[데일리팜=이석준 기자] 휴온스그룹 팬젠의 에리트로포이에틴(EPO) 바이오시밀러(바이오의약품 복제약)가 해외 시장에서 순항하고 있다. 팬젠(대표 윤재승)은 주력 수출 제품인 EPO 바이오시밀러의 국내 생산시설에 대해 최근 튀르키예 의약품제조및품질관리기준(GMP) 인증을 갱신했다고 25일 밝혔다. EPO는 만성신부전증 환자의 투석 중 발생할 수 있는 급성빈혈을 치료하기 위한 약이다. 팬젠은 EPO 바이오시밀러를 세계에서 두 번째로 개발했다. 팬젠은 튀르키예 시장에 진출하기 위해 2021년 벰(VEM)사와 EPO 바이오시밀러 생산기술을 이전하는 계약을 맺었다. 계약 규모는 계약금과 기술이전에 대한 단계별기술료(마일스톤)을 포함해 총 300만 달러다. 지금까지 마일스톤 1단계를 마치고 150만달러를 받았다. 2단계를 마치면 150만 달러를 추가로 수령한다. 벰사는 팬젠이 국내 제조한 EPO의약품 최종원액(Final Drug Substance, FDS)을 공급받아 튀르키예에서 연내 EPO 의약품 판매를 앞두고 있다. 이를 위해 팬젠은 국내 제조 시설에 대해 2022년 튀르키예의약품의료기기청(TMMDA)으로부터 GMP 인증을 받았고, 3년마다 재인증 받는 규정에 따라 올해 인증을 갱신했다. 계약에 따라 마일스톤 2단계가 종료되면 벰사는 EPO 원료의약품을 자체 생산하고 팬젠은 향후 10년간 경상기술사용료(로열티)를 받게 된다. 팬젠은 현재 국내를 비롯해 말레이시아, 필리핀, 사우디아라비아, 튀르키예, 태국 등 총 6개국에서 EPO 제품에 대한 품목 허가를 받았으며 태국을 제외한 총 5개국에 판매하고 있다. 태국은 최근 수주를 받아 연내 판매를 개시할 계획이다. 팬젠의 올해 상반기 기준 EPO제품 수출은 약 44억원으로 전년동기대비 79% 가량 증가했다. 이에 팬젠의 올 상반기 매출은 69억원으로 전년동기대비 20.6% 증가했다. EPO제품 수출 비중은 전체 팬젠 매출의 약 63%를 차지했다. 윤재승 팬젠 대표는 “바이오시밀러 EPO제품의 수출 규모를 늘리기 위해 해외마케팅을 강화하는 등 글로벌 시장에서의 영향력을 확대하고 있다. 또한 수출 국가를 확장하고 새로운 바이오시밀러 제품도 적극적으로 개발할 계획이다”고 말했다. 이어 “최근 세계적으로 바이오시밀러 허가 절차가 완화되고 있는 만큼 개발 비용이 절감될 것으로 예상된다. 팬젠은 특허 기술인 ‘PANGEN CHO-TECH™’를 바탕으로 특허 만료가 예상되는 항체의약품 개발에 박차를 가하고 있다”고 덧붙였다.

[데일리팜=천승현 기자] 동아쏘시오그룹의 바이오의약품 자회사 에스티젠바이오가 실적이 큰 폭으로 개선됐다. 1년 전보다 매출이 3배 이상 늘었고 흑자행진을 지속하며 영업이익률이 17%에 달했다. 바이오시밀러의 글로벌 진출 성과가 가시화하기 시작했다. 바이오의약품 위탁생산(CMO) 사업에도 시동을 걸었다. 26일 동아쏘시오홀딩스에 따르면 에스티젠바이오는 지난 2분기 매출이 250억원으로 전년 동기 76억원보다 3배 이상 뛰었고 영업이익은 43억원으로 작년 같은 기간 1억원에서 수직상승했다. 지난 2011년 디엠바이오로 출범한 에스티젠바이오는 동아쏘시오홀딩스가 지분 80.4%를 보유한 바이오의약품 위탁생산 자회사다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2011년 메이지세이카파마로부터 570억원을 투자받아 디엠바이오를 설립해 바이오의약품 공장을 준공했다. 동아쏘시오홀딩스는 2015년 3월 디엠바이오를 100% 자회사로 분할했고 이후 지분 49%를 메이지세이카파마에 양도했다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2021년 메이지세이카파마로부터 디엠바이오 주식 111만7200주를 421억원에 취득했다. 메이지세이카파마 보유 주식 186만2000주 중 60%를 넘겨받으면서 지분율이 80.4% 상승했다. 디엠바이오는 2022년 사명을 에스티젠바이오로 변경했다. 에스티젠바이오는 최근 자체 개발 바이오시밀러의 글로벌 진출 성과가 실적에 본격적으로 가세했다. 에스티바이오젠은 동아에스티의 스텔라라 바이오시밀러 이뮬도사의 생산을 담당한다. 미국 식품의약품국(FDA)는 지난해 10월 이뮬도사의 판매허가를 승인했다. 동아에스티는 지난 2013년 스텔라라 바이오시밀러 개발에 착수한지 11년 만에 미국 시장 관문을 통과했다. 작년 12월에는 이뮬도사가 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 품목허가를 획득했다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2013년부터 일본 메이지세이카파마와 이뮬도사의 공동 개발을 시작했다. 2020년 7월 효율적인 글로벌 프로젝트 수행을 위해 동아에스티로 개발과 상업화 권리가 이전됐다. 에스티젠바이오가 생산하는 이뮬도사의 글로벌 상업화 물량으로 매출이 증가했다. 지난 2분기 매출은 2022년 2분기 매출 54억원과 비교하면 3년새 4배 이상 늘었다. 에스티젠바이오는 2023년 4분기부터 7분기 연속 흑자를 기록하며 실적 순도도 크게 향상됐다. 지난 2분기 매출 대비 영업이익률은 17%에 달했다. 동아에스티가 판매하는 이뮬도사는 지난 1분기와 2분기 각각 39억원, 50억원의 매출이 발생했다. 에스티젠바이오의 연간 실적을 보면 지난해 영업이익 17억원을 기록하며 감사보고서를 공개한 이후 처음으로 흑자를 기록했다. 에스티젠바이오는 지난 2015년부터 2023년까지 9년 연속 적자를 나타냈다. 이 기간 누적 적자는 1300억원에 달했다. 에스티젠바이오는 지난해 매출 589억원으로 전년보다 14.4% 늘었다. 2023년 매출 279억원에서 2년 만에 2배 이상 확대됐다. 에스티젠바이오는 2020년 매출이 159억원을 기록하며 처음으로 100억원을 넘어섰고 2021년에는 403억원으로 치솟았다. 2022년 매출은 279억원으로 전년대비 30.9% 줄었지만 지난해 다시 반등했다. 에스티젠바이오의 실적에는 동아에스티의 또 다른 바이오시밀러 ‘다베포에틴알파’가 큰 축을 담당한다. 다베포에틴알파는 미국의 암젠과 일본의 쿄와하코기린이 공동 개발한 2세대 빈혈치료제 '네스프의 바이오시밀러 제품이다. 적혈구생성인자 에리스로포이에틴(EPO)이 적혈구 전구세포를 자극해 적혈구 생산을 촉진하는 기전으로, 만성 신부전 또는 항암화학요법을 시행하는 환자의 빈혈 치료에 사용된다. 동아에스티가 에스티젠바이오를 통해 위탁 생산하는 다베포에틴알파 완제품을 일본 삼화화학연구소(SKK)에 수출하고, SKK가 현지 판매를 담당한다. 동아에스티는 자체적으로 다베포에틴알파의 1상임상시험까지 진행하고, 지난 2014년 1월 SKK에 일본 내 개발 및 판매 권한을 이전했다. SKK는 오리지널 네스프와 다베포에틴알파를 비교하는 현지 3상임상 결과를 기반으로 지난 2019년 9월 일본 후생노동성의 판매허가를 받고, 같은 해 11월 말부터 발매에 나섰다. 다베포에틴 알파는 지난해 165억원의 수출실적을 기록했고 올해 상반기 109억원의 매출을 나타냈다. 에스티젠바이오는 타 제약사를 대상으로 CMO 사업도 착수했다. 에스티젠바이오는 지난달 13일 국내제약사와 99억원 규모 바이오의약품 위탁생산(CMO) 계약을 체결했다고 13일 공시했다. 계약기간은 오는 2028년 5월까지 3년이다. 고객사와 제품명은 비밀 유지 조항에 따라 공개되지 않았고 선급금 7억원을 확보했다. 에스티젠바이오는 지난 2일에는 글로벌제약사와 46억원 규모의 CMO 계약을 맺고 선급금 9억원을 수령했다. 에스티젠바이오는 송도 바이오의약품 공장이 고도화된 역량을 토대로 미국 식품의약국(FDA)와 유럽 의약품청(EMA) 실사를 한번에 통과했고 영국, 태국, 튀르키예 등 글로벌 8개국 규제당국으로부터 GMP를 인증받았다. 에스티젠바이오는 최근 원료의약품(DS)과 완제의약품(DP), 상업화 물량 등 다양한 생산 서비스 제공으로 활발한 수주 활동을 벌이고 있다. 국내 CMO 업체 중 유일하게 단일 사이트 내 cGMP 인증 제조시설에서 원료의약품부터 프리필드실린지 충전까지 원스톱 생산이 가능한 차별화된 역량을 구축했다. 그룹내 관계사 뿐만 아니라 다른 업체를 대상으로 CMO 사업을 확대하면서 지속 성장이 가능한 경쟁력을 확보하겠다는 전략이다.

[데일리팜=노병철 기자] 기허가된 경구용 HIF-PHI(저산소유도인자 프롤린수산화효소) 계열 약물이 만성신장질환(CKD) 환자의 빈혈 개선에 있어 대등한 치료효과를 발현한다는 연구자료가 발표돼 향후 국내 임상현장에서도 새로운 치료 옵션이 확장될 것으로 전망된다. 최근 클리니컬 키드니 저널(Clinical Kidney Journal) 에 게재된 Chen et al.(2024)의 메타분석에 따르면 HIF-PHI 계열 약물 간 빈혈 교정 효과에는 유의미한 차이가 없었다. 이번 메타분석에서는 총 26건의 3상 무작위 임상시험(RCT) 자료와 2만4000명 이상의 환자 데이터를 종합 분석해 결과를 도출했다. 이와 함께, 같은 연구에서는 기존 ESA(적혈구 생성 촉진 주사제) 대비 HIF-PHI 계열이 헵시딘(hepcidin) 감소, 페리틴(ferritin) 감소 등 철 대사 개선 효과에서 우위를 보인다고 보고했다. 현재 국내 식약처 허가를 획득한 경구용 신성빈혈치료제는 미쓰비시다나베 바나넴정(바다두스타트)과 JW중외제약 에나로이정(에나로드스타트) 등을 들 수 있다. 이외에도 아스트라제네카 에브렌조정(록사두스타트) 등이 식약처 허가를 획득, 낮은 약가 등을 이유로 미출시됐지만 글로벌 관련 치료제 시장에서는 활발히 처방되고 있다. 이중 바다넴은 국내 보건당국으로부터 급여 적정성을 인정받아 최근 심평원 급여기준소위원회를 통과하고, 연내 보험약가를 받아 내년 상반기 중 론칭이 예정돼 있다. 2023년 3월 식약처 허가를 획득한 바다넴은 지난달 보건당국과 급여적정성 논의·평가 절차를 마치고, 현재 시판 중인 ESA제제들과 대등한 효능효과를 가진다는 것을 증명했다. 바다넴은 미국 FDA를 비롯해 유럽 EMA 등에서 허가를 이끌어 냈으며, 영국·독일 등에서 처방이 이뤄지고 있다. 이처럼 바다넴 급여 적정성 인정으로 임상현장과 학계에서는 저산소유도인자 프롤린수산화효소 계열 약물 접근성 확장에 대한 기대감이 그 어느 때 보다 높다. 이미 동일 계열 약물에 대한 임상 데이터 결과 비열등성이 입증됨에 따라 현재 급여절차를 진행 중인 에나로이 등 다양한 치료제가 출시될 경우 치료 옵션이 늘어 관련 질환 개선에 크게 기여할 수 있기 때문이다. 바다넴·에나로이의 최대 강점은 주사제가 아닌 경구용으로 환자 복용 편의성이 높고, 기존 주사제 대비 20~30% 가량 저렴해 건강보험 재정 절감에도 크게 기여할 것으로 관측된다. 그동안 학계를 포함한 환자단체에서는 기존 약제에 반응하지 않는 환자가 점차 증가, 혈압 변화나 구역구토 등의 부작용에 따른 새로운 기전의 치료가 요구되는 실정이었다. JW중외제약이 국내 개발과 판매 권리을 보유하고 있는 신성빈혈치료제 에나로이는 2020년 일본 후생노동성으로부터 시판허가를 취득했다. 이 약물은 적혈구 생성 촉진 호르몬인 에리스로포이에틴(EPO)의 내부 생성을 활성화하고 철 대사를 담당하는 분자의 발현을 제어함으로써 적혈구 생성을 촉진하는 새로운 기전의 신약이다. 에나로이는 일본에서 진행한 임상3상에서 투석을 받기 전 단계와 투석 단계의 신성빈혈 환자들을 대상으로 최대 52주까지 효능과 안전성을 확인했다. 한편 신성빈혈이란 신장에서 원인이 돼 생기는 빈혈로 만성 신장병(CKD) 환자에게 심각한 합병증 중 하나로 신장 기능 장애로 신장에서의 조혈호르몬 생산 능력이 감소되는 병이다. 현재 국내 신성빈혈 치료제 시장은 주사제인 ESA제제가 지난 30여년 간 독점해 왔다. 하지만 환자 복용 편의성과 약효가 입증된 경구용 치료제가 내년부터 순차적으로 출시될 것으로 예상돼 관련시장 판도변화가 예상된다.

[데일리팜=노병철 기자] 경구용 신성빈혈치료 신약 바다넴이 내년 초 론칭이 예고되면서 1000억 외형의 적혈구 생성 촉진제(ESA) 시장 판도변화가 불가피해 보인다. 관련업계에 따르면 미쓰비시다나베 바다넴은 지난달 말, 심평원 급여기준소위원회를 통과, 연내 약가협상을 마치고 2026년 1분기 내 제품 출시가 기대된다. 2023년 3월 식약처 허가를 획득한 바다넴은 올해 상반기까지 총 네차례 보건당국과 급여적정성 논의·평가 절차를 거치고, 현재 시판 중인 ESA제제들과 대등한 효능효과를 가진다는 것을 증명했다. 바다넴은 미국 FDA를 비롯해 유럽 EMA 등에서 허가를 이끌어 냈으며, 영국·독일 등에서 처방이 이뤄지고 있다. 바다넴의 최대 강점은 주사제가 아닌 경구용으로 환자 복용 편의성이 높다. 그동안 주사제인 ESA제제는 지난 30여년 간 신성빈혈치료제 분야에서 독점적 지위를 영위하고 있었는데, 이번 바다넴의 론칭 예정으로 성장 폭이 둔화될 것으로 분석된다. 그동안 학계를 포함한 환자단체에서는 기존 약제에 반응하지 않는 환자가 점차 증가, 혈압 변화나 구역구토 등의 부작용에 따른 새로운 기전의 치료가 요구되는 실정이었다. 적혈구 생성 촉진제로 대별되는 관련시장은 에포에틴알파(재조합인에리스로포이에틴·500억), 다베포에틴알파(300억), 메톡시폴리에칠렌글리콜-에포에틴베타(100억) 등 3개 성분 제품이 주류를 이루고 있다. 특히 에포에틴알파 성분은 만성신부전환자에게 나타나는 빈혈, 증후성 빈혈, 수혈이 필요한 빈혈, 화학요법을 받는 암환자에게 나타나는 빈혈, 헤모글로빈농도 저하 방지 등 관련제제 중 가장 많은 적응증을 확보하고 있다. 에포에틴알파 성분 중 1·2·3위에 랭크된 제품은 LG화학 에스포젠 프리필드시린지·HK이노엔 에포카인·알보젠코리아 에포틴플러스 등을 들 수 있다. 다베포에틴알파 제제 오리지널 약물은 한국쿄와기린 네스프 프리필드시린지주며, 후발주자인 종근당 네스벨이 그 뒤를 바짝 추격하고 있다. 메톡시폴리에칠렌글리콜-에포에틴베타 제제는 한국로슈 미쎄라 프리필드시린지주가 유일하다. 바다넴은 저산소유도인자 프롤린수산화효소(HIF-PH) 저해제로, 적혈구 생성 촉진 호르몬인 '에리트로포이에틴(EPO)'을 활성화하고, 철 대사를 조절하는 호르몬인 '헵시딘 (Hepcidin)'을 감소시켜 헤모글로빈 수치를 개선하는 기전이다. 한편 2021년 식약처 허가를 획득한 아스트라제네카 신성빈혈치료제 에브렌조정은 원가 대비 터무니없이 낮은 약가 환산으로 국내 론칭을 포기한 바 있다. 향후 경구용 신성빈혈치료제의 등재가 30여 년 전에 개발된 EPO제제 주사제 시장 재편재에 어던 영향을 끼칠지 관심이 집중된다.

[데일리팜=노병철 기자] 신성빈혈치료제 바다넴이 보험등재를 위한 첫번째 관문 격인 급여기준소위원회 정식 안건으로 상정돼 향방이 주목된다. 관련업계에 따르면 내주 초, 미쓰비시다나베 경구용 신성빈혈치료제 급여적적성 평가를 위한 심평원 급여기준소위회가 열릴 예정이다. 2023년 3월 식약처 허가를 획득한 바다넴의 보험급여를 위한 도전장은 이번이 네번째다. 바다넴은 지난해 3월 FDA 허가 획득 후 독일에서도 안전·유효성을 입증받아 등재 됐다. 여기에 더해 올해 1월에는 영국 보건당국으로부터 처방 권고를 이끌어 내는 성과도 거뒀다. 이로써 바다넴은 국내 보건당국의 등재 요건 참고자료 격인 보건의료평가기술에 대한 사실상 모든 근거를 확보했다. 학계와 환자단체가 신성빈혈치료제 급여화에 주목하고 있는 이유는 경구제에 따른 환자 복용 편의성과 보험재정 절감 등을 들 수 있다. 국민건강보험공단 자료를 살펴보면 우리나라 만성 신장질환 환자는 2017년 20만6061명에서 2021년 28만2169명으로 36.9% 증가, 특히 80대에서는 82.8% 급증했다. 혈액투석 환자 역시 기하급수적 증가세를 보이고 있다. 현재 약 10만 여명의 혈액투석 환자에 지출되는 건보재정은 3조원에 달한다. 바다넴은 기존 주사제 형태의 치료제 보다 30% 가까이 저렴한 약가·복약 편의성 개선·대등한 치료 효과를 가진 약제인 점을 감안할 때 보험 등재는 반드시 필요하다는 것이 학계의 한결같은 주장이다. 미쓰비시다나베가 제시한 EPO의 가중평균가는 연간 100만원~120만원 수준으로 기존 주사제 대비 연간 약제비가 30~50만원 가량 낮아 건보재정 절감에도 크게 기여할 것으로 평가된다. 신성빈혈 치료제는 30여 년 전에 개발된 EPO 제제가 사실상 유일, 최근 투여 간격을 연장한 3세대 주사제 약물까지 출시돼 있다. 하지만 기존 약제에 반응하지 않는 환자가 점차 증가, 혈압 변화나 구역구토 등의 부작용에 따른 새로운 기전의 치료가 요구되는 실정이다. 바다넴은 저산소유도인자 프롤린수산화효소(HIF-PH) 저해제로, 적혈구 생성 촉진 호르몬인 '에리트로포이에틴(EPO)'을 활성화하고, 철 대사를 조절하는 호르몬인 '헵시딘 (Hepcidin)'을 감소시켜 헤모글로빈 수치를 개선하는 기전이다. 한편 2021년 식약처 허가를 획득한 아스트라제네카 신성빈혈치료제 에브렌조정은 원가 대비 터무니없이 낮은 약가 환산으로 국내 론칭을 포기한 바 있다. 만약 경구용 신성빈혈치료제의 등재가 계속해서 미뤄질 경우 30여 년 전에 개발된 EPO제제 주사제들의 시장 독주만 가속화시킬 염려도 제기되고 있다. 의약품 유통 실적 기준, 국내 EPO 주사제 외형은 1000억원 수준이며, 매년 약 10%씩 고공성장을 이루고 있다. 경구용 신성빈혈치료제는 시장의 공정경쟁 그리고 저렴한 약가에 따른 건보재정 안정화와 환자 복용 편리성 그리고 약물 안전성 등 다양한 장점을 가지고 있다는 측면을 살펴볼때 이번 급여기준소위 통과가 유력 시 된다.

[데일리팜=천승현 기자] 동아쏘시오그룹의 바이오의약품 자회사 에스티젠바이오가 경쟁력 강화에 속도를 내고 있다. 자체개발 바이오시밀러의 글로벌 진출로 지난해 첫 흑자를 냈고 올해에도 실적 호조가 이어졌다. 그롭 관계사 뿐만 아니라 타 제약사와의 위탁생산(CMO) 거래를 확대하며 존재감을 높이는 양상이다. 17일 금융감독원에 따르면 에스티젠바이오는 국내제약사와 99억원 규모 바이오의약품 위탁생산(CMO) 계약을 체결했다고 13일 공시했다. 계약기간은 오는 2028년 5월까지 3년이다. 고객사와 제품명은 비밀 유지 조항에 따라 공개되지 않는다. 에스티젠바이오는 바이오의약품 CMO가 주력 사업이다. 이번 계약은 에스티젠바이오가 그룹내 관계사가 아닌 다른 제약사와 체결한 계약 중 가장 큰 규모로 평가된다. 에스티젠바이오는 바이오시밀러를 생산해 그룹 관계사 동아에스티에 공급하는 매출이 실적에서 차지하는 비중이 크다. 에스티젠바이오는 최근 원료의약품(DS)과 완제의약품(DP), 상업화 물량 등 다양한 생산 서비스 제공으로 활발한 수주 활동을 벌이고 있다. 국내 CMO 업체 중 유일하게 단일 사이트 내 cGMP 인증 제조시설에서 원료의약품부터 프리필드실린지 충전까지 원스톱 생산이 가능한 차별화된 역량을 구축했다. 그룹내 관계사 뿐만 아니라 다른 업체를 대상으로 CMO 사업을 확대하면서 지속 성장이 가능한 경쟁력을 확보하겠다는 전략이다. 지난 2011년 디엠바이오로 출범한 에스티젠바이오는 동아쏘시오홀딩스가 지분 80.4%를 보유한 바이오의약품 위탁생산 자회사다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2011년 메이지세이카파마로부터 570억원을 투자받아 디엠바이오를 설립해 바이오의약품 공장을 준공했다. 동아쏘시오홀딩스는 2015년 3월 디엠바이오를 100% 자회사로 분할했고 이후 지분 49%를 메이지세이카파마에 양도했다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2021년 메이지세이카파마로부터 디엠바이오 주식 111만7200주를 421억원에 취득했다. 메이지세이카파마 보유 주식 186만2000주 중 60%를 넘겨받으면서 지분율이 80.4% 상승했다. 디엠바이오는 2022년 사명을 에스티젠바이오로 변경했다. 에스티젠바이오는 자체 개발 바이오시밀러의 글로벌 진출로 실적이 빠른 속도로 호전되고 있다. 에스티젠바이오는 지난해 매출 589억원으로 전년보다 14.4% 늘었다. 2023년 매출 279억원에서 2년 만에 2배 이상 확대됐다. 에스티젠바이오는 2020년 매출이 159억원을 기록하며 처음으로 100억원을 넘어섰고 2021년에는 403억원으로 치솟았다. 2022년 매출은 279억원으로 전년대비 30.9% 줄었지만 지난해 다시 반등했다. 에스티젠바이오의 바이오시밀러 생산·공급이 확대됐다. 에스티바이오젠은 동아에스티의 스텔라라 바이오시밀러 이뮬도사의 생산을 담당한다. 미국 식품의약품국(FDA)는 지난 10월 이뮬도사의 판매허가를 승인했다. 동아에스티는 지난 2013년 스텔라라 바이오시밀러 개발에 착수한지 11년 만에 미국 시장 관문을 통과했다. 작년 12월에는 이뮬도사가 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 품목허가를 획득했다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2013년부터 일본 메이지세이카파마와 이뮬도사의 공동 개발을 시작했다. 2020년 7월 효율적인 글로벌 프로젝트 수행을 위해 동아에스티로 개발과 상업화 권리가 이전됐다. 에스티젠바이오는 지난해 영업이익 17억원을 기록하며 감사보고서를 공개한 이후 처음으로 흑자를 기록했다. 에스티젠바이오는 지난 2015년부터 2023년까지 9년 연속 적자를 나타냈다. 이 기간 누적 적자는 1300억원에 달했다. 에스티젠바이오는 2017년부터 2020년까지 적자 규모가 100억원을 넘어섰다. 이 기간 영업손실이 매출보다 많았다. 지난 2019년에는 영업손실이 341억원으로 매출 64억원보다 5배 이상 많았다. 에스티젠바이오는 2022년 영업손실 157억원을 기록한 이후 2023년 64억원으로 적자 폭이 축소됐고 지난해에는 흑자로 전환됐다. 이뮬도사의 글로벌 판매가 시작되면서 에스티젠바이오의 실적 상승세는 더욱 가팔라졌다. 에스티젠바이오는 지난 1분기 매출이 191억원으로 전년동기보다 63.8% 확대됐다. 영업이익은 작년 1분기 3억원에서 1년 만에 19억원으로 6배 이상 증가했다. 에스티젠바이오의 1분기 만에 작년 영업이익 신기록을 초과했다. 동아에스티는 지난 1분기에 이뮬도사 매출 40억원을 인식했다. 에스티젠바이오의 실적에는 동아에스티의 또 다른 바이오시밀러 ‘다베포에틴알파’가 큰 축을 담당한다. 다베포에틴알파는 미국의 암젠과 일본의 쿄와하코기린이 공동 개발한 2세대 빈혈치료제 '네스프의 바이오시밀러 제품이다. 적혈구생성인자 에리스로포이에틴(EPO)이 적혈구 전구세포를 자극해 적혈구 생산을 촉진하는 기전으로, 만성 신부전 또는 항암화학요법을 시행하는 환자의 빈혈 치료에 사용된다. 동아에스티가 에스티젠바이오를 통해 위탁 생산하는 다베포에틴알파 완제품을 일본 삼화화학연구소(SKK)에 수출하고, SKK가 현지 판매를 담당한다. 동아에스티는 자체적으로 다베포에틴알파의 1상임상시험까지 진행하고, 지난 2014년 1월 SKK에 일본 내 개발 및 판매 권한을 이전했다. SKK는 오리지널 네스프와 다베포에틴알파를 비교하는 현지 3상임상 결과를 기반으로 지난 2019년 9월 일본 후생노동성의 판매허가를 받고, 같은 해 11월 말부터 발매에 나섰다. 다베포에틴 알파는 지난해 165억원의 수출실적을 기록했고 올해 1분기에는 44억원의 해외 매출이 발생했다. 에스티젠바이오는 송도 바이오의약품 공장이 고도화된 역량을 토대로 미국 식품의약국(FDA)와 유럽 의약품청(EMA) 실사를 한번에 통과했고 영국, 태국, 튀르키예 등 글로벌 8개국 규제당국으로부터 GMP를 인증받았다. 에스티젠바이오 관계자는 "선진화된 DP, DS 시스템을 토대로 글로벌향 전략적 파트너사를 확보하고 CMO 전분야에 걸친 서비스 플랫폼을 구축할 예정"이라며 "신규 모달리티 및 품질, 생산 부문의 차별적 경쟁력을 확보해 지속 성장해 나갈 것"이라고 강조했다.

4편: 세 번째 경구 JAK 억제제, 원형탈모증 치료제 렉셀비(Deuruxolitinib) 렉셀비(Leqselvi®, lek-sel-vee, 성분명: 듀룩소리티닙, Deuruxolitinib, Sun Pharma)는 미국 FDA로부터 2024년 7월에 성인 중증 원형탈모증(alopecia areata) 치료제로 승인되었다. 이 약제는 세 번째 경구용 JAK(Janus kinase) 억제제로, 특히 JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제하여 면역 반응을 조절함으로써 탈모를 유발하는 염증 경로를 차단한다. 현재 유럽 EMA에서는 승인되지 않았다. 원형탈모증(Alopecia areata, AA)은 비반흔성(non-scarring) 자가면역성 탈모 질환으로, 주로 성장기(anagen phase)의 모낭(hair follicle)이 면역계의 표적이 되어 발생한다. 임상적으로는 국소성 탈모에서 전신 탈모(alopecia universalis)에 이르기까지 다양한 양상을 보인다. 여러 연구들은 원형탈모증의 병태생리가 모낭 면역 특권(hair follicle immune privilege)의 붕괴와 밀접하게 연관되어 있음을 밝히며, 최근 이러한 병태생리에 기반한 JAK 억제제들이 개발되면서 치료 패러다임에 중요한 변화가 일어나고 있다. JAK는 원형탈모증의 염증 촉진성 사이토카인(pro-inflammatrory cytokines) 신호전달에서 핵심적인 역할을 하며, 이에 따라 JAK 억제제는 중증 원형탈모증 치료의 유망한 약물 계열로 부상하고 있다. 실제로 미국 FDA는 JAK 억제제인 바리시티닙(Baricitinib)과 리틀레시티닙(Ritlecitinib)을 중증 원형탈모증 치료제로 승인하였고, 국내에도 이미 소개되어 있다. 이어 세 번째 경구용 JAK 억제제인 듀룩소리티닙은 JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제하고 TYK2도 일부 억제함으로써 염증 반응을 조절하고, 림프구 기능을 부분적으로 유지하는 것이 특징이다. 특히 IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-15 등의 광범위한 염증 촉진성 사이토카인에 작용하여, 면역 조절 효과를 극대화한다. 듀룩소리티닙의 승인은 두 건의 다국적 3상 임상시험인 THRIVE-AA1 및 THRIVE-AA2를 근거로 이루어졌다. 이들 연구에서는 중증 원형탈모증 환자(두피 탈모 범위 ≥50%) 총 1,220명의 성인 환자를 대상으로 24주간 치료를 시행한 결과, 약 30%의 환자에서 두피 모발의 80% 이상이 회복(SALT 점수 ≤20)되는 유의미한 임상적 개선 효과가 확인되었다. 사이토카인(Cytokine)이란 무엇인가? 사이토카인은 면역세포를 비롯한 다양한 세포에 의해 생성되며, 주로 폴리펩타이드(polypeptide) 또는 당단백질(glycoprotein)의 형태로 존재하는 세포 간 신호 전달 분자이다. 이들은 자가분비(autocrine) 및 측분비(paracrine) 경로를 통해 작용하면서 세포의 증식, 분화, 생존, 그리고 활성화와 같은 핵심 생물학적 과정을 정교하게 조절한다. 사이토카인은 특정 세포군에 국한되지 않고, 면역세포뿐만 아니라 상피세포, 섬유아세포, 혈관내피세포 등 다양한 비면역세포에서도 발현될 수 있다. 이는 하나의 사이토카인이 여러 종류의 세포에 작용할 수 있으며, 서로 다른 사이토카인이 동일한 생물학적 효과를 유도하는 경우도 흔하게 관찰된다. 이러한 특성은 세포 간 신호 전달 경로를 복잡하고도 정교하게 구성하게 한다. 사이토카인의 작용은 선천 및 후천 면역 반응의 조절뿐 아니라 염증 반응의 유도와 조절, 조직 재생( tissue regeneration), 생체 항상성(homeostasis)의 유지 등 다양한 생리적 과정에서 핵심적인 조절자 역할을 수행한다. 사이토카인의 계열로는 인터루킨(interleukins, ILs), 인터페론(interferons, IFNs), 종양괴사인자(tumor necrosis factors, TNFs), 집락자극인자(colony-stimulating factors, CSFs), 케모카인(chemokines), 성장인자(growth factors) 등이 있으며, 이들은 각기 다른 수용체에 결합하여 세포 내 신호전달을 유도하고 세포의 기능적 운명을 결정짓는다. 이들 사이토카인은 면역 반응의 시작, 유지, 해소에 관여하는 저분자 단백질로서, 면역세포 간의 신호 전달을 매개하는 주요 인자이다. 이들은 일반적으로 염증 촉진성(pro-inflammatory)과 염증 억제성(anti-inflammatory)으로 분류되며, 세포 내 신호전달, 면역세포의 활성화 상태, 조직 환경 등에 따라 상황 의존적으로 조절된다 이러한 두 사이토카인 계열 간의 균형은 병원체 방어와 면역 항상성 유지에 결정적인 역할을 하며, 이 균형이 깨질 경우 자가면역 질환, 만성 염증 또는 면역 억제 상태로 이어질 수 있다. 이 중 염증 촉진성 사이토카인은 선천면역 반응 초기 단계에서 빠르게 분비되어 병원체에 대한 방어를 유도하며, 항원제시세포(APC)의 활성화, T 세포 분화, 염증성 케모카인 생성 등을 매개한다. 대표적인 염증성 사이토카인으로는 IFN-γ, IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-15, IL-17, IL-23 등이 있다. 반면, 염증 억제성 사이토카인은 염증 반응을 억제하거나 종결시키는 방향으로 작용하며, 면역 관용 유지 및 조직 복구에 관여한다. 대표적인 억제성 사이토카인으로는 TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13, IL-27, IL-35 등이 있다. 이와 같이, 두 사이토카인은 상호작용을 통해 면역 반응의 강도와 범위를 조절하며, 이들의 균형은 감염 방어와 자가면역 예방 사이에서 정교하게 조절된다. 따라서, 사이토카인(리간드)이 해당 수용체에 결합하면, 수용체에 연계된 JAK가 활성화된다. 활성화된 JAK는 자가 티로신 잔기를 인산화하여 자신의 키나아제 활성을 증가시키며, 이어서 STAT 단백질을 인산화한다. 인산화된 STAT는 이형 혹은 동형 다이머(dimer)를 형성한 후 핵으로 이동하여, 표적 유전자의 전사(transcription)를 촉진한다(Figure 1). 사이토카인 수용체(Cytokine receptors)의 분류와 역할은? 사이토카인 수용체는 사이토카인과의 특이적인 결합을 통해 세포 내 신호 전달을 유도하는 막관통 단백질(transmembrane proteins)이다. 사이토카인 수용체는 기능적으로는 결합하는 리간드의 종류에 따라 인터루킨 수용체, 인터페론 수용체, 종양괴사인자(TNF) 수용체, 케모카인 수용체, 조혈자극인자(CSF) 수용체, 성장인자 수용체 등으로 분류되며, 각각 특정한 세포 신호 경로를 통해 고유의 생리학적 효과를 매개한다. 또한, 구조적 유사성과 진화적 상동성을 기준으로 분류하면, 크게 제1형 및 제2형 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체 계열, TNF 수용체 초계열(superfamily), TGF-β 수용체 계열, 그리고 면역글로불린(Ig) 수용체 초계열로 나뉜다. 각 계열은 공통된 구조적 도메인 및 신호전달 기전을 공유하며, 세포의 운명 결정에 중요한 신호를 전달한다. 이 중 제1형 사이토카인 수용체(Type I cytokine receptors)은 다양한 사이토카인에 반응하는 세포막 수용체로, 주로 인터루킨(IL)과 같은 사이토카인을 인식한다. 이 계열에는 IL-2(β-서브유닛), IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, GM-CSF, G-CSF, 에리스로포이에틴(EPO), LIF, CNTF, TPO(혈소판생성인자), 프로락틴, 성장호르몬 등의 수용체가 있다. 이들 수용체 대부분 JAK-STAT 경로를 통해 세포 내로 신호를 전달한다. 또한, 제2형 사이토카인 수용체(Type II cytokine receptors)는 주로 인터페론 계열 및 일부 인터루킨 계열의 사이토카인을 인식하며, 제1형과는 기능적 구조 단위(motif)와 도메인의 구성 및 배열 방식에서 구조적 차이를 보인다. 이 계열에는 IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-22, Tissue factor 등이 있다. 이들 수용체는 리간드 결합 도메인에서 구조적 유사성을 가지며, JAK-STAT 경로를 통해 세포 내로 신호를 전달한다. JAK(Janus kinase)란 무엇인가? JAK는 세포막을 직접 관통하지 않는 비수용체형 티로신 단백질 키나아제((non-receptor tyrosine kinase)로, 사이토카인 수용체의 세포질 도메인에 결합해 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 데 핵심적인 역할을 한다. JAK는 일반적으로 두 개의 기능적 도메인으로 구성되며, 하나는 기질의 인산화를 수행하는 tyrosine kinase 도메인이고, 다른 하나는 촉매 활성을 갖지 않는 pseudokinase 도메인이다. 이러한 이중적인 구조는 로마 신화에서 두 얼굴을 가진 신인 ‘야누스(Janus)’를 연상시키며, Janus kinase라는 명칭의 유래가 되었다. JAK는 단순한 키나아제 활성을 넘어, 수용체 복합체의 안정화, 수용체의 세포 내 이동 및 성숙 조절, 그리고 SOCS(suppressor of cytokine signaling)와 같은 음성 조절인자와의 상호작용을 통해 신호 전달을 정밀하게 조율하는 기능도 수행한다. 이에는 JAK1, JAK2, JAK3 그리고 TYK2로 구분된다. JAK1은 대부분의 조직에서 발현되며, Type I 인터페론 수용체(IFN-α, IFN-β 등), Type II 인터페론 수용체(IFN-γ), IL-6 계열 수용체, 그리고 γc(공통 감마사슬) 수용체와 연계되어 작용한다. 이러한 분자들과의 상호작용을 통해 JAK1은 면역 및 염증 반응의 조절에 중심적인 역할을 한다. JAK2는 다양한 조직에서 광범위하게 발현되며, erythropoietin(EPO), thrombopoietin(TPO), granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) 등 호르몬 유사 사이토카인의 수용체에 특이적으로 작용한다. 이러한 기능을 통해 JAK2는 조혈 및 배아 발생 과정에 필수적인 역할을 한다. JAK3는 주로 골수 및 림프계 조직(T 세포, B 세포, NK 세포 등)에서 특이적으로 발현되며, γc(공통 감마사슬)를 공유하는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체에 한정적으로 결합하여 림프구의 발달 및 항상성 유지에 관여한다. TYK2는 Type I 인터페론 수용체를 비롯하여 IL-12 및 IL-23 수용체의 신호 전달에 관여하며, 항바이러스 면역, Th1/Th17 관련 면역 반응, 자가면역 질환의 병태생리 조절에 핵심적인 역할을 한다. STAT(Signal transducer and activator of transcription)는 무엇인가? STAT은 세포 외부의 사이토카인 또는 성장인자 자극을 핵 내 유전자 전사로 연결하는 전사 조절 인자로서, JAK-STAT 경로의 주요 하위 신호 전달자로 기능한다. STAT 단백질은 면역 반응, 염증 조절, 세포 생존 및 분화 등 다양한 생리적 과정에 관여하며, 이들의 활성 이상은 자가면역질환, 염증성 질환, 종양 등의 병태생리와 밀접하게 연관되어 있다. 현재까지 밝혀진 STAT은 총 7종(STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6)으로 구성되며, 각 STAT 단백질은 특정 사이토카인 자극에 의해 선택적으로 인산화된 후 이합체(homodimer 또는 heterodimer)를 형성하여 핵으로 이동하고, 표적 유전자의 전사를 조절한다. 각 JAK 단백질은 STAT1~4, STAT5A/B, STAT6 등 다양한 STAT 인자들과 선택적으로 결합하며, 이는 특정 리간드-수용체 조합에 따른 하위 신호 전달의 특이성을 매개하는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, IL-4 수용체는 JAK1과 JAK3의 이종이합체를 형성하여 STAT6를 주로 활성화한다. 이러한 다양성은 사이토카인 신호의 선택성과 세포 특이적 반응을 정밀하게 조절하는 분자적 기반을 제공한다(Figure 2). 이처럼 JAK 계열 단백질은 면역, 염증, 조혈, 항바이러스 반응을 포함한 다양한 생리적·병리적 기능의 중심에서 핵심적 신호전달 플랫폼으로 작용하며, 이를 표적으로 하는 JAK 억제제는 자가면역질환, 염증성 질환, 혈액암 등에서 치료 전략으로 각광받고 있다. JAK-STAT(Janus kinase-Signal transducer and activator of transcription) 경로는 무엇인가? 사이토카인과 성장인자는 JAK-STAT 신호 전달 경로를 활성화하는 주요 인자로, 진화적으로 잘 보존되어 있는 신호 체계이다. 이러한 경로는 점균류(slime mold)와 같은 단순한 진핵생물부터 인간에 이르기까지 다양한 생물에서 발견되며, 세포 간 의사소통을 가능하게 하기 위해 진화한 가장 초기의 신호 전달 기전 중 하나이다. 이후 이 경로는 다양한 세포 내 신호전달 기전과 함께 진화하면서, 특정 리간드에 반응하는 정교하고 특이적인 신호 전달 시스템으로 발전하게 되었다. JAK-STAT 경로는 유전자 발현을 정밀하게 조절하여 세포 기능의 다양성과 항상성을 유지하고, 세포 증식, 분화, 이동, 생존, 세포사멸 등 다양한 생물학적 현상을 조절한다. 이 경로는 자극의 종류와 세포 및 조직 환경에 따라 상이한 생리적 반응을 유도하며, 조혈, 면역세포 발달, 줄기세포 항상성, 개체 성장, 유선 발달 등 필수적인 생물학적 과정에서 핵심적인 기능을 담당한다. 현재까지 50종 이상의 사이토카인 및 펩타이드 호르몬이 이 경로를 통해 신호를 전달하는 것으로 밝혀져 있으며, 이를 통해 세포 및 조직 수준에서의 반응에 유연성과 정밀성을 부여한다. 이 경로는 인터루킨(IL), 인터페론(IFN), 성장인자, 호르몬 등 다양한 리간드에 의해 활성화된다. JAK-STAT 경로의 활성화는 사이토카인이 세포막 사이토카인 수용체에 결합하면서 시작된다. 사이토카인 결합은 수용체에 결합된 JAK의 자가인산화 및 상호인산화(phosphorylation)를 유도하고, 이에 따라 수용체의 세포질 도메인 내 특정 티로신 잔기가 인산화된다. 이 인산화 부위는 Src homology 2(SH2) 도메인을 가진 STAT 단백질의 도킹 부위로 작용하며, STAT은 이곳에 결합한 후 JAK에 의해 인산화되어 활성화된다. 활성화된 STAT은 수용체로부터 분리되어 동종 또는 이종 이합체(dimerization)를 형성한 뒤, 핵으로 이동하여 특정 DNA 서열에 결합함으로써 전사인자로서 유전자 발현을 조절한다(Figure 3). 모낭의 면역 특권(immune privilege, IP)이란 무엇인가? 모낭은 성장기(anagen phase) 동안 자가항원에 대한 면역 반응을 회피하기 위해 면역 특권(IP)이라는 국소적 면역억제 환경을 형성한다. 이는 MHC class I 및 II 분자의 발현 억제, 형질전환 성장인자(transforming growth factor-beta,TGF-β), 알파 멜라닌세포자극호르몬(alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH, IL-10 등의 면역조절 인자의 발현, 그리고 NK 및 T 세포 억제 인자의 작용을 통해 이루어진다. 이러한 면역 특권은 외부 항원으로부터 모낭 줄기세포 및 멜라닌세포와 같은 면역학적으로 취약한 구조물을 보호하는 역할을 한다. 특히, 모낭 상피 줄기세포는 자가면역성 공격 중에도 보존되므로, 항염증 치료 후에도 모발 재생의 가능성을 보여준다. 그러나 원형탈모증에서는 이러한 면역 특권이 국소적으로 붕괴되어 유도되는 자가면역 질환이다. 면역 특권의 손실은 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell)의 한 종류인 CD8& 8314; NKG2D& 8314; T 세포(CD8& 8314; Natural Killer Group 2 Member D& 8314; T cell)의 모낭 침윤, IFN-γ 및 IL-15와 같은 염증 촉진성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 과발현, CXCR3& 8211;CXCL9/10 축을 통한 림프구 유입 등이 복합적으로 작용하여 모낭 파괴와 탈모가 유도된다(Figure 4). 요약하면, 원형탈모증에서 사이토카인은 자가면역 반응의 유도, 증폭, 유지에 핵심적인 역할을 하며, 특히 IFN-γ, IL-15, CXCL10 등의 염증 촉진성 사이토카인은 모낭 면역 특권 붕괴 및 세포독성 T 세포의 활성화를 매개한다. 반면, TGF-β 및 IL-10과 같은 염증 억제성 사이토카인의 감소는 이 균형을 더욱 악화시킨다. 이러한 사이토카인 네트워크는 JAK/STAT 신호전달 경로와 밀접히 연관되어 있어, 현재 JAK 억제제를 포함한 다양한 표적 치료제의 개발 근거로 활용되고 있다. 현재 원형탈모증 치료제에는 어떤 약제를 사용하는가? 원형탈모증은 흉터를 남기지 않는 자가면역성 탈모 질환으로, 모낭 수준에서의 만성 염증을 특징으로 한다. 임상적으로는 국소적이고 경계가 명확한 두피 병변부터 전신 및 두피의 광범위한 탈모에 이르기까지 다양한 양상으로 나타날 수 있다. 현재 치료법은 두피 및 체모 침범 정도에 따라 달라지며, 경증의 경우 국소 도포제 및 병변 내 스테로이드 주사(intralesional corticosteroid injection)가 1차 치료로 사용되며, 중등도에서 중증의 경우 전신 면역억제제가 주요 치료법이다. 국소 스테로이드 주사는 두피나 눈썹 부위의 탈모 병변에 직접 주사할 수 있으며, 작은 병변에 가장 효과적인 치료법이다. 또한, 전신 스테로이드제(경구용)는 고용량으로 경구 투여하면 모발 재성장이 유도될 수 있으나, 치료 중단 시 탈모가 재발하는 경우가 많다. 외용제로 디트라놀(Dithranol) 크림은 주로 건선(psoriasis) 치료에 사용되는 크림으로, 피부에 자극 반응을 유도함으로써 모발 성장 자극 효과가 보고된 바 있다. 또한 미녹시딜(Minoxidil) 로션은 탈모 부위에 도포하면 일부 환자에서 미세한 모발 성장을 유도할 수 있다. 경구용 면역억제제(Sulfasalazine, Methotrexate, Cyclosporine, Azathioprine 등)는 면역 반응을 억제함으로써 기존 치료에 반응하지 않는 중증 원형탈모증 환자에서 제한적으로 사용된다. 프로스타글란딘 유사체(Prostaglandin analogs)로 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost) 등은 안약 형태 약물이 속눈썹 성장 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. JAK 억제제(Baricitinib, Ritlecitinib 등)은 JAK-STAT 신호전달을 차단함으로써 자가면역 반응을 억제하는 작용을 한다. JAK 억제제는 무엇인가? 모낭 상피세포(Follicular epithelial cells)에 MHC class I 분자와 NKG2D 리간드(예: MICA, ULBP 계열)를 비정상적으로 과발현하면, 이는 CD8& 8314; NKG2D& 8314; T 세포에 의해 인식되어 면역학적 공격의 대상이 된다. 이들 세포는 항원 제시 또는 세포 스트레스 신호에 반응하여 모낭 상피세포와 면역 접합부(immune synapse)를 형성하고, 이를 통해 세포독성 반응을 유도한다. CD8& 8314; NKG2D& 8314; T 세포는 진피로 침윤하여 모낭 구부(hair follicle bulb) 부위에 분포화되며, IFN-γ를 분비한다. 이는 모낭 상피세포에 발현된 IFN-γ 수용체와 결합하여 JAK1/JAK2 의존적 경로를 활성화시킨다. 이러한 자극은 모낭의 면역 특권을 붕괴시키고, 모발 주기의 퇴행기(catagen phase)로의 전환을 유도한다. 동시에, IFN-γ 자극은 모낭 상피세포로 하여금 IL-15를 생성하도록 유도하며, 이 역시 JAK1 및 JAK2 경로를 통해 매개된다. 분비된 IL-15는 CD8& 8314; T 세포의 IL-15 수용체에 결합하고, JAK1/JAK3 경로를 통해 추가적으로 IFN-γ 생성을 촉진함으로써, 염증 촉진성 양성 피드백 루프가 증폭된다. 이 루프는 모낭 상피세포의 MHC class I과 NKG2D 리간드(MICA, ULBP-3 등)의 발현을 더욱 촉진하며, 지속적인 자가면역적 공격을 유도하여 원형탈모증의 병태생리에 중심적인 역할을 한다. 따라서, IFN-γ는 MHC 분자 및 NKG2D 리간드의 비정상적인 발현을 유도함으로써 면역계에 의한 인식을 촉진하며, IL-15는 자가반응성 기억 T 세포(autoreactive memory T cell)의 생존과 증식을 조절하여 염증 반응을 지속시킨다. 이러한 면역 특권의 병리적 붕괴를 표적으로 하는 치료 전략의 가능성을 전임상 및 임상 연구들에서 제시해왔다. 이에, 토파시티닙(Tofacitinib)은 주로 JAK1 및 JAK3를, 룩소리티닙)Ruxolitinib과 바리시티닙(Baricitinib)은 JAK1 및 JAK2를 선택적으로 억제함으로써, 해당 신호전달 경로의 다양한 단계를 차단할 수 있다. 이들 JAK 억제제는 염증 축진성 사이토카인 신호와 면역 활성화 루프를 차단하여, 원형탈모증에서의 염증 반응을 억제하고 모낭 파괴를 완화시키는 기전을 가진 것으로 보고되고 있다(Figure 5). 즉, 이러한 경로의 차단은 면역 특권을 부분적으로 복원하고, 염증세포의 침윤을 억제함으로써 치료적 효과를 보이는 것으로 보고되었다. JAK 억제제는 이러한 염증 신호를 억제함으로써 모낭의 자가면역 공격을 차단하고, 모발 재성장을 유도하는 표적 치료제로 주목받고 있다. 현재 국내에서 승인된 JAK 억제제는? 현재 '바리시티닙(Baricitinib, Olumiant®, 릴리)', '리틀레시티닙(Ritlecitinib, Litfulo®, 화이자)'이 중증 원형탈모증(AA) 치료제로 승인되었다. 이들 약제는 모두 모낭 주변의 사이토카인 폭풍을 진정시켜 면역 매개 탈모를 억제하고, 모발 재성장을 촉진하는 기전을 공유한다. 이로써 JAK 억제제는 AA의 치료에 있어 새로운 치료 패러다임으로 자리 잡고 있다. 먼저, 바리시티닙은 JAK1/2 억제제로, 2022년 미국 FDA 및 유럽 EMA, 2023년 한국 식약처로부터 성인 중증 원형탈모증 치료제로 승인받았다. 이 약제는 JAK1/2를 억제함으로써 IFN 계열 및 IL-6 등 광범위한 염증 촉진성 사이토카인의 신호전달을 차단한다. 이 약제는 3상 BRAVE-AA1 및 BRAVE-AA2 임상시험의 결과를 기반으로 허가되었다. 총 1,200명의 성인을 대상으로 36주간 투여 후 평가한 결과, 4 mg 투여군의 35∼38%가 SALT 점수 ≤20(두피 모발 80% 이상 회복)을 달성하였으며, 이는 위약군(3∼6%) 대비 유의미한 차이를 보였다. 2 mg 투여군도 위약군에 비해 우월한 반응률(19∼23%)을 나타냈으나, 4 mg 투여군보다는 효과가 낮았다. 주된 이상반응은 상기도 감염, 두통, 여드름 등이었으며, 심각한 이상반응 발생률은 낮게 보고되었다. 다음, 리틀레시티닙은 JAK3 및 TEC 계열 선택적 억제제로, 2023년 미국 및 유럽에서, 2024년 9월에는 국내에서 12세 이상 청소년 및 성인을 대상으로 한 중증 원형탈모증 치료제로 승인되었다. 이 이 야제는 JAK3 및 TEC를 억제함으로써 IL-2, IL-15 등 γc 공유 수용체 계열 사이토카인의 신호를 선택적으로 조절한다. 이 약제는 ALLEGRO 2b/3상 및 ALLEGRO-LT 장기 추적 연구를 통해 임상적 근거가 확보되었으며, ALLEGRO 2b/3상에서는 총 718명의 환자를 대상으로 리틀레시티닙 50 mg 1일 1회 투여 시 24주 후 SALT 점수 ≤20 도달율이 23%로, 위약군(1.6%) 대비 우수하였다. 흔한 이상반응으로는 두통, 설사, 여드름, 발진 등이 있었고, 중대한 이상반응의 빈도는 낮고 대조군과 유사하였다. 이러한 결과는 JAK 억제제가 중증 원형탈모증 치료에서 염증 촉진성 사이토카인 경로의 차단을 통해 염증 반응을 조절하고, 이는 모발 재생을 유도하는 효과적인 치료제로 볼 수 있다. 듀룩솔리티닙은 어떤 약제인가? 듀룩솔리티닙(제품명: Leqselvi®, Sun Pharma)은 선택적 JAK 1/2 억제제로, 2024년 7월 미국 FDA로부터 ‘성인 중증 원형탈모증’ 치료제로 승인되었다. 이 약제는 기존 JAK 억제제인 룩솔리티닙(Ruxolitinib)의 중수소화 유사체(deuterated analog)로 개발되었으며, 중수소 치환을 통해 약물의 대사적 안정성 및 약동학적 특성을 개선한 것이 특징이다. 중수소화(deuteration)는 기존 약물의 특정 수소(H)를 중수소(D)로 대체하는 동등한 생물학적 특성을 갖는 원자 치환 방식으로, 산화적 대사 반응을 늦춰 약물의 반감기를 연장하고, 혈중 농도 변동성을 감소시키며, 유해 대사체 생성을 억제할 수 있다. 이에 따라 이 약제는 구조적으로는 룩솔리티닙과 유사하지만, 약물 노출 유지 및 복용 효율성 측면에서 향상된 약동학적 이점을 갖는 2세대 JAK 억제제로 평가된다. 전임상 연구에 따르면, 듀룩솔리티닙은 JAK1, JAK2 및 TYK2에 대해 높은 억제 활성을 나타내며, JAK3에 대해서는 상대적으로 낮은 억제력을 보인다. 하지만 이들 효소에 대한 선택적 억제가 임상 효과에 어떤 기여를 하는지에 대해서는 아직 명확한 인과관계가 확립되지 않았다. 임상 적용 시, 듀룩솔리티닙은 다른 JAK 억제제, 생물학적 제제, 사이클로스포린 및 강력한 면역억제제와의 병용은 권장되지 않으며, 단독요법으로의 사용이 권장된다. 이 약제는 중대한 감염, 악성 종양, 심혈관 질환, 혈전증 등의 발생 위험이 동반될 수 있어 주의가 필요하다. 이에 따라, 치료 전 잠복 결핵 및 B형 간염 검사, CYP2C9 유전자형 분석이 필요하며, 치료 도중 정기적인 간기능, 혈액학적 검사, 감염 모니터링이 요구된다. 듀룩솔리티닙의 기전은? 원형탈모증(AA)의 병인 및 병태생리는 아직 완전히 규명되지 않았으나, 모낭의 면역 특권의 붕괴가 초기 변화로 작용하고, 이후 노출된 자가항원이 자가반응성 CD8& 8314; T 세포에 의해 인지되면서 면역반응이 유도되는 기전이 주요한 병리 과정이다. 듀룩솔리티닙의 약리 기전은 첫째, 이 약제는 JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제함으로써, 다양한 염증 촉진성 사이토카인(예: IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-15 등)의 신호전달을 차단하여 염증 반응을 감소시키고 모발 성장을 증진시킨다. 이러한 사이토카인들은 AA의 병태생리에서 중심적인 역할을 하며, T 세포의 활성화, 자연살해세포(NK cell)의 기능 조절, 모낭 주변의 염증 유도에 관여한다. 특히, IFN-γ는 IFN-γ 수용체와 결합하여 모낭의 MHC class I 및 II 발현을 증가시켜 면역 특권을 붕괴시키며, 자가 반응성 CD8& 8314; T 세포의 공격을 유도한다. 이 약제는 IFN-γ 수용체 하위의 JAK1/JAK2를 억제함으로써 이러한 과정을 차단한다(Figure 6). 둘째, 이 약제는 JAK-STAT 경로 차단을 통해 MHC 분자의 발현을 감소시키고, 면역세포인 CD8& 8314; T 세포의 모낭 접근성을 차단하여 모낭의 면역 특권을 회복시킨다. 이는 자가면역 반응을 완화시키는 데 핵심적이다. 셋째, 이 약제는 PD-1(programmed death-1)의 발현을 증가시켜 과활성화된 T 세포의 기능을 억제한다. PD-1은 T 세포의 기능적 소진(T-cell exhaustion)을 유도하는 대표적인 억제 수용체로, 지속적인 자가면역 반응을 억제하는 데 관여한다. 넷째, 이 약제는 전임상 모델에서 진피유두세포(human dermal papilla cells)에서 Wnt/β-catenin 경로를 활성화하여 모낭의 성장기(anagen) 재진입을 유도함이 확인되었다. 또한 이 경로를 공유함으로써, 모낭 재생 및 탈모 회복 효과를 병행하는 치료적 우위를 갖는다. 듀룩솔리티닙의 허가임상은? 듀룩솔리티닙(LEQSELVI)의 THRIVE-AA1과 2는 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 3상 임상시험으로 6개월 이상 두피 탈모가 50% 이상인 성인 원형탈모증 환자 총 1,209명을 대상으로 평가하였다. 시험 대상자들은 24주 동안 이 약제 8mg을 하루 2회, 12mg을 하루 2회, 그리고 위약을 투여받았다. 현재 승인된 용량은 8mg 하루 2회이며, 12mg 용량은 승인되지 않았다. 베이스 라인에서 환자들의 평균 현재 탈모 에피소드 기간은 약 4년이었으며, 전체의 59%가 '완전 또는 거의 완전한 두피 탈모(두피 탈모 ≥ 95%) 상태였다. 치료군 간 통합된 기저 SALT(Severity of Alopecia Tool, 탈모 중증도 평가척도) 점수는 평균 85.9∼88.6 범위였고, 현재 탈모 에피소드의 평균 지속 기간은 3.7∼3.9년이었다. 이 외에도, 약 73%는 눈썹 탈모가, 70%는 속눈썹 탈모가 있었다. 두 임상시험의 1차 평가 변수는 24주 시점에서 SALT 점수 ≤ 20(즉, 두피 모발이 80% 이상 회복된 상태)에 도달한 피험자의 비율이었다. 주요 2차 평가 변수에는 다음이 포함되었다: 24주차 SPRO(Satisfaction of Hair Patient- Reported Outcome, 환자 만족도 자기보고 결과)에서 “만족” 또는 “매우 만족”이라고 응답한 비율 8, 12, 16, 20주차에 SALT 점수 ≤ 20을 달성한 피험자의 비율 24주 치료가 종료된 후, 환자들은 장기 연장 연구에 등록할 수 있는 자격이 주어졌다. 두피 탈모 평가는 SALT 점수를 기준으로 이루어졌다. 24주 시점에서, 이 약제 8mg을 하루 두 번 복용한 환자군은 위약군에 비해 SALT ≤ 20(두피 모발 80% 이상 회복) 및 SALT ≤ 10(두피 모발 90% 이상 회복)에 도달한 비율이 더 높았다. Clinical Response at Week 24 in Adult Subjects with Severe AA in Trials AA-1 and AA-2 어떤 쟁점이 있는가? 듀룩솔리티닙은 룩솔리티닙(Ruxolitinib)의 중수소화 유도체로 개발된 선택적 JAK1/2 억제제이며, 동일한 표적 선택성을 유지하면서도 약동학적 특성 개선을 목표로 설계되었다. 이 약제는 IFN-γ, IL-15 등 염증 촉진성 사이토카인의 신호 전달을 차단함으로써 모낭에 대한 면역학적 공격을 억제하고, 탈모 진행을 늦추며 모발 재생을 유도한다. 국내에 소개된 JAK 억제제 중 바리시티닙은 최초로 승인된 중증 원형탈모증 치료제로, JAK1/2 억제를 통해 자가면역 질환 전반에 적용 가능하지만, 장기 복용에 따른 심혈관계 이상 및 악성종양 발생 위험 등 안전성 우려가 지속적으로 제기되어 왔다. 이에 듀룩솔리티닙은 이러한 기존 약물과 달리 2세대 JAK 억제제로서, 특히 8mg 1일 2회 투여 시 우수한 치료 반응을 보였다. 바리시티닙과 리틀레시티닙이 1일 1회 복용 방식인 반면, 듀룩솔리티닙은 1일 2회 복용이 권장되어 혈중 농도 유지와 반응률 개선에는 이점이 있지만, 복약 순응도 측면에서는 불리할 수 있다. 임상 유효성(SALT score ≤20 도달률) 측면에서, 바리시티닙 4mg은 36주 후 약 35∼38%, 2mg은 19∼23%, 위약군은 3∼6%, 리틀레시티닙 50mg은 24주 후 23%, 위약군은 1.6%였다. 반면, 듀룩솔리티닙 8mg은 24주 후 약 30%, 위약군은 1% 미만으로 유의한 차이를 나타냈다. 추가해서, 듀룩솔리티닙의 경우 고용량(12mg)의 효과는 더 높았으나, 해당 용량은 미국 FDA 승인 대상에서 제외되었으며, 24주 시점의 자료만으로는 장기 안전성과 지속적 유효성을 판단하기에는 제한적이므로, 향후 보완 임상자료 확보가 필요할 것으로 보인다. 8mg 경우에도 감염, 악성 종양, 심혈관 질환, 혈전증 등의 발생 위험이 동반될 수 있어 주의가 필요하다 한편, 듀룩솔리티닙의 개발사인 Sun Pharma는 룩솔리티닙의 원 개발사인 Incyte로부터 특허 침해 소송에 직면하였으나, 2025년 4월 9일 미국 연방순회항소법원이 예비 금지 명령을 해제함으로써, 미국 내 시판이 가능해졌다. 참고로, 룩솔리티닙은 현재 외용제로 개발되어 2021년 아토피 피부염, 2022년 백반증 치료제로 FDA 승인을 받았으나, 원형탈모증에 대해서는 제한적 효과로 인해 승인되지 않았다. 이러한 결과는 듀룩솔리티닙이 룩솔리티닙 대비 구조적 차별성과 약동학적 개선을 기반으로 중증 원형탈모증 치료에서 유의미한 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다. 현 상황에서 듀룩솔리티닙은 아직 유럽 EMA의 승인을 받지 않은 상태이다. 따라서 유럽 시장 진입을 위한 추가 임상 데이터와 장기 안전성 자료 확보, 그리고 규제기관의 평가 결과를 주의 깊게 지켜볼 필요가 있다. 향후 미국 FDA에서 12mg에 대한 추가 승인 및 유럽 EMA 승인까지 이루어진다면, 국내에서도 긍정적으로 판단될 것으로 예상하며, 이는 중증 원형탈모증 치료 전략의 다양성을 확대하는 데 기여할 것으로 기대된다. 참고문헌& 8203; 1. Maddison Lensing, Ali Jabbari “An overview of JAK/STAT pathways and JAK inhibition in alopecia areata” Front Immunol. 2022 Aug 30;13:955035. 2. Melinda Gooderham “Small molecules: an overview of emerging therapeutic options in the treatment of psoriasis“ Skin Therapy Letter 2013;18(7):1-4 3. Michael D. Howell, Fiona I. Kuo, Paul A. Smith ”Targeting the Janus Kinase Family in Autoimmune Skin Diseases“ Front. Immunol. 10:2342(2019). 4. Chen Xue, Qinfan Yao, Xinyu Gu, Qingmiao Shi, et al. “Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer“ Signal Transduction and Targeted Therapy 2023;8:204). 5. Dante Dahabreh, Seungyeon Jung, Yael Renert-Yuval, et al. “Alopecia Areata: Current Treatments and New Directions” Am J Clin Dermatol. 2023;24(6):886-912 6. Dagmar Gotthardt, Jana Trifinopoulos, Veronika Sexl and Eva Maria Putz “ JAK/STAT Cytokine Signaling at the Crossroad of NK Cell Development and Maturation” Front. Immunol. 2019;10:2590. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)

[데일리팜=이석준 기자] 휴온스가 팬젠 지배력을 강화하고 있다. CG인바이츠로부터 팬젠 지분을 흡수하고 팬젠 3자배정 유상증자에 참여하면서다. 이에 휴온스의 팬젠 지분율은 우호 세력을 포함해 40%를 돌파했다. 업계에 따르면 휴온스는 팬젠 30억원 규모 3자 배정 유상증자에 참여한다. 최대주주 휴온스가 추가 출자를 통해 팬젠을 지원하는 형태다. 유증으로 발행되는 신주는 보통주 59만6000주로 전체 발행주식(1289만8197주)의 4.6% 수준이다. 신주는 1년간 전량 보호예수가 설정된다. 신주발행가액은 4979원이며 유증대금 납입일은 5월 12일, 신주 상장예정일은 5월 29일이다. 휴온스는 이번 유증 참여로 팬젠 지분율이 36.7%(494만7694주)만까지 확대된다. 여기에 특수관계자 윤성태(1.10%), 이규연(0.03%), 김준철(0.01%), 윤재승(3.10%)까지 합치면 40%를 넘어선다. 300억 이상 투입…경영진 재편 휴온스는 지난해 11월 팬젠 최대주주로 등극했다. 당시 기존 최대주주 CG인바이츠가 보유 중이던 팬젠 주식을 흡수했다. 바이오의약품 연구개발과 바이오의약품 위탁개발생산(CDMO) 사업 확장을 위해서다. 이후 그해 12월 임시주주총회를 통해 윤성태 휴온스글로벌 회장, 송수영 휴온스글로벌 각자대표, 윤인상 휴온스글로벌 상무를 사내이사로 신규선임하며 휴온스 인사로 경영진을 재편했다. 윤인상 상무는 윤성태 회장 장남이다. 임총 이후 휴온스는 CG인바이츠의 팬젠 보유 주식 전량을 흡수한다. 올 4월 22일에는 CG인바이츠의 남은 팬젠 주식 36만8527주까지 장외매수하며 주식양수도 계약을 마무리했다. 휴온스는 팬젠 지분율을 38% 가량 확보(이규연, 김준철, 윤재승 제외)하는데 300억원 이상 자금을 쏟아부었다. 3자 배정 유상증자 약 180억원, 씨지인바이츠 주식매매계약 113억원, 그외 장내매수 등 30억원 등이다. 휴온스는 팬젠을 통해 바이오의약품 연구개발(R&D) 강화와 바이오의약품 위탁개발생산(CDMO) 사업을 강화하고 가족사 간 사업 시너지를 높일 계획이다. 팬젠은 바이오의약품 생산을 위한 우수의약품제조및품질관리기준(GMP) 시설을 보유하고 있으며 세포주 개발 원천기술인 '팬젠 CHO-TECH'와 제품화 역량을 보유하고 있다. 팬젠은 만성 신부전 환자 빈혈 치료제 바이오시밀러 EPO 의약품 상업화에 성공해 국내(제품명 팬포틴) 및 말레이시아(제품명 Erysaa) 시장에서 판매 중이다. 2021년 6월에는 터키 제약사 VEM사에 기술이전(300만 달러) 계약을 맺었다. 지난해 9월에는 태국 품목허가를 받았다. 그룹 계열사 휴온스랩과는 이미 협업중이다. 양사는 지난해 6월 'HLB3-002(성분명: 인간 유전자 재조합 히알루로니다제)'의 임상 시험용 원료의약품 생산을 위한 위탁생산(CMO) 계약을 체결했다. 히알루로니다제는 인체 내 피하에서 존재하는 히알루론산을 직접 분해해 통증, 부종을 제거하는 성분이다. 정맥 주사를 피하 주사로 변경하는 약물 확산제로 사용되고 있다. 한편 팬젠(대표 윤재승)은 2024년 개별재무제표 기준으로 전년대비 101% 성장한 매출 147억원, 영업이익 10억원을 기록하며 흑자 전환했다고 4일 밝혔다. 매출은 창립 최대치다.

2편: First-in-class 액티빈A 수용체 IIA 억제제, 원레브에어 윈레브에어는(Winrevair& 9415;, WIN-reh-vair, 소타터셉트, Sotatercept-csrk, MSD)는 2024년 3월 미국 FDA와 2024년 8월 유럽 EMA에서 '성인 폐동맥 고혈압(Pulmonary Artery Hypertensin, PAH) 환자의 운동 능력 향상, WHO 기능 등급 개선, 임상 악화 사건 위험 감소를 위한 치료제'로 승인됐다. 국내에서는 2024년 12월 '허가신청-급여평가-약가협상 병행 시범사업'의 2호 대상으로 지정돼 품목 허가 신청이 이루어질 경우, 허가 절차가 신속하게 진행될 것으로 예상된다. 이 약제는 재조합 'activin receptor IIA-Fc 융합 단백질(fusion protein)'로, 'activin A' 및 기타 'TGF-β 슈퍼패밀리 리간드'에 결합하여 혈관 증식을 조절하도록 설계된 약제이다. 기존 PAH 치료제가 주로 혈관 이완 및 혈류 역학적 개선에 초점을 맞췄다면, 이 약제는 병적 폐혈관 리모델링과 평활근 세포 증식 억제를 통해 PAH의 근본적 병태생리를 타겟팅하는 기전을 가진다. 폐동맥 고혈압(Pulmonary Artery Hypertensin, PAH)의 현재 치료 방법은? 폐혈관 재형성 및 기능 이상(Pulmonary vascular remodelling and dysfunction)은 PAH의 특징적 병리 소견으로, PAH는 희귀하고 중증의 전모세혈관성 폐고혈압(pre-capillary pulmonary hypertension)의 일종이며, 호흡곤란, 피로, 흉통, 운동 능력 저하, 삶의 질 변화 및 현저히 감소된 기대 수명을 초래한다. 이는 권고 지침에 따른 치료제 사용에도 불구하고 나타나는 현상이다. 지난 30년 동안 PAH 치료를 위해 주로 혈관 이완 작용을 나타내는 여러 약제가 개발됐으며, 이들은 NO-sGC-cGMP 경로, prostacycline 경로 및 endothelin-1 경로를 표적으로 한다. 이에는 sGC 자극제, PDE5 억제제, prostacycline 유사체, IP(Iprostanoid) 수용체 작용제, ETA 수용체 길항제, ETA와 ETB수용체 길항제 등이 있다. 치료 지침에 따르면, 초기 또는 순차적 병합 요법(2제 또는 3제 병합)은 운동 능력을 향상시키고 임상적 악화까지의 시간을 지연시키는 것으로 나타났으나, 이러한 치료는 질병을 근본적으로 변형하는(disease-modifying) 치료법으로 간주되지는 않는다. 따라서 폐혈관 재형성의 주요 기전을 직접적으로 표적하는 새로운 치료 접근법이 필요하다. 폐혈관 재형성(Pulmonary vascular remodeling, PVR)이란 무엇인가? PAH은 혈관벽의 모든 층이 병변에 관여하는 범혈관병증(panvasculopathy)으로, 이는 유전-환경 상호작용의 결과물이며, 필수적인 유전적 및 후생유전학적 기전에서 비롯된다. PAH의 발병 기전은 복합적이며, 폐혈관 재형성이 핵심 병리학적 특징이다. PVR은 중막(media)에 해당하는 폐동맥 내피세포(pulmonary artery endothelial cells, PAECs) 및 폐동맥 평활근세포(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)의 증식과 표현형 전환(phenotypic transformation)을 포함하며, 더 나아가 외막(adventitia)에 존재하는 폐동맥 섬유아세포(pulmonary artery fibroblasts, PAFs)와 세포외기질(extracellular matrix, ECM) 간의 복합적 상호작용이 수반되는 병태생리적 과정이다. 이러한 병태생리적 과정에는 염증 반응, 세포자멸사(apoptosis), 그리고 기타 다양한 분자 인자들이 관여하며, 이들은 서로 다른 신호 경로를 통해 혈관벽 내에서 정교하게 조절된다. 이들 경로 간의 상호작용은 폐혈관 재형성(PVR)에서 폐동맥고혈압(PAH)으로의 병태 전환을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다. 내막(Intima)은 중막(media)과 혈류 사이에서 흐름을 매개하는 두꺼운 내피세포층(endothelial cells, ECs)으로 구성된다. 내피세포는 광범위하고 연속적인 유동 표면을 제공하여, 정상적인 폐순환(pulmonary circulation)에 필수적인 적절한 관류 압력(perfusion pressure)을 유지하는 데 기여한다. 중증 폐동맥고혈압(PAH) 환자에서는 내막 두께가 약 3배 증가하는 것으로 보고되었으나, 이러한 내막 손상의 정확한 병태생리학적 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 중막(Media)은 주로 폐동맥 평활근세포(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)로 구성되며, 이들은 저산소성 폐혈관 수축(hypoxic pulmonary vasoconstriction)을 매개하는 특성으로 인해 PAH 병태생리의 핵심적인 역할을 수행한다. 그러나 PASMCs가 폐혈관 재형성에 기여하는 기전은 단순하지 않으며, 다양한 병리적 변화가 복합적으로 작용하는 것으로 보인다. 병리적 상태에서 PASMCs는 과도한 증식과 세포자멸사(apoptosis)에 대한 저항성을 획득하며, 이러한 변화는 혈관벽의 비후와 구조적 리모델링을 초래한다. 외막(Adventitia)은 폐동맥을 둘러싸는 결합조직(connective tissue sheath)으로 구성되어 있으며, 이 층에 존재하는 폐동맥 섬유아세포(pulmonary artery fibroblasts, PAFs)는 폐동맥고혈압 병태생리에서 중심적인 역할을 수행하는 세포군이다. 외막에서는 면역세포의 활성화 및 섬유화 과정이 주요한 병리 기전으로 작용하며, 특히 저산소 환경에서 유도되는 인터루킨-6(IL-6)은 대식세포의 M2형 극화를 촉진한다. 이들 M2 대식세포가 분비하는 다양한 사이토카인 및 성장인자는 PASMC의 증식을 유도하여 중막과 내막의 병변 형성을 가속화한다. 이에 따라, 내막층에서는 내피세포 손상과 함께 내피세포의 간엽세포화 전환(Endothelial-to-Mesenchymal Transition, EndMT)이 진행되어 혈관 내강의 협착을 초래하며, 중막층에서는 평활근세포의 비대 및 과도한 증식이 혈류 저항을 증가시킨다. 한편, 외막층에서는 면역세포의 활성화와 섬유화가 지속적인 염증 반응 및 구조적 혈관 리모델링을 매개함으로써 병태생리적 변화를 더욱 심화시킨다. 액티빈(Activin)은 어떤 물질인가? 액티빈은 변형 성장 인자 β(transforming growth factor-β, TGF-β) 계열에 속하는 펩타이드로, 배아 발생과 성체 조직의 항상성 유지에 필수적인 다기능성 성장인자(pluripotent growth factor)이다. 처음에는 난소 여포액(ovarian follicular fluid)에서 분리되었으며, 난포자극호르몬(follicle-stimulating hormone, FSH)의 분비를 유도하는 뇌하수체 자극 인자로 처음 기능이 규명되었다. 액티빈은 구조적으로 유사한 인히빈(inhibin)과 함께 하나의 하위 분류를 이루며, 두 인자는 공통의 β 서브유닛을 공유하는 시스테인 매듭 단백질(cysteine knot proteins)로 구성되어 있다. 이들 단백질은 β 서브유닛 간의 결합 형태에 따라 호모다이머 또는 헤테로다이머를 형성하며, 인간에서 확인된 네 가지 β 서브유닛 유전자(βA, βB, βC, βE) 중 특히 βA/βA(액티빈 A), βB/βB(액티빈 B), βA/βB(액티빈 AB)에 대한 연구가 활발히 이루어져 있다. 이 중 액티빈 A는 생리학적으로 여러 조절인자에 의해 정밀하게 조절된다. 폴리스타틴(follistatin)은 액티빈 A에 고친화도로 결합하여 생물학적 활성을 억제하는 대표적인 자연적 길항인자이며, 인히빈 α(INHA)와 β 서브유닛(INHB)으로 이루어진 인히빈도 액티빈 A와 직접 결합하거나 type II 수용체에 대한 경쟁적 결합을 통해 액티빈 A의 신호전달을 저해할 수 있다. 액티빈 A는 세포의 증식과 분화, 섬유화, 염증 반응을 포함한 다양한 생리 및 병리학적 과정에 관여하는 다기능성 사이토카인으로 다음과 같은 작용을 한다. 첫째, 염증성 사이토카인(예: IL-6, TNF-α 등)의 발현을 증가시켜 염증성 미세환경을 조성하며, 이러한 염증 반응은 폐혈관 리모델링을 유도하는 주요 촉진 인자로 작용한다. 둘째, 섬유아세포를 활성화하여 콜라겐과 세포외기질(extracellular matrix, ECM)의 생합성을 촉진함으로써, 혈관벽 비후 및 조직 섬유화를 야기한다. 셋째, 폐동맥 평활근세포(PASMCs)의 증식과 이동을 유도하여 혈관벽의 비후를 초래하고, 결과적으로 폐혈관 저항을 증가시킨다. 넷째, 내피세포의 항상성을 저해하고 산화 스트레스를 유도하는 동시에, 세포자멸사(apoptosis)를 촉진함으로써 내피 기능을 손상시키고 혈관 재생능력을 약화시킨다. 다섯째, PAH 병태생리에서 보호적 역할을 하는 bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2) 경로를 억제함으로써, 증식 억제 및 항염증 신호 전달이 감소하게 된다. 여섯째, SMAD2/3 경로를 선택적으로 활성화하여 세포 증식 촉진 신호를 강화하는 반면, 항염증 및 항섬유화 관련 신호전달을 억제함으로써 폐혈관 병변을 심화시킨다. 액티빈 신호 전달 결로는? 액티빈 신호 전달 경로(Activin Pathway)는 폐혈관 세포의 증식, 분화, 생존을 촉진하는 반면, bone morphogenetic protein (BMP) 경로(BMP Pathway)는 세포자멸사를 유도하고 세포의 증식 및 분화를 억제하는 작용을 한다. 생리적으로는 이 두 경로 간의 정교한 균형이 유지되며, 이는 폐혈관의 구조적 및 기능적 항상성 유지에 필수적이다. 그러나 이러한 신호 간 균형이 파괴될 경우 PAH의 병태생리적 진행에 핵심적인 역할을 하게 된다. 특히 액티빈 및 성장분화인자(growth differentiation factors, GDFs)는 액티빈 수용체 II형 A (activin receptor type IIA, ActRIIA)에 결합하여 SMAD2/3 신호전달 경로를 활성화시키며, 이를 통해 세포 증식 및 리모델링을 유도하는 하위 반응이 촉진된다. 반대로, BMP는 BMP 수용체 II형(BMPR2)을 통해 SMAD1/5/8 경로를 활성화하고, 이를 통해 세포 증식을 억제하고 항증식성 신호를 매개한다. 이러한 두 경로 간의 기능적 불균형은 PAH에서 관찰되는 병리적 혈관 재형성의 주요 분자 기전 중 하나로 간주된다. 폐동맥 고혈압(PAH)에서는 BMP/SMAD 1/5/8 경로에 비해 activin/SMAD 2/3 신호 전달이 상대적으로 우세하게 활성화되는 경향을 보이며, 이에는 BMPR2의 기능 상실(loss-of-function)이 관여하는 것으로 알려져 있다. BMPR2 유전자의 기능 상실 돌연변이는 유전성 PAH의 주요 원인 중 하나로, 특발성 PAH(idiopathic PAH) 환자의 약 25%에서도 이러한 변이가 보고되고 있다. 소타터셉트는 어떤 약제인가? 소타터셉트(Sotatercept-csrk, 제품명: 윈레베어주, Winrevair& 9415;, MSD)는 2024년 3월 미국 FDA과 2024년 8월 유럽의약품청(EMA)으로부터 ‘성인 폐동맥고혈압(PAH) 환자의 운동 능력 개선, WHO 기능 등급 향상, 및 임상 악화 사건 위험 감소’를 적응증으로 승인받은 약제이다. 이 약제는 액티빈 수용체 II형 A(ActRIIA)의 세포외 도메인 유전자와 사람 IgG1 Fc 도메인을 융합하여 제조된 재조합 단백질로, TGF-β 슈퍼패밀리의 리간드인 액티빈 A 및 기타 관련 인자에 선택적으로 결합함으로써 액티빈 신호를 억제하는 최초의 약제이다. PAH 동물 모델(랫드 모델)에서 소타터셉트는 염증 반응을 억제하고, 병변 혈관 내 내피세포 및 평활근세포의 증식을 감소시키는 효과를 보였다. 이러한 세포 수준의 변화는 혈관벽 비후의 완화, 우심실 재형성의 부분적 역전, 그리고 혈역학적 개선과 밀접한 관련이 있었다. 이 약제는 3주 간격으로 피하 투여되며, 초기 5회 투여까지는 헤모글로빈 및 혈소판 수치를 면밀히 모니터링해야 한다. 초기 모니터링 결과가 불안정한 경우, 모니터링 기간과 횟수를 연장해야 하며, 이후에도 용량 조정 필요성 평가를 위해 주기적인 모니터링이 요구된다. 이 약제는 헤모글로빈 수치를 상승시켜 적혈구증가증(polycythemia)을 유발할 수 있으며, 중증의 경우 혈전색전성 사건(thromboembolic events) 또는 과점도증후군(hyperviscosity syndrome)의 위험을 증가시킬 수 있다. 또한 혈소판 수치를 감소시켜 중증 혈소판감소증(thrombocytopenia) 및 관련 출혈 위험을 초래할 수 있으므로, 혈소판 수치가 50,000/mm³ 미만인 경우에는 투여를 시작해서는 안 된다. 소타터셉트의 약리기전은? 소타터셉트(Sotatercept)의 치료 개념은 증식 촉진(pro-proliferative) 신호와 증식 억제(anti-proliferative) 신호 간의 균형 회복에 근거한다. PAH은 폐혈관 평활근세포 및 내피세포에서의 뼈형성 단백질 수용체 II형(BMPR-II)& 8211;Smad1/5/8 경로의 기능 저하와 관련이 있으며, 이로 인해 세포 증식 억제 신호가 감소하고 증식 촉진 신호가 상대적으로 우세해지는 병태적 불균형이 발생한다. BMPR-II& 8211;Smad1/5/8 경로의 하향 조절은 액티빈 A, GDF8, GDF11 등 액티빈 계열 리간드의 발현 증가로 이어지며, 이는 ActRIIA을 통한 Smad2/3 경로의 과활성화를 유도한다. 이로 인해 인산화된 Smad2/3(pSmad2/3)의 활성도가 증가하고, 그 결과 내인성 BMP 신호 길항제인 gremlin-1 및 noggin의 발현이 촉진된다. Gremlin-1과 noggin은 BMP& 8211;Smad1/5/8 경로를 추가로 억제함으로써 증식 억제 신호를 더욱 약화시키는 이차적 효과를 유발한다. 이러한 일련의 과정은 액티빈& 8211;Smad2/3 기반의 증식 촉진 신호가 병적으로 우세해지도록 만들며, 이는 폐혈관 리모델링(PVR)을 유도하는 핵심 병태기전으로 작용한다. 소타터셉트는 과잉 발현된 ActRIIA 리간드들을 포획(sequestration)함으로써 ActRIIA& 8211;Smad2/3 경로의 활성화를 저해하고, 이를 통해 증식 촉진 신호와 억제 신호 간의 균형 회복을 도모한다. 결과적으로, 소타터셉트는 액티빈 및 GDFs와 선제적으로 결합하여 ActRIIA& 8211;Smad2/3 매개 증식 신호를 차단함으로써 폐혈관벽 비후를 감소시키고, 리모델링된 혈관 구조의 역전 및 우심실 기능 개선에 기여한다. 이는 기존 치료제들과 달리 질환의 구조적·세포학적 병태생리에 직접적으로 개입하는 새로운 약리 기전을 보여준다. 소타터셉트의 주요 임상연구는 어떻게 진행되었나? 1. STELLAR 연구 2020년 10월에 시작된 본 연구는 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정, 제3상 임상시험으로, 안정적인 기저 치료를 받고 있는 WHO 기능분류 II 또는 III의 폐동맥고혈압(PAH) 성인 환자를 대상으로 수행되었다. 총 323명의 환자가 1:1 비율로 무작위 배정되어, 소타터셉트군(목표 용량 0.7 mg/kg, n=163) 또는 위약군(n=160)으로 분류되었으며, 피하 주사 방식으로 3주 간격으로 투여되었다. 대부분의 환자는 3제 병용요법(61%) 또는 2제 요법(35%)을 기저 치료로 받고 있었으며, 약 40%는 프로스타사이클린 주입 치료를 병행하고 있었다. 등록 당시 WHO 기능 등급은 II(49%) 및 III(51%)로 분포되었다. 본 연구의 주요 평가 변수(primary endpoint)는 24주 시점에서의 6분 보행 거리(6-minute walk distance, 6MWD)의 기저치 대비 변화량이었으며, 총 9가지의 이차 평가 변수(secondary endpoints)는 계층적(hierarchical) 방식으로 분석되었다. 이 모든 평가는 24주 시점에서 수행되었으며, 사망 또는 임상적 악화까지의 시간(time to clinical worsening)은 마지막 환자의 24주 방문까지 추적되었다. 24주 시점에서 6MWD의 중앙값 변화량은 소타터셉트군에서 34.4m(95% CI, 33.0 to 35.5), 위약군에서는 1.0m(95% CI, & 8722;0.3 to 3.5)로 나타났으며, 두 군 간 변화량 차이에 대한 Hodges& 8211;Lehmann 추정치는 40.8m (95% CI, 27.5 to 54.1)로 통계적으로 유의하였다. 이차 평가 변수 중 8가지 지표는 소타터셉트군에서 위약군 대비 모두 유의한 개선을 보였으나, PAH-SYMPACT 도구에 기반한 인지/정서적 영향(Cognitive/Emotional Impacts) 영역 점수는 두 군 간 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 소타터셉트군에서 위약군에 비해 더 높은 빈도로 보고된 이상반응(adverse events)은 비출혈(epistaxis), 어지럼증(dizziness), 모세혈관 확장증(telangiectasia), 헤모글로빈 수치 상승, 혈소판감소증(thrombocytopenia), 그리고 혈압 상승 등이었다. 2. Hyperion 연구 2021년 6월부터 전 세계적으로 시행된 본 연구는 새롭게 진단된 중등도 또는 고위험 폐동맥고혈압(PAH) 환자 약 300명을 대상으로 진행된 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험이다. 참가자는 소타터셉트와 기존 PAH 치료제를 병용 투여받는 군과 위약 + 기존 치료 병용군으로 1:1 무작위 배정되었다. 본 연구의 주요 평가변수는 임상적 악화까지의 시간으로 정의되었으며, 이는 무작위배정 시점부터 최초의 이환 사건(clinical worsening event) 또는 사망 발생까지의 기간을 측정하여 평가되었다. 임상적 악화(clinical worsening) 사건은 다음 중 하나 이상을 포함하는 복합 평가 지표로 정의되었다: 모든 원인의 사망, 24시간 이상 지속된 비계획적 PAH 관련 입원, 심방 중격 절개술(atrial septostomy), 폐 이식(lung transplantation), 또는 기저치 대비 6MWD 감소와 함께 WHO 기능분류(WHO FC) 악화, 우심부전(right heart failure)의 임상적 증상 또는 징후, 기존 PAH 치료제의 추가 사용 또는 정맥 주사형(parenteral) 치료제로의 전환 등이 이에 해당된다. Merck 측은 2024년 초, ZENITH 연구에서 도출된 긍정적인 중간 분석 결과 및 소타터셉트에 대한 누적 데이터를 바탕으로, HYPERION 연구를 지속하는 것이 더 이상 윤리적으로 적절하지 않다고 판단하여 해당 임상시험을 조기 종료하였다. 3. ZENITH 연구 2021년 7월에 시작된 ZENITH 연구는 세계보건기구(WHO) 분류상 그룹 1에 해당하는 폐동맥 고혈압(PAH) 환자 중 기능적 분류(WHO FC) III 또는 IV 등급이며, 사망 위험이 높은 성인을 대상으로 소타터셉트의 유효성을 평가하였다. 본 연구에서 소타터셉트는 기존 표준 치료제와 병용 투여 시 위약 대비 이환 또는 사망 사건의 위험을 통계적으로 유의하고 임상적으로도 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났으며, 이에 따라 탁월한 효능 결과를 바탕으로 2023년 말 조기 종료되었다. 이어 2025년 3월 말에 발표된 3상 ZENITH 연구 결과에 따르면, WHO 기능 등급 III 또는 IV에 해당하는 성인 PAH 환자에서 소타터셉트는 주요 이환 및 사망 사건의 발생 위험을 유의하게 감소시켰다. 본 연구 결과는 미국심장학회 연례 학술대회(ACC Scientific Session)에서 발표되었으며, New England Journal of Medicine에 게재되었다. 분석 결과에 따르면, 소타터셉트는 위약 대비 주요 임상 사건의 위험을 76%까지 감소시킨 것으로 보고되었다. 기존의 폐동맥 수축, 이완 및 증식에 관여하는 약제는? 폐동맥은 높은 혈류 압력과 벽 긴장(wall stress)을 견딜 수 있도록 구조적으로 특화되어 있으며, 상당한 혈액량을 수용할 수 있는 용적 탄력성을 지닌 혈관이다. 그러나 폐동맥 고혈압(PAH)에서는 광범위한 혈관 리모델링이 유도되며, 이로 인해 동맥 중막에 위치한 소평활근세포(small smooth muscle fibers)가 비정상적으로 증식하거나 확장되어 혈관 수축을 초래한다. 이러한 평활근세포의 증식은 내막 비후와 섬유화의 병리적 연쇄반응을 유발하는데, 이는 ‘평활근세포 증식 → 내막 비후 → 섬유화 → 혈관 협착 → 조직 자극 → 재증식’이라는 자가 증폭적 순환을 통해 진행된다. 일단 이러한 병적 순환이 시작되면, 그 진행 속도는 점차 가속화되고 비가역적으로 전개되어, 폐동맥 내강을 점차 폐쇄시키는 병변을 형성하며, 결국 폐혈관 저항의 지속적인 증가로 이어진다. 1995년 이전까지 PAH 치료에 사용 가능한 약제는 칼슘채널차단제(calcium channel blockers)와 항응고제(anticoagulants) 등에 국한되었다. 이후 PAH의 병태생리에서 세 가지 주요 경로인 NO-sGC-cGMP 경로, Prostacyclin 경로 그리고 Endothelin-1(ET-1) 경로의 중요성이 규명되면서, 각 경로를 표적으로 하는 치료 전략이 개발되어 PAH 치료의 새로운 전기를 마련하게 되었다. 1. NO-sGC-cGMP 경로 일산화질소(Nitric oxide, NO)는 혈관 평활근 세포 내의 용해성 구아닐산 고리화효소(soluble guanylate cyclase, sGC)를 활성화시켜, 구아노신 삼인산(GTP)을 고리형 구아노신 일인산(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)으로 전환시키며, 이는 혈관 이완 및 세포 증식 억제 작용을 유도한다. 그러나 cGMP는 PDE5(phosphodiesterase type 5)에 의해 비활성 형태인 GMP로 분해되어, 이와 같은 혈관 이완 작용이 소실된다. NO-sGC-cGMP 경로와 관련되는 약제에는 NO의 흡입, 아질산염 또는 질산염의 투여, sGC 자극제 Riociguat(리오시구앗, 아뎀파스 정, Adempas& 9415;), PDE5 억제제 Sidenafil 및 Tadanafil 등이 있다. 2. Prostacyclin 경로 프로스타사이클린(Prostaglandin I₂, PGI₂)은 혈관 평활근 세포의 수용체에 결합하여 아데닐산 고리화효소(adenylyl cyclase, AC)를 활성화시킨다. 이로 인해 아데노신 삼인산(ATP)이 고리형 아데노신 일인산(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)으로 전환되며, 이는 혈관 이완 및 세포 증식 억제 효과를 유도한다. Prostacyclin 경로와 관련되는 약제에는 Prostacyclin 유사체 Epoprostenol, Trepostinil(트레포스티닐, 레모둘린 주, Remodulin& 9415;), Iloprost(일로프로스트, 벤타비스 흡입액, Ventavis& 9415;), 그리고 Beraprost와 IP(Iprostanoid) 수용체 작용제 Selexipag(셀레씨파그, 업트라비 정, Uptravi& 9415;)가 있다. 3. Endothelin-1(ET-1) 경로 전구물질인 Big ET-1은 엔도텔린 전환효소(endothelin-converting enzyme, ECE)에 의해 활성형 펩타이드인 엔도텔린-1(ET-1)로 전환된다. ET-1은 21개의 아미노산으로 구성된 강력한 혈관 수축 펩타이드로, 혈관 내피세포에서 주로 생성되며, 평활근 세포의 ETA 및 ETB 수용체에 결합하여 혈관 수축 및 세포 증식을 유도한다. Endothelin-1(ET-1) 경로와 관련되는 약제에는 ETA 수용체 길항제 Ambrisentan(암브리산탄, 볼리브리스 정, Volibris& 9415;)과 ETA와 ETB수용체 길항제 Bosentan(보센탄, 트라클리어 정, Tracleer& 9415;) 및 Macitentan(마시텐탄, 옵서미트 정, Opsumit& 9415;) 등이 있다. 기존 PAH 치료제 vs. 소타터셉트를 비교하면? 기존의 PAH 치료제들은 주로 폐혈관의 수축 및 이완의 불균형, 내피 기능 장애, 그리고 혈관 리모델링과 같은 병태생리적 현상을 조절하는 데 중점을 두고 있다. 이들 약제는 주로 폐혈관의 평활근 긴장을 완화하거나 혈관 확장을 유도함으로써 폐혈관 저항을 감소시키고 우심실의 후부하를 완화하는 데 기여한다. 그러나 이러한 약물들은 혈관 확장 작용에 기반한 기능적 개선에 초점을 두고 있으며, 혈관벽의 병적 리모델링이나 세포 수준의 병태생리 기전을 근본적으로 교정하는 데는 한계가 있다. 이와 대조적으로, 소타터셉트는 TGF-β 슈퍼패밀리 리간드(예: activin A 등)에 결합함으로써 ActRIIA를 매개로 한 신호전달을 차단하는 새로운 작용 기전을 지닌 약제로, 병적 혈관 리모델링을 표적하는 질병 조절적 접근을 가능하게 한다. 구체적으로, 소타터셉트는 증식 촉진 및 염증 유발성 경로인 ActRIIA/Smad2/3 신호를 억제하고, 동시에 증식 억제 경로인 BMPRII/Smad1/5/8 경로의 활성을 상대적으로 회복시킴으로써, 폐혈관 내피세포 및 평활근세포의 이상 증식, 염증 및 구조적 변화를 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 소타터셉트의 앞으로의 전망은 소타터셉트는 기존 폐동맥 고혈압(PAH) 표준 치료제와 병용 시 운동 능력 개선 및 임상적 악화 위험 감소에 기여하는 치료제로, STELLAR 임상시험의 긍정적인 결과를 기반으로 현재까지 40개국 이상에서 승인을 획득하였다. 국내에서는 2024년 12월 '허가신청-급여평가-약가협상 병행 시범사업'의 제2호 대상으로 지정되어, 조만간 국내 도입이 예상된다. ZENITH 임상시험은 탁월한 치료 효과로 인해 조기 종료되었으며, 참여 환자들은 이후 SOTERIA 공개 라벨 연장 연구에 등록되었다. 해당 연구에서 소타터셉트의 안전성 프로파일은 기존 임상시험 결과와 일관되었고, 약물 관련 이상 반응으로 인한 치료 중단 사례는 보고되지 않았다. 또한, 3상 HYPERION 연구 역시 ZENITH 시험의 긍정적 중간 분석 결과를 근거로 조기 종료되어 최종 분석에 돌입하였다. 결론적으로, 소타터셉트는 기존 PAH 치료제들과는 차별화된 작용 기전을 통해 폐혈관 구조의 병태생리에 직접적으로 작용하는 질병 조절제로 평가받고 있다. 임상 2상(PULSAR) 연구에서의 유망한 결과를 바탕으로, 임상 3상(STELLAR 및 ZENITH) 연구에서 확립된 유효성과 안전성은 PAH 치료의 새로운 치료 패러다임으로 자리매김할 가능성을 시사한다. 참고문헌 1. Zhuangzhuang Jia, Shuai Wang, Haifeng Yan, et al. “Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension” J. Pers. Med. 2023, 13(2), 366. 2. Tanvirul Hyea, Riajul Hossainb, Dipongkor Sahac et al. “ Emerging biologics for the treatment of pulmonary arterial hypertension” Journal of Drug Targeting 2023, Vol. 31, no. 5, 471& 8211;485. 3. Marc Humbert, Vallerie McLaughlin, J. Simon R. Gibbs, et al, “Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension” N Engl J Med 2021;384:1204-1215) 4. Yen-Chun Lai, Karin C. Potoka, Hunter C. et al, “Pulmonary Arterial Hypertension: The Clinical Syndrome” Circulation Research Volume 115, Issue 1, 20 June 2014; Pages 115-130.) 5. Aimon C. Miranda, Cyrille K. Cornelio, Bao Anh C. Tran, and Joel Fernandez, “Sotatercept: A First-In-Class Activin Signaling Inhibitor for Pulmonary Arterial Hypertension” J Pharm Technol. 2025 Feb 22:87551225251317957 6. 2020년 폐고혈압 진료지침 대한심장학회, 대한결핵 및 호흡기학회, 2020 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)

[데일리팜=노병철 기자] 투석환자 건보재정 지출이 천문학적 금액을 뛰어 넘으면서 초기 신장질환 약제비 관리가 새로운 화두로 떠오르고 있다. 국민건강보험공단 자료에 의하면 국내 만성 신장질환 환자는 2017년 20만6061명에서 2021년 28만2169명으로 36.9% 증가, 특히 80대에서는 82.8% 급증했다. 현재 만성 신장질환 환자는 30만명을 훌쩍 넘어선 단계다. 이에 혈액투석 환자 역시 기하급수적 증가세를 보이고 있는데, 현재 10만 여명의 환자에 지출되는 건보재정은 3조원에 육박한다. 보건당국은 투석을 비롯한 만성신장질환에 대한 재정 절감에 온 힘을 기울이고 있지만 증가 추세를 멈추기에는 역부족이다. 이같은 상황에서 처방의를 비롯한 학계에서는 새로운 치료 옵션에 대한 선제적이면서도 적극적인 보험급여를 통해 투석 등 만성신부전증에 대한 재정 지출을 늦출 수 있을 것으로 내다보고 있다. 그나마 다행스러운 부분은 신장질환과 관련된 혁신 신약들이 대기 중인 점이다. 이와 관련된 약물은 20년 만에 새롭게 선보인 바이엘 만성신부전치료제 케렌디아정을 들 수 있다. 최근 케렌디아는 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 급여 적정성을 인정받아 일선 병의원에 공급되고 있다. 보건당국이 케렌디아 급여적정성을 적극 검토한 이유는 결국 사회적 비용 절감에 있다. 만성 신장질환이 말기 신부전으로 진행되면 혈액투석·복막투석·신장이식 치료·수술요법으로 넘어가는데, 연간 3000만원 안팎의 비용이 소요돼 그 과정에 약물요법을 적극 개입해 이를 극복하자는 여론을 적극 감안한 것으로 평가된다. 경구용 신성빈혈치료제에 대한 급여 도전도 환자단체를 비롯한 학계에 희소식이다. 관련 약물은 JW중외제약 에나로이·미쓰비시다나베 바다넴 등이 있다. 신장질환과 관련된 이들 혁신신약의 신속한 등재절차가 요구되는 이유 역시 환자 치료옵션 확대와 건강보험 재정 절감을 들 수 있다. 더욱이 EPO 주사제로만 편재된 기존 신성빈혈치료제에 비해 경구용 알약형태라 환자 복약 순응도 역시 현격히 높아질 것으로 관측된다. 정제형 신성빈혈치료제는 일반 신장질환 환자를 배제하더라도 투석환자의 빈혈치료 임상데이터를 기반했을 때 기존 주사제 대비 10~20% 가량 재정 절감 효과를 볼 수 있을 것으로 알려져 있다. 일각에서는 혈전과 관련한 이슈를 우려하는 목소리도 있지만 업계에 따르면 기존 약제도 비슷한 상황인 것으로 보여져 이를 문제 삼아 약가협상에 제동을 거는 것은 논리적 모순에 가깝다. 특히 최근 미쓰비시다나베 바다넴의 경우 FDA 승인을 비롯해 독일·영국 등 유럽 주요국에 등재되며 안전·유효성 그리고 비용효과성까지 인정받아 국내 보건당국도 급여화 추진에 긍정적일 것으로 전망된다. 하지만 신성빈혈치료제 분야에서 가장 기대가 컸던 아스트라제네카의 국내 철수는 많은 환자들에게 아쉬움을 남겼다. 본사 차원의 고가약가정책 일환으로 보건당국과 제대로된 협상 조차 이뤄지지 않았기 때문이다. 의약품 유통 실적 자료에 따르면 국내 EPO 신성 빈혈치료제 외형은 1000억원 수준이며, 주사제·정제 모두 처방되는 해외시장은 10조원에 달하는 측면을 고려할때 뼈 아픈 철수 결정으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고 미쓰비시다나베 바다넴과 JW중외제약 에나로이는 한국시장과 그 뜻을 함께할 것으로 기대되고 있다. 특히 미쓰비시다나베 바다넴은 최근 3년 간 3번째 보험등재에 도전하고 있다. 신약임에도 기존 EPO 대비 연간 약제비가 30~50만원 가량 낮게 책정됐다. 한국 환자와 끝까지 함께 하겠다는 철학이 없고 서는 불가능한 약가 정책이다. 더욱 중요한 점은 기존 약제에 반응하지 않는 환자가 점차 증가, 혈압 변화나 구역구토 등의 부작용에 따른 새로운 기전의 치료가 요구되는 실정이다. 신성빈혈 치료제 허가 당시 "규제 과학 전문성을 바탕으로 안전·효과성이 충분히 확인된 약물이 신속하게 공급되도록 함으로써 환자에게 치료 기회가 확대될 수 있도록 최선의 노력을 다하겠다"고 밝힌 식약처의 의지 천명에 대해 이제 심평원이 화답할 때다.

[데일리팜=노병철 기자] 경구용 신성빈혈치료제 바다넴이 절차적 조건을 완비하고 급여 등재에 또다시 도전해 향방이 주목된다. 관련업계에 따르면 미쓰비시다나베파마는 최근 바다넴 약가 신청서를 심평원에 제출했다. 2023년 3월 식약처 허가를 획득한 바다넴의 보험급여를 위한 도전장은 이번이 세번째다. 바다넴은 2024년 3월 FDA 허가 획득 후 독일에서도 안전·유효성을 입증받아 등재 됐으며, 올해 1월에는 영국 보건당국으로부터 처방 권고를 이끌어 내는 성과를 도출했다. 이로써 바다넴은 국내 보건당국의 등재 요건 참고자료 격인 보건의료평가기술에 대한 사실상 모든 근거를 확보, 이변이 없는한 수용될 것으로 관측된다. 미쓰비시다나베가 제시한 EPO의 가중평균가는 연간 100만원~120만원 수준으로 기존 주사제 대비 연간 약제비가 30~50만원 가량 낮아 국민건강보험 재정절감에도 크게 기여할 것으로 평가된다. 아울러 임상을 통한 약물의 효능 측면에서도 대조약과 대등한(비열등) 효과를 나타냈으며, 부작용 역시 기존 약물과 대동소이한 것으로 알려져 있어 새로운 치료 선택지로 각광받고 있다. 국민건강보험공단 자료에 의하면 국내 만성 신장질환 환자는 2017년 20만6061명에서 2021년 28만2169명으로 36.9% 증가, 특히 80대에서는 82.8% 급증했다. 혈액투석 환자 역시 기하급수적 증가세를 보이고 있는데, 현재 약 10만 여명의 환자에 지출되는 건보재정은 3조원에 육박하고 있는 점도 경쟁력 있는 새 약물 등재 당위성으로 해석된다. 기존 주사형태의 치료제 보다 30% 가까이 저렴한 약가 그리고 복약 편의성 개선과 동등한 효과를 가진 약제인 점을 감안한다면 국가적 손실로 여겨진다. 신성빈혈 치료제는 30여 년 전에 개발된 EPO 제제가 사실상 유일, 최근 투여 간격을 연장한 3세대 주사제 약물까지 출시돼 있다. 하지만 기존 약제에 반응하지 않는 환자가 점차 증가, 혈압 변화나 구역구토 등의 부작용에 따른 새로운 기전의 치료가 요구되는 실정이다. 바다넴은 저산소유도인자 프롤린수산화효소(HIF-PH) 저해제로, 적혈구 생성 촉진 호르몬인 '에리트로포이에틴(EPO)'을 활성화하고, 철 대사를 조절하는 호르몬인 '헵시딘 (Hepcidin)'을 감소시켜 헤모글로빈 수치를 개선하는 기전이다. 그동안 국내 신성 빈혈치료제는 적혈구 생성 촉진제(ESA) 등이 주류를 이뤘지만 2021·2022·2023년 아스트라제네카·JW중외제약·미쓰비시다나베가 각각 에브렌조정(록사두스타트)·에나로이정(에나로두스타트)·바다넴정(바다두스타트)을 식약처로부터 허가 받으며, 저산소 유도인자 프롤릴 수산화효소 저해제(HIF-PHI)의 가능성을 새롭게 선보이고 있다. 이 과정에서 아스트라제네카 에브렌조정은 원가 대비 터무니없이 낮은 약가 환산으로 국내 론칭을 포기하는 사태가 벌어지기도 했다. 의약품 유통 실적 자료에 따르면 국내 신성 빈혈치료제 외형은 1000억원 수준이며, HIF-PHI 모두 처방되는 해외 시장에서는 치료제 시장은 10조원에 달한다.

[데일리팜=이석준 기자] 휴온스그룹이 인수한 팬젠의 지난해 매출이 역대 최고치를 기록했다. 팬젠(대표 윤재승)은 2024년 개별재무제표 기준으로 전년대비 101% 성장한 매출 147억원, 영업이익 10억원을 기록하며 흑자 전환했다고 4일 밝혔다. 팬젠은 바이오의약품 생산용 세포주 개발 원천기술과 생산공정 확립에 대한 노하우를 기반으로 바이오의약품 위탁개발생산(CDMO) 서비스를 제공하고 바이오시밀러를 제조 및 판매하는 회사다. 팬젠은 바이오의약품인 에리트로포이에틴(EPO) 성분의 바이오시밀러 판매 부문과 위탁생산(CMO) 등 모든 사업 영역에서 호조를 보였다. EPO사업은 말레이시아, 필리핀 등 동남아시아국가연합(ASEAN) 국가에 대한 수출이 늘고 사우디아라비아, 튀르키예 등에서 본격적인 수출을 전개하며 실적이 증가했다. 회사 측은 향후 중동 및 아프리카 등으로 지속적인 매출 성장이 이뤄질 것으로 기대하고 있다. CMO사업 부문은 휴온스글로벌 자회사 휴온스랩으로부터 인간 유래 히알루로니다제 원료 생산 수주를 받으며 매출이 증가했다. 팬젠은 우수 의약품 제조·품질 관리기준(GMP) 공장을 활용해 지난해부터 'HLB3-002(인간 유전자 재조합 히알루로니다제)'의 임상 시험용 원료의약품을 위탁생산하고 있다. 윤재승 팬젠 대표는 “지난해 매출 성장세에 힘입어 흑자전환에 성공했다. 올해도 바이오시밀러 EPO수출 판로를 넓히고 신규 CDMO 계약을 수주해 바이오의약품 전문제약회사로 지속 성장해 나가겠다”고 밝혔다.

[데일리팜=이석준 기자] 휴온스와 CG인바이츠가 잇단 지분 거래에 나서고 있다. CG인바이츠가 보유한 주식을 휴온스가 넘겨받는 식이다. CG인바이츠는 R&D 재원 확보, 휴온스는 사업다각화 확대 등으로 상부상조하고 있다는 평가가 나온다. 양사는 최근 팬젠 주식매매계약을 체결했다. CG인바이츠의 팬젠 총 보유주식 190만3405주(16.59%) 중 153만4878주(13.38%)를 휴온스에게 양도하는 내용이다. 주당 양수도가액은 6050원, 총 규모는 93억원이다. 휴온스는 이번 계약과 팬젠 3자 배정 유상증자에 참여해 향후 31.5%를 쥔 팬젠 최대주주로 등극한다. 휴온스는 지난해말 휴온스생명과학(옛 크리스탈생명과학) 지분을 100% 인수했다. 크리스탈생명과학은 CG인바이츠(옛 크리스탈지노믹스)의 자회사였다. 휴온스는 인수 과정에서 휴온스생명과학이 보유한 채무 160억원에 대한 담보를 제공했다. 양사의 잇단 지분 거래는 이해관계가 맞아떨어졌기 때문이다. CG인바이츠는 팬젠 지분을 휴온스에 넘기면서 유동성을 확보했다. 해당 자금은 R&D 재원으로 쓰인다. 회사는 다수 R&D 파이프라인을 돌리고 있다. 기존 항암제는 물론 개인 맞춤형 항암백신과 디지털치료제, 유전체 사업 등을 진행하고 있다. 아이발티노스타트는 췌장암 치료제로 미국 2상 투여용량 250mg 확정후 2상을 진행중이다. 2상서 우수한 효능이 입증되면 BTD(혁신치료제) 신청 및 FDA 가속승인 신청을 통한 조건부 허가를 추진한다. 항암백신은 유전체 분석 작업을 거쳐 개인 맞춤형 항암제를 6주 안에 생산할 수 있는 것으로 알려졌다. 전임상에서 효과를 확보한 것으로 알려진다. 디지털치료기기(DTx)는 올 5월 2형 당뇨 DTx '헬스온G' 식약처 허가를 받았다. 국내 최초, 글로벌 세번째 당뇨 DTx다. 휴온스는 팬젠과 휴온스생명과학을 인수하면서 사업다각화를 확대한다. 휴온스는 팬젠 인수를 통해 바이오의약품 연구개발(R&D) 강화와 바이오의약품 위탁개발생산(CDMO) 사업을 강화하고 가족사 간 사업 시너지를 높일 계획이다. 팬젠은 바이오의약품 생산을 위한 우수의약품제조및품질관리기준(GMP) 시설을 보유하고 있으며, 세포주 개발 원천기술인 '팬젠 CHO-TECH'와 제품화 역량을 보유하고 있다. 팬젠은 만성 신부전 환자 빈혈 치료제 바이오시밀러 EPO 의약품 상업화에 성공해 국내(제품명 팬포틴) 및 말레이시아(제품명 Erysaa) 시장에서 판매 중이다. 2021년 6월에는 터키 제약사 VEM사에 기술이전(300만 달러) 계약을 맺었다. 올 9월에는 태국 품목허가를 받았다. 휴온스와는 이미 협업중이다. 휴온스랩(휴온스글로벌 자회사)과 팬젠은 올 6월 'HLB3-002(성분명: 인간 유전자 재조합 히알루로니다제)'의 임상 시험용 원료의약품 생산을 위한 위탁생산(CMO) 계약을 체결했다. 휴온스는 휴온스생명과학 인수하고 자회사 편입을 통해 고형제 등 신규 제품 생산능력(CAPA)를 확보하고 제조 효율화에 나서고 있다. 그룹사 간 사업 시너지 창출에도 주력해 중장기적으로 헬스케어 시장 영향력 확대에 집중하고 있다. 또 대규모 유상증자를 통해 오송공장 설비 투자 등을 진행하고 있으며 높은 이자율의 차입금을 상환하는 등 재무구조 개선도 나서고 있다.

[데일리팜=이석준 기자] 휴온스가 주사제 3종에 대한 미국 허가를 추진한다. 미국 CMC(생산공정 및 품질관리) 실사를 완료한 2공장 다회용점안제 라인도 내년 본격 가동한다. 팬젠 인수로 바이오의약품 사업도 확대한다. 휴온스는 8일 실적발표와 함께 이같은 사업계획을 공개했다. 회사에 따르면 휴온스는 9월 치과용 국소마취제 미국 품목허가 등록을 신청했다. 또한 기존에 미국으로 수출 공급하던 마취제 대용량 제품 2종의 신규 등록을 추진 중이다. 내년 하반기 3개 품목을 미국에 신규로 등록할 계획이다. 3개 제품이 추가되면 휴온스의 미국 진출 주사제는 8종으로 늘게된다. 2017년(0.9% 생리식염 주사제), 2018년(1% 리도카인주사제), 2019년(0.75% 부피바카인 주사제), 2020년(1% 리도카인주사제), 2023년(2% 리도카인주사제), 2025년(1%, 2% 리도카인 주사제, 2%리도카인·에피네프린 주사제) 등이다. 2공장 다회용 점안제 라인도 내년 본격 가동한다. 현재 주요 멀티점안제 품목 허가를 진행중이다. 2공장은 미국 CMC 실사 완료했다. 이에 신규 FDA ANDA 점안제 품목을 개발할 계획이다. 일례로 점안제 신약(NCP112)는 국내 1상 중이며 내년 8월 종료 예정이다. 2공장 가동률은 올 3분기 누계 59.6%다. 2공장이 내년 본격 가동되면 매출 증가가 기대된다. 휴온스의 점안제 시설은 1공장(1회용1~3라인, 다회용 1라인)과 2공장(1회용-4라인, 다회용-2라인)으로 나눠져 있다. 바이오의약품 사업도 확대한다. 휴온스는 최근 바이오의약품 전문기업 팬젠에 지분투자하며 신규 종속회사 편입을 앞두고 있다. 오는 12월 13일 주식 취득을 완료하고 경영권을 확보할 예정이다. 이에 내년부터 팬젠은 휴온스의 종속회사로 연결 실적에 반영된다. 팬젠은 최근 에리트로포이에틴(EPO)를 중심으로 글로벌 수출이 증가하며 실적이 개선되고 있다. 휴온스는 팬젠과 함께 바이오 의약품 사업을 확대해 나간다는 방침이다. 팬젠은 바이오의약품 생산을 위한 우수의약품제조 및 품질관리기준(GMP) 시설을 보유하고 있으며, 세포주 개발 원천기술인 '팬젠 CHO-TECH'와 제품화 역량을 보유하고 있다. 팬젠은 만성 신부전 환자 빈혈 치료제 바이오시밀러 EPO 의약품 상업화에 성공해 국내(제품명 팬포틴) 및 말레이시아(제품명 Erysaa) 시장에서 판매 중이다. 2021년 6월에는 터키 제약사 VEM사에 기술이전(300만 달러) 계약을 맺었다. 올 9월에는 태국 품목허가를 받았다. 한편 휴온스는 연간 사업 전망을 정정했다. 올초 연간 매출액 6353억원을 가이던스로 제공했으나 3분기 잠정 실적을 고려해 예측치를 5989억원으로 변경했다. 휴온스의 3분기 누계 매출은 4436억원이다.

[데일리팜=이석준 기자] 휴온스가 11월 13일 코스닥 상장사 팬젠 최대주주로 등극한다. 이후 기존 최대주주 CG인바이츠로부터 지분을 넘겨받아 31.5%의 지배력을 갖추게 된다. 3년여만의 결실이다. 휴온스는 2021년 6월 팬젠에 투자하고 이번 최대주주 등극까지 277억원을 쏟아부었다. 이 과정에서 윤성태 휴온스글로벌 회장도 약 10억원을 투입했다. 3세 윤인상 휴온스글로벌 실장은 팬젠 사내이사로 신규선임된다. 오너의 의지가 만들어낸 팬젠 인수로 해석된다. 휴온스와 팬젠의 만남은 2021년 6월로 거슬러올라간다. 당시 팬젠 3자 배정 유상증자에 휴온스와 윤성태 휴온스글로벌 회장이 참여한다. 휴온스 95억원, 윤성태 5억원 등 총 100억원이다. 이에 휴온스는 팬젠 지분 9.57%를 보유하게 된다. 단순투자 목적이다. 휴온스는 이후에도 꾸준한 장내매수로 팬젠 지분을 모았다. 2022년 12월에는 팬젠 지분율이 10.8%로 변경됐고 투자목적을 단순투자에서 일반투자로 변경했다. 2023년 1월에는 11.1%를 기록하고 경영 참여를 선언했다. 2024년 4월 팬젠 3자 배정 유증 참여와 장내매수까지 합해 지분율은 12.56%까지 올라간다. 그리고 이번 3자 배정 유증에 53억원, 씨지인바이츠 주식매매계약 93억원을 투자해 향후 31.5%의 최대주주로 등극한다. 종합하면 3년6개월새 277억원을 투입해 팬젠 지분 31.5%를 가진 최대주주로 등극한 셈이다. 277억원에는 윤성태 휴온스글로벌 회장의 10억원도 포함된다. 향후에는 윤성태 회장 장남 윤인상 휴온스글로벌 실장도 팬젠 사내이사로 신규선임된다. 윤성태 회장, 송수영 휴온스글로벌 및 휴온스 대표이사도 기타상무이사로 팬젠 이사회에 합류한다. 오너 의지가 만들어낸 팬젠 인수라고 할 수 있다. 휴온스는 다음달 중순 주식 취득이 완료되면 팬젠의 임시 주주총회를 통해 경영권을 확보하고 종속회사로 편입할 계획이다. 휴온스는 팬젠 인수를 통해 바이오의약품 연구개발(R&D) 강화와 바이오의약품 위탁개발생산(CDMO) 사업을 강화하고 가족사 간 사업 시너지를 높일 계획이다. 팬젠은 바이오의약품 생산을 위한 우수의약품제조및품질관리기준(GMP) 시설을 보유하고 있으며, 세포주 개발 원천기술인 '팬젠 CHO-TECH'와 제품화 역량을 보유하고 있다. 팬젠은 만성 신부전 환자 빈혈 치료제 바이오시밀러 EPO 의약품 상업화에 성공해 국내(제품명 팬포틴) 및 말레이시아(제품명 Erysaa) 시장에서 판매 중이다. 2021년 6월에는 터키 제약사 VEM사에 기술이전(300만 달러) 계약을 맺었다. 올 9월에는 태국 품목허가를 받았다. 휴온스와는 이미 협업중이다. 휴온스랩(휴온스글로벌 자회사)과 팬젠은 올 6월 'HLB3-002(성분명: 인간 유전자 재조합 히알루로니다제)'의 임상 시험용 원료의약품 생산을 위한 위탁생산(CMO) 계약을 체결했다. 히알루로니다제는 인체 내 피하에서 존재하는 히알루론산을 직접 분해해 통증, 부종을 제거하는 성분이다. 정맥 주사를 피하 주사로 변경하는 약물 확산제로 사용되고 있다.

[데일리팜=이석준 기자] 휴온스가 팬젠 최대주주로 등극한다. 기존 최대주주 CG인바이츠 지분을 흡수하면서다. 휴온스는 2대주주에서 최대주주로 올라선다. 코스닥 상장사 팬젠은 바이오 의약품 연구개발 및 cGMP급 생산 시설을 갖추고 바이오시밀러 빈혈치료제(EPO)를 국내외에 위탁생산(CMO) 방식으로 판매 중이다. 연구개발부터 상품화까지 성공 경험을 보유한 바이오 회사다. 업계에 따르면 CG인바이츠는 93억원 규모 팬젠 지분(153만4878주)을 처분한다. 이에 CG인바이츠의 팬젠 지분율은 16.68%서 3.23%로 변경된다. 해당 지분은 2대주주 휴온스가 받게 된다. 휴온스는 6월말 기준 11.70% 지분율을 가진 2대주주여서 1대주주로 등극하게 된다. 약 25% 지분을 쥐게 된다. 처분단가는 6050원이다. 4일 종가 5000원보다 21% 할증된 금액이다. CG인바이츠는 이번 팬젠 지분을 처분하면서 유동성 확보 및 재무구조 개선 효과를 기대한다. 휴온스는 팬젠 최대주주로 올라서며 팬젠 파이프라인을 흡수하게 된다. 팬젠은 만성 신부전 환자 빈혈 치료제 바이오시밀러 EPO 의약품 상업화에 성공해 국내(제품명 팬포틴) 및 말레이시아(제품명 Erysaa) 시장에서 판매 중이다. 2021년 6월에는 터키 제약사 VEM사에 기술이전(300만 달러) 계약을 맺었다. 올 9월에는 태국 품목허가를 받았다. 휴온스와는 이미 협업중이다. 휴온스랩(휴온스글로벌 자회사)과 팬젠은 올 6월 'HLB3-002(성분명: 인간 유전자 재조합 히알루로니다제)'의 임상 시험용 원료의약품 생산을 위한 위탁생산(CMO) 계약을 체결했다. 히알루로니다제는 인체 내 피하에서 존재하는 히알루론산을 직접 분해해 통증, 부종을 제거하는 성분이다. 정맥 주사를 피하 주사로 변경하는 약물 확산제로 사용되고 있다.

[데일리팜=노병철 기자] 기존 EPO주사제 대비 월등히 저렴한 약가경쟁력과 대등한 효능을 가진 경구용 신성빈혈치료제 2품목이 지난달 약가신청서를 제출해 새치료 옵션 탄생에 대한 기대가 고조되고 있다. 관련업계에 따르면 최근 미쓰비시다나베파마와 JW중외제약은 신성빈혈치료 도입신약 바다넴과 에나로이 약가 신청서를 심평원에 제출했다. 해당 약물의 보험약가는 120만원 수준으로 EPO주사제 대비 연간 약제비가 30~50만원 가량 낮아 국민건강보험 재정절감에도 크게 기여할 것으로 평가된다. 아울러 임상을 통한 약물의 효능 측면에서도 대조약과 대등한(비열등) 효과를 나타냈으며, 부작용 역시 기존 약물과 대동소이한 것으로 알려져 있어 새로운 치료 선택지로 각광받고 있다. 만약 이 두 약물이 비투석 환자에 대한 적응증을 확보했을 경우 주사제 대비 투약 편의성 개선을 강점으로 빠른 시장 점유가 기대됐지만 투석 환자에 대한 적응증만 있는 점은 아쉬움으로 남는다. 하지만 지난 30여년 동안 1세대 약물인 적혈구 생성 촉진제(ESA)로 대별되는 에포에틴알파·다베포에틴알파·메톡시폴리에칠렌글리콜-에포에틴베타 등의 3개 성분 제품이 사실상 시장을 독점, 많게는 해마다 10% 넘게 성장해 온 측면을 봤을 때, 경구제 출시는 시대적 요구사항으로 받아 들여 진다. 이 같은 전반의 국내 상황에서 약가이슈를 포함한 다양한 난제 영향으로 2021년 식약처 허가를 획득한 아스트라제네카 신성빈혈치료제 에브렌조정(록사두스타트)은 결국 자진취하를 선택했다. 이제 남은 약물은 2022·2023년 각각 국내 허가를 받은 에나로이정(에나로두스타트)과 바다넴정(바다두스타트) 뿐으로 급여등재에 실패할 경우 신성빈혈로 고통받고 있는 우리나라 환자들과 일선 처방의들은 경구용 치료 옵션 자체를 영구적으로 박탈당하는 형국으로 몰릴 수 있다. 기존 주사형태의 치료제 보다 30% 가까이 저렴한 약가 그리고 복약 편의성 개선과 동등한 효과를 가진 약제인 점을 감안한다면 국가적 손실로 여겨진다. 국민건강보험공단 자료에 의하면 국내 만성 신장질환 환자는 2017년 20만6061명에서 2021년 28만2169명으로 36.9% 증가, 특히 80대에서는 82.8% 급증했다. 혈액투석 환자 역시 기하급수적 증가세를 보이고 있는데, 현재 약 10만 여명의 환자에 지출되는 건보재정은 3조원에 육박하고 있는 점도 경쟁력 있는 새 약물 등재 당위성으로 해석된다. 업계 관계자는 "그동안 보건당국은 미쓰비시다나베파마 바다넴 미국 FDA 허가 승인 여부와 유럽지역 보험약가 산정 향방에 따라 등재와 관련된 협상 개시에 무게중심을 염두에 뒀던 만큼 빠른 진척이 예상된다"고 전망했다. 바다넴은 올해 3월 FDA 허가 문턱을 넘었고, 이르면 5~6월 중 유럽에서도 약가를 획득할 것으로 전망된다. 바다넴은 지난해 8월 '혈액 투석을 받고 있는 만성 신장병 성인 환자의 빈혈 치료(혈액투석+복막투석)' 적응증에 대한 미국 허가를 재신청했고, FDA는 안정성에 문제가 없다고 판단해 최근 이를 받아들였다. 바다넴과 에나로이는 저산소유도인자 프롤린수산화효소(HIF-PH) 저해제로, 적혈구 생성 촉진 호르몬인 '에리트로포이에틴(EPO)'을 활성화하고, 철 대사를 조절하는 호르몬인 '헵시딘(Hepcidin)'을 감소시켜 헤모글로빈 수치를 개선하는 기전이다. 한편 신성빈혈 치료제는 30여 년 전에 개발된 EPO 제제가 사실상 유일, 최근 투여 간격을 연장한 3세대 주사제 약물까지 출시돼 있다. 하지만 기존 약제에 반응하지 않는 환자가 점차 증가, 혈압 변화나 구역구토 등의 부작용에 따른 새로운 기전의 치료가 요구되는 실정이다.

[데일리팜=이탁순 기자] 투석환자 빈혈 치료에 사용되는 경구용 치료제가 건강보험 급여를 적용받을지 관심이 모아지고 있다. 이 제제들은 2020년 이후 국내 허가를 받았는데, 최근 1개 제품이 허가를 취하했다. 나머지 2개 제품도 아직까지 급여 평가 소식이 들리지 않아 궁금증을 자아내고 있다. 3일 업계에 따르면 만성 신질환 환자의 증후성 빈혈 치료에 사용되는 에브렌조정(록사두스타트, 아스트라제네카)가 국내 허가를 지난달 30일자로 취하했다. 2021년 7월 허가받은지 3년여만이다. 이 약은 그동안 주사제에 의존했던 신질환 환자의 빈혈 치료를 경구제로 바꿔 편의성을 개선했다는 평가를 받았다. 그동안 만성 신질환 환자들은 합병증인 빈혈 치료를 위해 EPO(EPO(Erythropoietin) 또는 ESA(erythropoiesis stimulating agent)라 불리는 적혈구 생성 촉진 주사제를 투여해 왔다. 하지만 에브렌조는 적혈구 형성에 관여해 유전자 발현을 조절하는 저산소증 유도 인자(Hypoxia inducible factor, HIF)를 활성화하는 기전을 갖고, 경구용 제제로 개발돼 환자들의 투약 편의성이 증가할 것으로 기대됐다. 에브렌조 이후에는 JW중외제약이 에나로이정을 2022년 11월 허가받았고, 작년 3월에는 미쓰비시다나베파마코리아가 바다넴정을 허가받았다. 2품목 모두 현재 급여 등재를 위해 노력하고 있는 것으로 알려졌다. 이런 상황에서 에브렌조 허가 취하로 경구용 만성신질환자 빈혈치료제 급여 적용에 대해 당국이 부정적으로 평가하는 것 아니냐는 우려를 낳고 있다. 이들 제제들은 지난해 10월 열린 국정감사에서도 급여 평가에 대해 문제제기가 나온 바 있다. 당시 강선우 민주당 의원이 급여 거절에 대해 질의했고, 이에 대해 심평원은 주요 참조 국가에서 급여로 평가되지 않았으며, 임상근거도 부족하다고 밝혔다. 심평원은 서면 질의 답변을 통해 "주사제인 기존 ESA제제와 달리 경구약제이나 허가대상 환자군인 혈액투석 환자에서의 투약 편의성 등 부가적인 장점이 불분명하다"면서 "ESA투여로 종양의 진행과 재발의 위험성을 증가시키는 암환자 및 고용량 ESA 요법에 부작용이나 저반응성 환자 등 일부 환자군에서 잠재적 유용성이 예상되지만, 이러한 환자군에서의 효과 및 안전성에 대한 직접적인 임상근거는 부족한 상태인 것으로 논의됐다"고 설명했다. 그러면서 향후 향후 재신청되거나 추가자료 보완 시 치료적 이익에 대하여 판단할 수 있는 근거와 제외국 평가결과 등이 추가되면 이를 종합적으로 고려해 평가하도록 하겠다 했는데, 이후 급여적정성 평가를 위한 약제급여평가위원회 심의에 오르지는 못했다. 다만, 지난 3월 바다넴이 미국FDA 승인을 받고, 급여를 재신청한 것으로 알려져 조만간 심평원으로부터 급여 평가 소식이 들릴지 주목된다.

[데일리팜=노병철 기자] 신장 질환 발생의 주요 원인으로 당뇨병과 고혈압이 지목되면서 만성콩팥병 관리에 대한 새로운 치료옵션이 요구되고 있다. 현재 국내 당뇨환자는 600만명 정도로 세계에서 그 유례를 찾아보기 힘들 만큼 빠른 속도로 신장질환자 수도 폭발적 증가 추세다. 대한신장학회에 따르면 말기콩팥병 발병률은 최근 10년 새(2010년-2021년) 9335명에서 1만8598명으로 2배 가량 증가, 신장 질환 원인으로는 당뇨병과 고혈압이 각각 48%·21%로 과반을 넘어서고 있다. 만성콩팥병 환자는 혈액투석·신장이식·복막투석 등의 대체요법으로 생명을 유지하고 있는데, 이중 상당수가 신성빈혈 합병증을 겪고 있다. 혈액투석·복막투석 환자의 신성빈혈 치료는 조혈호르몬제 사용이 대표적인데, 이들 제품은 모두 1세대 주사제로 새로운 약물요법에 대한 선택지 확장이 요구되고 있다. 주사제 위주의 기존 신성빈혈치료제 시장은 30여 년 전에 개발된 적혈구 생성 촉진제(ESA)인 에포에틴알파·다베포에틴알파·메톡시폴리에칠렌글리콜-에포에틴베타 제제 등이 있으며, 1000억대 외형을 형성하고 있다. 신장질환과 관련된 혁신신약의 신속한 등재절차가 요구되는 이유는 환자 치료옵션 확대와 건강보험 재정 절감을 들 수 있다. 국민건강보험공단 자료에 의하면 국내 만성 신장질환 환자는 2017년 20만6061명에서 2021년 28만2169명으로 36.9% 증가, 특히 80대에서는 82.8% 급증했다. 혈액투석 환자 역시 기하급수적 증가세를 보이고 있는데, 현재 약 10만 여명의 환자에 지출되는 건보재정은 3조원에 육박한다. 더욱이 주사제로만 편재된 기존 신성빈혈치료제에 비해 경구용 알약형태라 환자 복약 순응도 역시 현격히 높아질 것으로 관측된다. 만성 신장질환이 말기 신부전으로 진행되면 혈액투석·복막투석·신장이식 치료·수술요법으로 넘어가는데, 연간 3000만원 안팎의 비용이 소요돼 그 과정에 약물요법을 적극 개입해 이를 극복하자는 여론에 궤를 같이하고 있다. 현재 급여 등재 절차를 앞둔 정제형 신성빈혈치료제는 JW중외제약 에나로이정과 미쓰비시다나베 바다넴 등이 있다. 알려진 바에 따르면 정제형 신성빈혈 약물은 일반 신장질환 환자를 배제하더라도 투석환자의 빈혈치료 임상데이터를 기반했을 때 기존 주사제 대비 10~20% 가량 재정 절감 효과를 볼 수 있을 것으로 기대된다. 복약 편의성을 개선한 이들 정제형 신성빈혈치료제는 적혈구 형성에 관여해 유전자 발현을 조절하는 저산소증 유도 인자(Hypoxia inducible factor, HIF)를 활성화하는 기전을 갖고 있다. 저산소유도인자 프롤린수산화효소(HIF-PH) 저해제는 적혈구 생성 촉진 호르몬인 '에리트로포이에틴(EPO)'을 활성화하고, 철 대사를 조절하는 호르몬인 '헵시딘(Hepcidin)'을 감소시켜 헤모글로빈 수치를 개선하는 원리이다.