"포시가 심혈관혜택 아쉬워"...계열효과 논쟁 재점화

• |현장-춘계심혈관통합학술대회②| SGLT-2 억제제 '계열효과' 재조명
• DECLARE-TIMI 58 연구 맹점 지적..."MACE 감소 효과 입증 실패"

SGLT-2 억제제의 '계열효과'를 반박하는 목소리가 나왔다. 같은 SGLT-2 억제제 간에도 효과가 달라질 수 있다는 해석이다. '포시가(다파글리플로진)'의 최신 임상 결과 주요 심혈관사건(MACE)과 심혈관계 사망 위험을 유의하게 낮추지 못하면서 경쟁약물인 '자디앙(엠파글리플로진)'보다 심혈관 혜택이 떨어진다는 지적이 제기됐다.

다만 전문가들 사이에서도 반대 의견도 만만치 않아 계열효과를 둘러싼 논쟁은 지속될 전망이다

◆포시가, 심혈관아웃컴 연구 아쉬운 결과..."MACE 감소 입증 실패"

윤종찬 한림의대 교수는 19일 부산 벡스코에서 열린 대한부정맥학회 'Essence of Recent HF Trials' 세션에서 아스트라제네카 '포시가'의 DECLARE-TIMI 58 연구 결과를 재조명하는 발표를 진행했다.

윤종찬 교수

DECLARE(Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)-TIMI 58은 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제 포시가의 심혈관계 혜택을 입증하기 진행된 연구다.

연구진은 심혈관 질환 위험요인을 가지고 있거나 심혈관질환 진단을 받은 제2형 당뇨병 환자 1만7000여 명을 대상으로 평균 4.2년동안 포시가가 심혈관계 안전성에 어떤 영향을 나타내는지 추적했다.

세부 결과는 작년 말 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2018)에서 공개된 바 있다. '자디앙', '인보카나(카나글리플로진)'에 이어 세 번째로 발표되는 SGLT-2 억제제의 심혈관 아웃컴연구라는 점에서 학계와 산업계의 관심이 높았던 사안이다.

당시 전문가들 사이에서는 "기대만 못하다"는 평가가 지배적이었다. 일차 유효성평가지표였던 MACE 발생률이 위약군과 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했다는 이유에서다.

뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM 2019;380:347-357)에 실린 논문에 따르면, 포시가는 위약군 대비 MACE 발생을 유의하게 낮추지 못했다. 포시가 투여군의 MACE 발생률은 8.8%, 위약군은 9.4%로 위험비(HR)는 0.93(95% 신뢰구간 0.84-1.03, P=0.17) 수준이다. 심혈관계 사망률 역시 위험비(HR) 098(95% CI, 0.82-1.17)로 통계적 차이가 없었다.

윤 교수는 "DECLARE-TIMI 58은 SGLT-2 억제제 3가지 중 가장 오랜 기간 심혈관계 영향을 평가했다는 점에서 의미가 있다. 대규모 피험자를 대상으로 이상반응을 꼼꼼히 살피면서 SGLT-2 억제제를 향해 제기되던 안전성 우려를 잠재울 수 있었다"고 소개했다.

하지만 경쟁약물인 '자디앙'의 EMPA-REG OUTCOME 연구보다 심혈관질환 진단 환자 비율이 낮았음에도, 충분한 MACE 감소 효과를 입증하지 못한 점은 아쉽다는 의견을 밝혔다.

2015년 같은 저널(NEJM 2015;373:2117-28)에 실렸던 EMPA-REG OUTCOME 결과, 자디앙은 심혈관사망위험을 38% 감소시킨 것으로 나타난 바 있다. 당시 심혈관계 사망에 대한 위험비(HR)는 0.62(95% CI, 0.49-0.77)로 통계적 유의성을 확보했다. ◆DECLARE-TIMI 연구 결과..."SGLT-2 억제제 계열효과 근거 미미" 다음 연자로 나선 조상호 한림의대 교수는 "SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택을 계열효과로 봐선 안된다"고 강조했다. 심혈관질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에게 유용한 약인 건 맞지만, 약제별 차이가 존재한다는 주장이다. 약제별로 비교하자면 포시가가 자디앙에 비해 심혈관계 혜택에 대한 근거가 부족하다는 의미다.

조 교수는 "DECLARE-TIMI 58이 일차예방 효과를 입증하기 위한 연구라면, EMPA-REG OUTCOME은 이차예방 효과를 봤다. 피험자 선정기준 등 임상디자인 차이를 이해해야 한다"고 설명했다. 실제 SGLT-2 억제제 3종의 심혈관계 아웃컴 연구는 각각 피험자 선정기준에 차이가 난다. 자디앙 EMPA-REG OUTCOME의 경우 죽상동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 환자 비율이 99%로 중증도가 가장 높고, 인보카나 CANVAS 연구가 65.6%, DECLARE-TIMI 58 연구 40.6% 순이다.

SGLT-2 억제제 3종의 심혈관계 아웃컴 연구 디자인 비교

조 교수는 "DECLARE-TIMI 58에 참여한 피험자수가 많고, 상대적으로 중증도가 낮아 결과가 희석됐다는 의견이 있다. 하지만 그 점을 인정하더라도 '포시가'가 다른 약에 비해 심혈관계 혜택이 미미한 것은 부인하기 힘들다"는 견해를 밝혔다.

조 교수에 따르면 올해 초 란셋에 게재된 메타분석에서도 포시가는 인보카나, 자디앙 등 경쟁약물에 비해 위약군대비 MACE 발생률 감소 효과가 미약했다. 정확한 이유는 알 수 없으나 심부전으로 인한 입원 등 다른 혜택도 차이가 크지 않았다는 지적도 내놨다.

조 교수가 발표 중 제시한 국제 가이드라인.

조 교수는 "넓은 의미에서 고위험 당뇨병 환자에게 SGLT-2 억제제가 유용할 수 있으나, 약제별 차이가 존재한다고 생각된다. ASCVD를 동반한 당뇨병 환자의 처방약물로 여러 SGLT-2 억제제 중 '자디앙'을 콕 찝어 언급한 국제 가이드라인도 있다"며 "현재까지 확보된 데이터만으로는 SGLT-2 억제제의 계열효과를 지지하기에 무리가 있어 보인다"는 결론을 내렸다.

해당 세션에 참석한 의료진들 사이에선 반대 의견도 나왔다. 패널로 참석한 충남의대 정진옥 교수는 지난 3월 미국심장학회(ACC 2019)에서 발표된 DECLARE-TIMI 58의 하위분석을 근거로 계열효과 지지의사를 밝혔다. EMPA-REG OUTCOME에 비해 효과가 떨어지는 것은 맞지만, 약제차이라기 보다는 피험자 특성에 따른 차이로 봐야 한다는 논리다.

좌장을 맡은 최동주 심부전학회장(서울의대)은 "현재 데이터만으로 약제간 우월성을 따지기란 한계가 있다. 두 연구의 디자인이 다르고, 일차유효성평가 외에 다른 변수를 비교한다는 점에서 신중한 접근이 필요해 보인다"고 정리했다.