과를 늘리겠다는 계획이다. BH3120에는 한미약품의 플랫폼 기술 펜탐바디가 적용됐다. 이는 면역세포를 활성화하는 동시에 타깃 암세포만 공격하는 차세대 이중항체 플랫폼 기술이다. BH3120은 PD-L1을 발현하는 암세포 주변 면역세포에서만 4-1BB가 활성화되기 때문에 4-1BB의 독성 부작용을 최소화하고 장기 재발 방지 항암 효과까지도 갖추고 있다. 임상에서 BH3120은 종양미세환경과 정상조직 사이에서 면역활성의 디커플링 현상을 보여주며 안전성을 확인했다. 한미약품과 북경한미약품은 면역항암제 외에도 추가적인 항암제와의 병용 가능성도 열어두고 있다. 이중항체 면역항암제 개발 활발 국내 바이오업계도 이중항체 면역항암제에 주목하고 있다. 에이비엘바이오는 유한양행에 기술이전한 YH32364(에이비엘바이오 후보물질명 ABL104) 외에도 PD-L1과 LAG-3를 타깃하는 ABL501과 PD-L1과 4-1BB를 타깃하는 ABL503도 보유하고 있다. ABL501은 기존 면역항암제의 단점인 낮은 반응률을 높이고 내성 환자를 치료할 수 있도록 두가지 서로 다른 종류의 면역관문단백질인 PD-L1과 LAG-3를 타겟하는 이중항체다. 이 신약후보물질은 LAG3-MHCII과 PD-1-PD-L1의 결합을 차단함으로써 T 세포가 종양에 의해 비활성화 되는 것을 막아준다. 전임상에서 ABL501은 기존 티쎈트릭 대비 비소세포폐암 환자의 종양세포와 환자의 말초혈액 오가노이드에서 종양 살상효과를 나타냈다. 현재 ABL501은 단독요법으로 용량증량 임상1상이 진행되고 있다. 본 임상은 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부의 재원으로 국가신약개발사업 지원에 의한 연구다. 에이비엘바이오는 ABL503의 임상1상도 진행 중이다. 현재까지 공개된 임상 결과에 따르면 ABL503 투여 시 항종양 효과와 안전성이 확인되고 있다. 특히 완전반응(CR)과 부분반응(PR)을 보인 환자 중에는 이전 항암치료에서 면역항암제, PD-L1에 불응하거나 재발한 환자를 포함하고 있다. 자세히 살펴보면, 유효 용량에 노출된 26명의 환자 중 총 7명 환자에게서 반응률이 확인됐다. CR은 1명, PR은 6명이었다. 안전성 측면에서 ABL503 투여 후 PD-L1, 4-1BB 타깃 항암제가 가진 독성이 일부 발현됐으나, 스테로이드 투여 또는 일시 휴약으로 관리가능한 수준이었다. 티움바이오는 이중저해제 TU2218의 전임상에서 효과를 확인했다. TU2218은 면역항암제 활성을 방해하는 것으로 알려진 형질전환성장인자(TGF-ß)와 혈관내피생성인자(VEGF)의 경로를 동시에 차단한다. 이를 통해 면역항암제의 효능을 극대화한다. TU2218은 유방암 마우스 모델에서 항 PD-1 제제와의 병용요법을 통해 종앙성장억제율을 기존 항암화학요법 대비 개선했다. 대장암 모델에서는 3제 병용요법으로 가능성을 확인했다. TU2218+항 PD-1 제제+항 CTLA-4 제제는 위약+항 PD-1 제제+항 CTLA-4 제제 대비 종양성장억제율을 억제했다. TU2218 3제 병용요법은 종양성장억제율은 84%, 대조군은 70%에 그쳤다. 또 TU2218은 항 PD-1 제제와 렌바티닙을 병용해서도 종양성장억제율 99%를 확인했다. 이뮨온시아가 개발 중인 IMC-201은 CD47과 PD-L1을 활용해 독자적으로 개발한 이중항체다. 전임상에서 IMC-201은 CD47/PD-L1을 발현하는 고형암 및 혈액암세포에 강력하게 결합하는 동시에 적혈구와 암세포를 함께 배양하는 조건에서도 암세포에만 선택적으로 작용했다. 또 모항체 IMC-002에 비해서 더 높은 대식세포-매개성 대식작용을 보였다. 특히 삼중음성유방암의 마우스 종양 모델에서는 IMC-201이 모항체 IMC-002와 IMC-001의 병용보다 강력한 종양억제가 확인됐다. 이뮨온시아는 면역항암제 후보물질 IMC-002도 개발 중에 있다. IMC-002는 암세포 내 CD47과 대식세포의 신호를 차단하는 기전을 갖고 있다. 12명의 환자에게 IMC-002를 투여한 결과, 각 용량에서 약물 독성은 나타나지 않았다. 환자 12명 중 6명은 안정병변(SD) 상태로 나타났다. 회사 측은 임상1b상에서 확인한 연구 결과를 토대로 임상2상 권장용량을 결정한다는 계획이다.

[데일리팜=손형민 기자] 비소세포폐암 1차 치료에서 면역항암제 병용요법 임상이 활발히 진행 중이다. 키트루다, 젬퍼리, 캄렐리주맙 등은 각각 표적항암제, 항암화학요법과의 병용을 통해 생존율과 치료 지속성을 개선하는 것으로 나타났다. 1일 관련 업계에 따르면 BMS는 지난달 프랑스 파리에서 열린 유럽폐암학회 연례학술대회(ELCC 2025)에서 표적항암제 크라자티와 면역항암제 키트루다 병용요법의 효능과 안전성을 평가한 KRYSTAL-7 임상2상 결과를 공개했다. BMS는 지난 2023년 원개발사 미라티테라퓨틱스를 인수하면서 크라자티 개발권을 확보했다. 크라자티는 비소세포폐암 변이 중 KRAS를 타깃하는 표적치료제로, 2022년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 가속승인을 획득한 바 있다. 이는 앞서 2021년 승인된 암젠의 '루마크라스(소토라십)'에 이어 두번째로 허가된 KRAS 억제제다. KRAS는 세포 성장과 분화·증식·생존에 중요한 역할을 한다. 다양한 돌연변이를 일으키기도 하는 KRAS는 비소세포폐암, 대장암 등에서 과발현돼 암을 유발한다. KRAS 변이는 전체 선암 환자의 약 30%에서 발견되며, AXL 발현이 높은 경우 치료 저항성과 연관이 있다. BMS는 크라자티와 면역항암제 키트루다 병용요법을 통해 KRAS와 PD-L1을 타깃하는 임상을 진행하고 있다. 키트루다는 MSD가 개발한 면역항암제로 주요 고형암에서 발현되는 PD-L1 바이오마커를 타깃한다. 이번 임상은 진행성, 전이성 KRAS 12GC 변이를 앓고 있는 동시에 PD-L1 발현율이 확인된 비소세포폐암 환자 149명을 대상으로 진행됐다. 149명의 환자 중 PD-L1 발현율이 50% 이상인 54명을 분석한 결과, 크라자티+키트루다의 객관적반응률(ORR)은 59.3%로 나타났으며, 무진행생존기간(PFS)은 27.7개월로 집계됐다. 18개월 전체생존율(OS)은 62.4%로 확인됐다. 주요 이상반응으로는 오심(55.7%), 설사(47.0%), ALT 상승(39.6%) 등이 보고됐으며, 치료 관련 이상반응으로 인해 크라자티 투여를 중단한 비율은 13.4%, 키트루다의 경우 23.5%로 나타났다. 현재 BMS는 KRYSTAL-7 연구의 임상3상 연구를 진행 중이다. 임상은 이전에 치료 경험이 없는 PD-L1 발현율 50% 이상인 진행성/전이성 KRASG12C 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 크라자티+키트루다 병용요법과 키트루다 단독요법을 비교하는 방식으로 진행된다. 면역항암제+항암화학요법 가능성 확인 GSK와 중국 항서제약은 면역항암제와 항암화학요법 병용의 가능성을 확인 중이다. GSK는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 PD-1 계열 면역항암제 젬퍼리+항암화학요법과 키트루다+항암화학요법의 유효성을 평가하는 PERLA 임상2상 연구를 진행하고 있다. 기존 중간 분석에서는 젬퍼리+항암화학요법은 키트루다 병용요법 대비 PFS, OS 등이 수치적으로 향상됐음이 확인됐다. 이번에 공개된 결과는 최종 분석 결과다. 임상 결과, OS 중앙값은 젬퍼리+항암화학요법군 20.2개월로 키트루다+항암화학요법군 15.9개월보다 길었다. PFS 또한 젬퍼리+항암화학요법군 8.8개월, 키트루다+항암화학요법군 6.8개월로 차이가 나타났다. 연구진은 "젬퍼리 병용요법이 기존 면역항암제 병용요법과 유사한 수준의 효과를 나타냈다. 이 병용요법은 1차 치료제로서의 가능성을 확인했다"고 평가했다. 항서제약은 PD-1 계열 면역항암제 캄렐리주맙과 항암화학요법 병용 효과를 평가한 CameL-sq 임상3상 연구의 5년 추적 관찰 결과를 발표했다. 이전에 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자 389명이 모집됐다. 연구에 따르면, 캄렐리주맙 병용요법의 OS 중앙값은 27.4개월로, 위약군 15.5개월 대비 통계적으로 유의하게 연장됐다. 또한 5년 생존율은 캄렐리주맙 병용요법군에서 27.8%로, 위약군 12.5%보다 두 배 이상 높은 것으로 나타났다. 연구진은 “PD-L1 발현율에 따른 OS 연장 효과도 확인했으며, 캄렐리주맙 병용군에서 2년간 치료를 완료한 환자의 5년 생존율이 84.0%에 달했다”라고 밝혔다. 현재 항서제약은 항암화학요법뿐만 아니라 종양 내 신생혈관 형성에 관여하는 혈관내피세포성장인자수용체2(VEGFR2) 억제제 리보세라닙 등과의 다양한 병용요법 가능성을 확인 중이다.

[데일리팜=손형민 기자] 항체약물접합체(ADC)가 폐암 치료에서 새로운 가능성을 제시하고 있다. 그간 트로델비 등 기허가된 일부 ADC들이 폐암에서 유효성을 입증하지 못했는데, 새로운 바이오마커를 타깃하는 ADC가 유의미한 효과를 보이며 기대감을 높이고 있다. 아스트라제네카, GSK 등 다양한 글로벌제약사들은 ADC 시장에서 긍정적인 임상 결과를 내놓았다. 단독서 어려웠던 TROP2 ADC…타그리소 병용 가능성 27일 관련 업계에 따르면 유럼폐암학회 연례학술대회(ELCC 2025)가 프랑스 파리에서 26일부터 4일 간 개최된다. 이 자리에서 아스트라제네카는 상피세포성장인자수용체(EGFR) 양성 표적치료제 타그리소와 TROP2 단백질 타깃 ADC인 다트로웨이 병용요법 임상 결과를 공개했다. 3세대 EGFR 티로신키나제억제제(TKI)인 타그리소는 EGFR 변이 비소세포폐암의 1차 치료제로 자리 잡고 있지만, 내성이 발생하면 치료 옵션이 제한적이다. EGFR 양성 표적치료제에서 대표적으로 발생하는 변이는 C797S다. 또 G719X, L861Q, S768I 등의 비정형 돌연변이도 내성 변이로 지목된다. 다만 표적치료제 사용 이후 치료옵션은 부족한 상황이다. 표적치료제 내성환자에게는 백금 기반 항암화학요법이나 도세탁셀, 면역항암제 등의 옵션이 있지만 반응률에 큰 개선은 없는 상황이다. 이에 따라 아스트라제네카는 TROP2 타깃 ADC 다트로웨이와 타그리소의 병용 임상을 진행하고 있다. 다트로웨이는 다이이찌산쿄와 아스트라제네카가 개발한 두번째 ADC다. 두 회사는 유방암, 위암, 비소세포폐암 등에 첫 허가를 획득한 엔허투를 보유하고 있다. TROP2 단백질은 유방암에서 과발현되는 세포막항원으로 특히 삼중음성유방암의 90% 이상에서 과발현된다. 다트로웨이는 Trop2 단백질과 결합해 세포독성물질을 암세포 내부로 투하한다. 표적항암제와 세포독성항암제의 장점은 살리고 건강한 세포의 손상을 최소화할 수 있는 강점이 있다. 그간 다트로웨이 단독요법은 비소세포폐암에서 유효성을 입증하는데 어려움을 겪었으나, 표적치료제와의 병용을 통해 이 분야에 재도전한다. 임상2상 ORCHARD 연구는 타그리소 내성 환자에게 타그리소+다트로웨이의 유효성을 평가하기 위해 진행됐다. 이 임상에는 비소세포폐암 환자 69명이 등록됐다. 임상 결과, 타그리소+다트로웨이 6mg 투여군의 무진행생존기간(PFS)은 11.7개월로 다트로웨이 4mg 병용투여군 9.5개월보다 길었다. 객관적반응률(ORR)은 각각 36%와 43%로 나타났다. 안전성 프로파일에서는 6mg 투여군에서 3등급 이상의 이상반응 발생률 56%로 4mg 투여군 34%보다 높았으나, 전체적인 내약성은 관리 가능한 수준이었다. 주요 이상반응으로는 호중구감소증, 설사, 발진이 보고됐으며 대부분 용량 조절을 통해 조절 가능했다. 연구진은 "다트로웨이 6mg이 타그리소 병용 투여에 있어 최적 용량으로 보인다"며 "장기 데이터를 기다리고 있다”고 전했다. AXL 타깃 맥보타맙베도틴, KRAS 변이 환자서 생존기간 연장 또 주요 글로벌제약사들은 KRAS 변이 비소세포폐암 신약 임상 성과도 발표한다. KRAS는 세포 성장과 분화·증식·생존에 중요한 역할을 한다. 다양한 돌연변이를 일으키기도 하는 KRAS는 비소세포폐암, 대장암 등에서 과발현돼 암을 유발한다. 현재까지 개발된 KRAS 표적치료제는 암젠의 루마크라스와 BMS의 크라자티 등이 있다. 다만 다양한 내성 메커니즘이 발생한다는 단점이 지적된다. KRAS 변이는 전체 선암 환자의 약 30%에서 발견되며, AXL 발현이 높은 경우 치료 저항성과 연관이 있다. 이에 미국 바이오아틀라는 AXL을 표적하는 ADC인 맥보타맙베도틴(mecbotamab vedotin)을 개발 중이다. 이 치료제는 KRAS 변이 비소세포폐암 환자에서 의미 있는 전체생존기간(OS) 개선을 보였다. 이번 임상은 KRAS 변이 환자 중 AXL 발현이 확인된 진행성 비소세포폐암 환자 78명을 대상으로 맥보타맙베도틴 단독요법(59명) 또는 맥보타맙베도틴+면역항암제 니볼루맙 병용요법(19명)을 진행해 유효성을 확인하는 방식으로 진행됐다. 임상 결과, 맥보타맙베도틴 투여 시 KRAS 변이 환자군(mKRAS)에서 1년 OS 비율은 58%로, KRAS 변이가 없는 환자군(wtKRAS)의 23%보다 높았다. 또 mKRAS 환자군의 중앙 OS는 아직 도달하지 않았으며, wtKRAS 환자군에서는 8.7개월로 나타났다. ORR은 mKRAS 환자군에서 42%로 나타났으며, wtKRAS 환자군에서는 18%에 그쳤다. 안전성 측면에서 이상반응은 주로 피로, 말초신경병증, 혈소판 감소증이 보고됐으나 대부분 관리 가능한 수준이었다. 연구진은 "맥보타맙베도틴은 다양한 KRAS 변이 유형에서 항종양 효과를 보였다. 특히 AXL 발현율이 높은 KRAS 변이 환자에게 치료 옵션이 될 가능성이 높다"고 평가했다. B7-H3 타깃 ADC, 뇌 전이 동반 소세포폐암서 항암 효과 확인 GSK는 신규 기전 B7-H3를 타깃하는 ADC 후보물질 GSK5764227의 임상1상을 진행 중이다. 현재 소세포폐암 적응증을 대상으로 연구가 진행되고 있다. 소세포폐암은 주로 폐 중심부 기도에서 처음 발병하며 진행 속도가 빠른 편에 속한다. 특히 전반적으로 악성도가 강해서 발견 당시에 이미 림프나 혈액의 순환을 통해 다른 장기나 반대편 폐, 혹은 종격동으로 전이돼 있는 경우가 대부분이다. 다만 치료옵션은 부족해 새로운 치료제에 대한 필요도가 높은 상황이다. GSK가 개발 중인 GSK5764227는 정상 조직에서는 제한적으로 발현되지만, 여러 고형암에서 과발현되는 면역 체크포인트 단백질인 B7-H3를 타깃한다. GSK5764227은 B7-H3를 표적하는 완전 인간 단일클론 항체와 토포이소머라제 I 저해제를 결합한 ADC로, 아시아 환자를 대상으로 한 기존 연구에서 안전성과 항암 활성을 확인했다. 이번 임상1상은 GSK5764227의 단독, 표준 치료법(SoC) 병용 시의 안전성, 내약성, 효능, 약동학(PK)을 글로벌 환자군에서 평가하는 방식으로 진행된다. 임상1a상에서는 GSK5764227의 단독 용량 증량 및 SoC인 티쎈트릭, 임핀지, 키트루다 등과 시스플라틴, 카보플라틴의 병용 용량 증량을 평가하며, 임상1b상에서는 다양한 고형암 코호트에서 치료 반응을 분석한다. 주요 평가 변수는 ORR, 질병조절률(DCR), 반응 지속기간(DoR) 등이며, 안전성과 내약성도 평가된다. 중국 메드링크 테라퓨틱스도 소세포폐암과 비소세포폐암 환자를 대상으로 B7-H3 타깃 ADC 후보물질 YL201의 임상1상 연구 결과를 공개했다. 이 임상에서 뇌 전이를 동반한 소세포폐암, 비소세포폐암 환자 29명을 대상으로 YL201을 3주 간격으로 정맥 투여한 결과, 대상 병변이 있는 환자군(13명)에서 뇌내 객관적 반응률(ic-ORR)이 30.8%에 달했다. 특히 이전에 방사선 치료를 받지 않았거나 6개월 이상 경과한 환자군(7명)에서는 ic-ORR이 57.1%까지 상승했다. 뇌내 질환 조절률(ic-DCR)은 전체 환자군에서 100%로, 지속적인 항암 효과를 입증했다. DoR은 7.4개월로 나타났으며, 이는 기존 치료 옵션 대비 개선된 결과였다.

[데일리팜=손형민 기자] 소분자 리보핵산(siRNA) 치료제가 심혈관계 전반에서 혜택을 보이며 치료 범위를 넓히고 있다. 최근 엘나일람의 신약은 적응증 확대에 성공했으며, 고혈압을 타깃하는 신약후보물질도 개발을 진행 중이다. 일라이릴리는 올릭스의 신약후보물질을 도입하며 대사 이상 관련 지방간염(MASH) 치료제 가능성을 확인한다. 국내기업 큐릭스, 엑솔런스 등도 기술수출을 목표로 siRNA 신약의 임상을 진행 중이다. 연 2회 투여 이상지질혈증 신약 노바티스의 렉비오가 시장에 자리잡은 이후 제약업계의 siRNA 신약 개발이 활발히 진행되고 있는 모습이다. siRNA는 질병 유발 단백질을 만드는 메신저리보핵산(mRNA)에 염기서열을 특이적으로 결합한 다음 이를 분해해 병의 근본 원인을 차단하는 기전을 갖고 있다. siRNA는 DNA 정보를 복사한 mRNA를 반복적으로 제거하는 강점을 갖고 있다. 암부트라, 다발신경병증 이어 심근병증에서도 허가 25일 관련 업계에 따르면 미국 식품의약국(FDA)은 최근 엘나일람 파마슈티컬스가 개발한 암부트라를 허가했다. 이번 허가로 암부트라는 비유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증(ATTR-CM)과 유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증의 폴리뉴로패시(hATTR-PN)를 모두 치료할 수 있게 됐다. 암부트라는 기존 다발성신경병증 치료제로 허가된 바 있다. 이번 적응증 추가로 siRNA 중 유일하게 다발성신경병증, 심근병증에 활용될 수 있는 치료제로 등극했다. ATTR-CM은 전 세계 약 30만 명 이상의 환자들에게 발생하는 질환이다. 잘못 접힌 트랜스티레틴(TTR) 섬유가 침착돼 시간이 지남에 따라 돌이킬 수 없는 손상을 일으키고 조기 사망으로 이어질 수 있다. 현재 대부분의 ATTR-CM 환자는 진단되지 않거나 치료를 받지 못하고 있으며, 기존 치료를 받더라도 질병이 계속 진행되는 경우가 많다. 암부트라는 연간 4회 피하 주사로 TTR 생성을 빠르게 감소시키는 RNAi 치료제다. 이는 TTR 섬유의 침착을 줄이고, ATTR-CM 환자에서 심혈관 손상과 조기 사망을 방지하는 데 기여한다. 암부트라는 HELIOS-B 임상3상 결과, 위약 대비 모든 1, 2차 평가변수에서 통계적 유의성을 달성했다. 임상에서 이 치료제는 36개월 동안 심혈관 사건 및 전체 사망률을 28% 줄였으며, 42개월까지의 분석에서는 사망률을 36% 감소시켰다. 단독 치료군에서도 유사한 경향을 보였으며, 기능적 능력과 삶의 질 유지, 심혈관 예후를 예측하는 NT-proBNP와 트로포닌1의 조기 개선을 확인할 수 있었다. 현재 암부트라는 유럽과 브라질, 일본에서 심근병증 치료제로 허가 심사 중이다. 엘나일람은 올해 추가적인 글로벌 허가 제출을 진행할 계획이다. 또 엘나일람은 리제네론과 함께 고혈압 siRNA 치료제인 질레베시란을 개발 중이다. 질레베시란은 간에서 안지오텐시노겐 합성을 억제하는 기전을 갖고 있다. 안지오텐시노겐은 간에서 생성되는 호르몬으로 고혈압 발병에 영향을 끼치는 것으로 알려진다. 현재 질레베시란은 고혈압 치료제로 임상2상이 진행되고 있으며 경도~중등도 고혈압 환자에서 유효성을 확인했다. 릴리 올릭스 신약후보물질 도입…베링거 등 MASH 타깃 신약개발 일라이릴리는 국내기업 올릭스의 신약후보물질을 도입하며 MASH 신약 개발에 도전장을 던졌다. 올릭스는 릴리와 MASH 및 비만 치료제 후보물질 'OLX75016(OLX702A)'에 대한 공동개발·기술수출 계약을 맺었다고 지난달 공시했다. OLX75016은 RNA 간섭 기술 가운데 짧은 이중 가닥 RNA 유전물질인 siRNA 기술에 기반한 MASH와 비만 치료제 후보물질이다. OLX702A는 3개월에 1회 투여하는 피하주사 제형 비만 치료제로 개발되고 있다. 올릭스는 현재 OLX75016의 호주 임상 1상을 진행 중이다. 올릭스는 OLX75016와 GLP-1과 글루카곤 등을 타깃하는 신약들과의 병용 가능성도 확인 중이다. 대다수 MASH 치료제들이 GLP-1을 타깃하는 만큼 차별화된 기전을 가진 치료제를 개발해 GLP-1 제제들과의 시너지 효과를 높이겠다는 게 올릭스의 계획이다. 전임상에서 OLX702A는 지방간 감소 효과와 섬유화된 간 조직을 정상 조직으로 역전시키는 효능을 확인했다. 베링거인겔하임과 노보노디스크는 간질환 대상으로 sRNA 신약 개발 가능성을 확인 중이다. 베링거인겔하임은 올해 초 중국 쑤저우 리보 생명과학과 리보큐어 파마슈티컬스와 siRNA 기반 MASH 치료제 공동연구 계약을 체결했다. 이 회사는 현재 GLP-1 제제로 MASH 치료제를 개발 중인데, siRNA 신약후보물질로도 이 분야에 도전장을 내밀었다. 노보노디스크는 지난 2021년 siRNA 의약품 개발 기업 미국 다이서나 파마슈티칼즈를 인수하며 이 시장에 뛰어들었다. 노보노디스크는 MASH와 알코올 사용 장애 적응증을 목표로 하는 siRNA 신약후보물질의 임상1상을 실시하고 있다. 경쟁사인 일라이릴리도 심혈관 질환과 MASH를 대상으로 siRNA 치료제의 초기 임상을 진행하고 있다. 큐리진, 종근당과 협업…엑솔런스 전임상 진행 종근당은 RNAi 기반 유전자치료제 개발 전문기업 큐리진과 유전자치료제 ‘CA102’를 공동개발하고 있다. CA102는 다양한 암세포에서 특이적으로 과발현되는 분자를 인지하도록 개조된 종양용해 바이러스에 siRNA를 삽입한 유전자치료제다. 큐리진은 이중특이적 siRNA라는 독점 기술을 확립했는데, 이 기술에서는 두 가닥의 siRNA가 다른 표적 mRNA에 특이적으로 결합할 수 있다. 이중특이적 siRNA는 두 개의 다른 유전자의 발현을 억제할 수 있다. 또 패신저 RNA가 없기 때문에 비특이적 결합으로 인한 부작용과 오프타깃 효과가 나타나지 않는 것으로 알려진다. 큐리진은 자체 생물정보학(Bioinformatics) 플랫폼을 구축해 스스로 모든 유전자에 대한 '이중 특이적 RNA(bi-specific RNAi)'에 적용할 수 있다는 강점이 있다. 이 플랫폼을 사용하면 두 유전자의 모든 조합에 대해 이중특이적 siRNA를 설계할 수 있다. 타깃으로 삼을 두 유전자가 결정되면 이 시스템은 며칠 안에 이중 특이적 siRNA 후보물질을 생성해 개발 기간을 획기적으로 단축할 수 있다고 큐리진은 설명했다. 엑솔런스는 siRNA 치료제 후보물질 EB-TM1과 EB-PO1을 보유하고 있다. 현재 EB-TM1은 췌장암과 대장암, 비소세포폐암 등에서 발생하는 KRAS 유전자 변이를 타깃해 전임상이 진행되고 있다. EB-PO1의 경우 염증성장질환 치료제로 개발이 진행 중이다. 엑솔런스는 SWEET(Shock Wave Exosome Engineering Technology) 플랫폼을 통해 신약후보물질을 도출했다. SWEET은 체외 충격파(ESW)를 사용하여 엑소좀 기반 약물 전달 시스템을 생산하기 위한 플랫폼 기술이다. SWEET은 다양한 종류의 엑소좀과 표적 분자(siRNA, miRNA 또는 단백질)를 적용할 수 있는 다재다능한 플랫폼 기술이다. 엑솔런스는 지난해 EB-TM1이 KRAS 변이 유전자 표적항암제인 루마크라스와 동등하게 암 성장을 억제했다는 결과를 공개했다. 전임상 결과, EB-TM1은 상세포의 KRAS 유전자 발현에는 영향을 주지 않고 KRAS 변이 유전자의 발현만 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다.

[데일리팜=손형민 기자] 상용화 혹은 기술수출을 목표하고 있는 국내 제약바이오업계의 신약후보물질들이 글로벌 경쟁력 시험대에 오른다. 국내사들은 항체약물접합체(ADC), 표적항암제 등 차세대 신약후보물질 옥석가리기에 나선다. 압타머사이언스, 보로노이, 온코닉테라퓨틱스, 아이디언스 등은 연구 성과 공개를 예고하며 출격 준비를 마쳤다. 13일 관련 업계에 따르면 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2025)가 내달 25일부터 6일간 미국 시카고에서 개최된다. 미국암연구학회는 미국임상종양학회(ASCO), 유럽종양학회(ESMO)와 함께 세계 3대 암학회로 분류되며 전임상, 임상1상 등 항암신약 후보물질들의 초기 임상 결과가 주로 소개된다. 압타머 ADC 성과 소개 압타머사이언스는 항체약물접합체(ADC) 신약후보물질 ‘AST-203’의 전임상 결과를 소개한다. AST-203은 유방암·췌장암·위암·폐암 등에서 주로 발현되는 단백질 TROP2를 표적으로 한다. 이 신약후보물질은 TROP2-양성 종양에 선택적으로 결합 후 세포 내로 침투해 세포분열 억제약물인 미세소관 저해제(MMAE)를 방출, 암세포 사멸을 유도하는 기전을 갖고 있다. AST-203은 항 TROP2를 타깃하는 항체에 미세소관 저해기전 페이로드 MMAE를 링커 'VC-PAB'로 결합한 구조다. MMAE는 아스텔라스와 씨젠이 개발한 ADC 신약 파드셉에 적용된 약물이다. TROP2는 세포 내 칼슘 신호 변환기로 세포 증식과 생존에 관여한다. 해당 단백질은 정상세포에도 존재하나 암세포에 과발현하는 경향이 있으며 약물저항성과도 관련이 있는 것으로 알려졌다. TROP2를 타깃하는 신약 중 상용화된 제품은 길리어드의 ADC 트로델비와 다이이찌산쿄·아스트라제네카의 다트로웨이 두가지다. 두 제품은 모두 유방암 적응증만 확보한 상황이다. TROP2는 주로 유방암, 비소세포폐암, 대장암, 췌장암 등에서 주로 확인되고 있어 후발주자들은 주요 고형암을 타깃해 임상을 진행하고 있다. 압타머사이언스는 자체 개발 ADC 플랫폼 기술인 ‘압타머’를 활용해 기존 ADC 치료제의 한계를 보완할 방법을 모색하고 있다. 압타머는 항체보다 크기가 10분의 1 수준으로 작아 종양 조직 깊숙이 침투할 수 있고, 빠르게 표적 세포에 도달하여 약효를 발휘할 수 있는 장점이 있다. 전임상에서 압타머사이언스는 종양스페로이드(3차원으로 배양된 세포의 원형 집합체) 모델에서 AST-203의 가능성을 확인했다. 이 회사에 따르면 AST-203은 기존 트로델비 대비 6.7배 높은 종양 침투율을 보였다. 이번 학회에서는 AST-203의 높은 표적 선택성, 종양 투과성, 세포사멸기전, 안전성 평가 결과와 함께 췌장암 동물모델에서의 항종양 효과를 포스터 발표할 예정이다. 압타머사이언스는 기존 ADC 치료제와 비교해 우수한 종양 성장 억제 효과와 종양 퇴행 결과를 확인했으며 유방암, 비소세포폐암, 췌장암 등 여러 고향암에서 가능성을 확인하겠다는 계획이다. 차세대 표적항암제 출격 대기 온코닉테라퓨틱스는 차세대 표적항암제 ‘네수파립’의 전임상 결과를 발표한다. 이 회사는 위식도역류질환 신약 자큐보를 이을 후속 파이프라인인 PARP·탄키라제 이중저해 표적항암제 네수파립을 개발 중이다. 네수파립은 다중 ADP-리보스 중합효소(PARP)와 탄키라제를 동시에 저해하는 이중 기전을 가진 신약후보물질이다. 온코닉테라퓨틱스는 이번 학회에서 기존 PARP 저해제의 적응증을 뛰어넘는 새로운 분야에서의 연구결과를 발표할 예정이다. 아스트라제네카의 린파자, 다케다의 제줄라 등은 난소암, 유방암 등 여성암에 허가된 상황이다. 네수파립은 1세대 PARP 저해제 치료 후 내성 문제와 기존에는 치료하지 못했던 암 적응증에서의 효과가 확인됐다. 현재 온코닉테라퓨틱스는 전이성 췌장암 1차 치료제를 목표로 네수파립의 임상 1b/2상을 진행중이다. 지난해부터는 세브란스병원과의 협업을 통해 자궁내막암에 대해서도 키트루다를 병용하는 연구자 주도 임상 2상을 추가로 진행하고 있다. 네수파립은 지난 2021년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 췌장암 영역에서 희귀의약품에 지정된 바 있다. 보로노이는 AACR 2025에서 EGFR 양성 비소세포폐암 치료제 ‘VRN11’의 초기 임상 결과를 공개한다. 보로노이에 따르면 VRN11은 EGFR C797S 획득내성 돌연변이뿐만 아니라 EGFR Del19, L858R과 같은 일반적 돌연변이, EGFR G719X, L861Q, S768I 등의 비정형 돌연변이 등에도 효과를 나타내고 있다. 보로노이는 최근 VRN11의 임상 프로토콜을 변경했다. 임상1상 규모를 50명에서 103명으로 확대하고, 용량 증량 비율과 목표를 대폭 확대하는 변경안을 식품의약품안전처로부터 승인받았다. 일동제약 자회사 아이디언스는 표적항암제 후보물질 LIN28 저해제 ‘ID12023’의 전임상 결과를 발표한다. LIN28 저해제는 LIN28 단백질의 활성이나 발현을 억제하는 물질이다. LIN28은 주로 배아 발달과 줄기세포에서 발현되며, 세포의 성장, 대사, 줄기세포 특성 유지와 암 발생에 중요한 역할을 한다. 특히 miRNA의 성숙을 억제하는 역할을 통해 암 발생을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 해당 기전으로 상용화된 제품은 없다. 또 아이디언스는 KRAS 변이 비소세포폐암·췌장암·대장암 표적항암제 후보물질 ‘ID12241’의 전임상 결과와 전립선암 치료제 후보물질 ‘ID11916’와 신규 페이로드를 활용한 ADC 후보물질 ‘ID12401’의 성과도 이번 학술대회에서 공개할 예정이다. 오스코텍은 EP2/4 이중 저해제 'OCT-598'의 임상 결과를 발표한다. OCT-598은 오스코텍이 지난 2022년 국내 바이오벤처 기업인 카나프테라퓨틱스로부터 도입한 파이프라인이다 OCT-598이 타깃하는 EP2/4는 암세포가 악성화 과정에서 종양미세환경에 분비되는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 수용체다. PGE2는 암세포의 역분화를 촉진해 내성 및 전이를 늘리고 면역반응을 억제하는 종양미세환경을 유도함으로써 면역항암제의 효과를 저해하는 매개체로 알려져 있다. OCT-598은 이런 작용을 차단해 종양의 악성화에 따른 치료 내성을 극복하고 환자의 생명을 연장할 수 있는 새로운 기전으로 주목받고 있다. 또 오스코텍은 신약후보물질 탐색 단계 있는 항암제 파이프라인의 전임상 결과를 최초 공개한다. 현재 이 회사는 췌장암 적응증 확보를 목표로 임상을 진행 중이다.

[데일리팜=손형민 기자] 글로벌 폐암신약들의 새로운 임상 결과가 해외학회에서 공개된다. 내달 26일부터 4일 간 프랑스 파리에서 열리는 유럽폐암학회 연례학술대회(ELCC 2025)에선 렉라자, 리브리반트, 타그리소 등 다양한 신약들이 출격 준비를 마쳤다. 얀센은 이번 학회에서 렉라자와 리브리반트 병용요법의 최종 전체생존기간(OS) 결과를 공개한다. 현재까지 공개된 임상결과에 따르면 이 병용요법은 타그리소 단독요법보다 생존기간을 1년 이상 연장시킨 것으로 확인됐다. 아스트라제네카는 타그리소 병용요법의 새로운 가능성을 확인 중이다. 이 회사는 타그리소와 항체약물접합체(ADC), 표적항암제와의 병용요법의 임상 성과를 발표한다. KRAS를 타깃하는 새로운 표적치료제도 이번 학회에서 첫 선을 보인다. 렉라자 병용, EGFR 변이 1차 표준치료요법 자리하나 14일 관련 업계에 따르면 얀센은 ELCC 2025에서 MARIPOSA 임상3상 연구의 최종 OS 결과를 최초 공개한다. 렉라자는 유한양행이 개발한 EGFR 양성 비소세포폐암 신약으로 엑손 19, 엑손 21(L858R)을 타깃하는 3세대 타이로신키나제억제제(TKI)다. 존슨앤드존슨은 렉라자의 글로벌 판권을 확보해 엑손 20과 MET 변이를 타깃하는 표적치료옵션 리브리반트와의 병용요법 유효성을 평가하는 MARIPOSA 임상을 진행하고 있다. 렉라자+리브리반트는 최근 공개된 OS 결과에서 타그리소 단독요법보다 우위에 있는 것으로 확인됐다. 존슨앤드존슨은 렉라자+리브리반트가 타그리소 대비 OS 중앙값을 1년 이상 연장했고 이는 통계적으로 유의미한 결과라고 설명했다. 타그리소는 허가 임상인 FLAURA 연구에서 OS 38.6개월을 기록한 만큼, 렉라자+리브리반트의 OS는 50개월을 상회할 것으로 예상된다. 이는 기존 임상 데이터보다 진전된 결과다. 그간 렉라자+리브리반트는 1차 평가변수인 무진행생존기간(PFS) 유효성을 입증했지만, 2차 평가변수인 OS에서는 타그리소 대비 유리한 경향성만 확인된 바 있다. 렉라자+리브리반트가 PFS에 이어 OS에서도 최종적으로 유효성이 확인된다면, EGFR 양성 비소세소폐암 표준치료요법에 자리잡을 가능성이 커졌다. 타그리소 다양한 표적치료제와 병용 임상 진행 중 아스트라제네카는 타그리소의 병용요법 임상 결과를 공개한다. 타그리소는 아스트라제네카가 최초 개발한 3세대 TKI다. 다만 효과 좋은 표적치료제를 사용해도 내성은 생기기 마련이다. EGFR 양성 표적치료제에서 대표적으로 발생하는 변이는 C797S, c-MET 등이다. 또 표적치료제 사용 이후 치료옵션은 부족한 상황이다. 표적치료제 내성환자에게는 백금 기반 항암화학요법이나 도세탁셀, 면역항암제 등의 옵션이 있지만 반응률에 큰 개선은 없는 상황이다. 이에 아스트라제네카는 다양한 표적치료옵션과의 병용 가능성을 확인 중이다. 현재 이 회사는 타그리소와 ADC ‘다트로웨이’와 표적치료제 ‘사볼리티닙’과의 병용 임상을 진행하고 있다. 이번 병용요법 임상은 내성 변이 중 하나인 c-MET에 대응하기 위함이다. 사볼리티닙은 MET 변이를 타깃하는 표적치료옵션이다. c-MET은 상피간엽이행(MET) 유전자에 의해 발현된 단백질이다. 세포에 신호를 전달하는 단백질 중 하나로 대표적인 암 유발 유전자로 꼽히며 비소세포폐암뿐만 아니라 대장암, 위암, 간암 등 각종 고형암 발생과 연관이 있다. 비소세포폐암 환자 중 6%에서 c-MET 변이가 나타나는 것으로 알려져 있다. 현재까지 공개된 임상결과에 따르면 사볼리티닙 단독요법은 객관적반응률(ORR) 59.5%, 질병조절률(DCR) 95.2%를 기록한 것으로 집계됐다. 이번 타그리소와의 병용요법에서도 생존율 개선에 성공할 수 있을지 주목된다. 또 아스트라제네카는 타그리소와 TROP-2 단백질을 타깃하는 다트로웨이 병용요법의 임상 성과도 공개한다. 다트로웨이는 다이이찌산쿄와 아스트라제네카가 개발한 두번째 ADC다. 두 회사는 유방암, 위암, 비소세포폐암 등에 허가를 획득한 엔허투를 보유하고 있다. Trop-2 단백질은 유방암에서 과발현되는 세포막항원으로 특히 삼중음성유방암의 90% 이상에서 과발현된다. 다트로웨이는 Trop-2 단백질과 결합해 세포독성물질을 암세포 내부로 투하한다. 표적항암제와 세포독성항암제의 장점은 살리고 건강한 세포의 손상을 최소화할 수 있는 강점이 있다. 현재 다트로웨이는 유방암에서 승인됐으며 비소세포폐암 단독요법으로도 허가를 진행 중이다. 아스트라제네카는 ELCC 2025에서 타그리소와 다트로웨이 병용요법의 1차 치료제로서의 임상 성과를 공개할 계획이다. KRAS 변이 폐암 신약 임상도 공개 또 주요 글로벌제약사들은 KRAS 변이 폐암 신약 임상 성과도 발표한다. KRAS는 세포 성장과 분화·증식·생존에 중요한 역할을 한다. 다양한 돌연변이를 일으키기도 하는 KRAS는 비소세포폐암, 대장암 등에서 과발현 돼 암을 유발한다. 현재까지 개발된 KRAS 표적치료제는 암젠의 루마크라스와 BMS의 크라자티 등이 있다. 다만 다양한 내성 메커니즘이 발생한다는 단점이 지적된다. 또 KRAS 변이로 인해 다빈도로 발생하는 대장암이나 췌장암에는 효과가 제한적이라는 한계가 있다. BMS는 크라자티와 키트루다 병용요법으로 돌파구를 모색 중이다. KRYSTAL-7로 명명된 임상2상은 크라자티+키트루다와 크라자티 단독요법을 비교한 연구다. 해당 병용요법은 임상1상에서 ORR 49%을 나타내 크라자티 단독요법의 43% 대비 개선된 데이터를 보인 바 있다. KRAS를 타깃하는 새로운 임상 결과도 이번 학회에서 공개된다. 미국 레볼루션메디신은 KRAS G12D 돌연변이를 지닌 진행성 고형 종양이 있는 18세 이상의 환자를 대상으로 KRAS 변이 저해제인 다락손라십 임상1상을 진행 중이다. 이번 임상은 KRAS G12D 변이 환자를 대상으로 다락손라십의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 기획됐다. 레볼루션메디신은 췌장암 환자의 43%가 KRAS G12D 변이를 갖고 있는 만큼 다락손라십을 췌장암 치료제로 개발하겠다는 계획이다.

[데일리팜=어윤호 기자] 두번째 KRAS억제제 '크라자티(Krazati)'가 국내 희귀의약품으로 지정됐다. 식품의약품안전처는 최근 새해 첫 희귀의약품 지정 공고를 통해 이같이 밝혔다. 구체적인 지정 적응증은 '이전에 적어도 한 번의 치료를 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암'이다. BMS의 크라자티(아다그라십)는 2022년 12월 미국 FDA로부터 가속승인을 획득한 바 있다. 이는 앞서 2021년 승인된 암젠의 '루마크라스(소토라십)'에 이어 두번째로 허가된 KRAS억제제다. KRAS 표적항암제 개발은 처음 종양 유전자를 발견한 지 약 40년 만에 이뤄졌다. 암젠과 BMS는 새로운 시장을 선점하기 위해 치열한 경쟁을 벌이고 있다. 루마크라스와 크라자티는 타깃 변이, 적응증 등 유사점이 많다. KRAS 유형 중 G12C 변이를 타깃하며, 첫 허가 적응증은 비소세포폐암이다. 양사는 자체 개발하거나 공동 연구로 확보한 다른 기전의 물질로 병용 임상도 실시하고 있다. 한편 크라자티의 첫 승인은 KRYSTAL-1 연구의 임상 2상 등록 가능 코호트를 기반으로 이뤄졌으며, 지난해 확증 3상 연구의 1차분석 결과를 공개했다. 해당 연구는 이전에 치료경험이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 301명을 대상으로 크라자티와 도세탁셀을 비교 평가했다. 연구에는 이전에 백금기반 항암화학요법 및 항 PD-1/PD-L1 면역억제제로 치료받은 경험이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 전이성 비소세포폐암 환자가 등록됐다. 이들은 1:1 비율로 크라타지 투여군과 도세탁셀 투여군에 무작위 배정됐다.& 160;1차 목표점은 BICR로 평가한 무진행생존기간(PFS)으로 설정했다. 9.4개월 추적관찰 결과, 크라자티의 PFS 중앙값은 5.49개월로 도세탁셀군 3.84개월 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 42% 낮추면서 1차 목표점을 충족했다.