코오롱의 '세 가지 거짓말'이 허가취소 자초했다

• 식약처, 허가자료 허위 제출·변동사실 은폐 정황 확인
• "신장세포 오염 확인됐음에도 유리한 결과만 추출·보고"
• 코오롱 "자료 부족하지만 조작·은폐는 없었다"

코오롱생명과학이 인보사케이주를 허가·시판하는 데 최소 세 가지 거짓말을 한 정황이 포착됐다.

식품의약품안전처는 지난 28일 인보사의 허가취소 브리핑 이후 보충설명을 통해 이같은 정황을 자세히 설명했다.

강석연 바이오의약정책국장이 28일 오전 오송 본부에서 브리핑을 하고 있다.

이번 인보사 사태와 관련해 지금까지 제기된 의혹은 크게 세 가지로 정리된다.

첫째, 문제의 2액 속 세포가 처음부터 연골세포가 아닌 신장세포였는지, 그리고 신장세포였다면 코오롱은 왜 연골세포라고 보고했는지에 대한 의혹이다.

둘째, 코오롱 측이 허가자료를 제출할 때 신장세포라는 사실을 파악하고도 이를 허위로 작성했는지도 의혹으로 제기됐다.

셋째, 세포변경 사실을 판매중지 이전에 확인하고도 이를 고의로 숨겼는지가 또 다른 의혹이었다.

결론적으로 식약처는 세 가지 의혹을 모두 사실로 파악했다. 코오롱의 세 가지 거짓말을 입증해낸 셈이다.

'2액=연골세포' 자료, 식약처 "허위 작성됐다"

식약처는 앞서 중간결과를 발표하며 문제의 2액이 연골세포가 아닌 신장세포인 것으로 확인됐다고 밝혔다. 그러나 연골세포가 언제, 어떻게 바뀌었는지는 확인되지 않았다.

이번 최종결과 발표에서도 개발 초기에 2액이 신장세포로 바뀐 경위는 확인되지 않았다. 식약처는 미국 현지실사 당시 제조 과정이 담긴 연구노트를 확인했다. 그러나 시험을 수행한 날짜와 제목만 기록돼 있었다는 게 식약처의 설명이다.

다만, 코오롱생명과학이 허가 당시 제출한 자료 중 '2액이 연골세포임을 증명하는 자료'가 허위로 작성됐다는 것이 식약처의 판단이다.

식약처에 따르면 코오롱은 허가 자료를 제출하면서 2액이 연골세포임을 증명한다며 '단백질 어레이(Array)'라는 검사 결과를 첨부했다.

단백질 어레이 검사는 1액과 2액의 단백질 발현 양상을 비교·분석하는 검사다.

그러나 코오롱의 자체 검사에선 1액과 2액의 발현 양상이 달랐던 것으로 이번 최종발표에서 확인됐다. 2액이 1액과 다른, 연골세포가 아닌 '무언가'라는 사실이 드러난 것이다.

식약처는 이 결과를 두고 "코오롱이 자료를 허위로 작성했다"고 판단했다. 1액과 2액의 비교가 아니라, 1액+2액의 혼합액과 2액을 비교한 결과라는 설명이다.

코오롱은 1액과 2액의 비교 대신, 1+2액 혼합액과 2액을 비교하는 방식으로 자료를 허위 작성했다.

또한, "코오롱 측에 2액의 주성분이 신장세포로 바뀐 경위와 그 과정을 입증하는 과학적 근거를 제출토록 요구했지만, 코오롱은 세포가 바뀐 경위를 설명하지 못했다"고 식약처는 부연했다.

코오롱 자체 실험서도 '신장세포 오염' 확인

코오롱티슈진은 2003년 10월부터 2005년 3월까지 장기간 반복 실험을 했다.

2액에 포함된 세포가 신장세포로 오염됐는지 검토하는 실험이었다. 유전자를 증폭해 특이 유전자가 존재하는지를 살피는 'PCR(Polymerase Chain Reaction) 방식'이 사용됐다.

이를 통해 신장세포의 특이 유전자인 gag와 pol 유전자가 들어있는지 확인했다. 두 유전자가 발견될 경우 2액의 세포가 신장세포로 오염됐다는 것을 의미한다.

코오롱 측의 주장대로면 여기서 gag와 pol 유전자는 발견되지 않았어야 한다.

그러나 식약처의 미국 현지실사에선 이와 다른 사실이 드러났다. 2003~2005년에 진행된 반복 실험에서 gag·pol 유전자가 검출되는 경우가 있었던 것이다.

식약처는 "gag·pol이 발견되는 경우가 있었음에도, 이에 대한 원인조사는 없었고, 대신 검출되지 않은 결과만 선별해서 허가자료로 제출했음을 확인했다"고 설명했다.

원래 연골세포에서는 gag와 pol 유전자가 발견되지 않아야 하지만, 인보사의 2액에선 두 유전자가 검출됐다. 이는 코오롱의 자체 실험에서도 마찬가지로 나타났다.

두 유전자는 식약처가 2019년 4월 25일부터 5월 13일까지 실시한 자체검증 시험에서도 재차 검출됐다. 또, 코오롱이 5월 17일 진행한 재현 시험에서도 마찬가지로 나타났다.

유리한 결과만 추려내 식약처에 제출

2액 세포에 포함된 'TGF-β1' 유전자의 개수·위치도 코오롱은 자신들에게 유리한 결과만을 추려내 식약처에 제출했다.

시간 순서대로 보자. 2005년 코오롱 측은 임상3상 자료를 제출하며, TGF-β1 유전자가 14개 들어있다고 보고했다.

그러나 2016년 4월, 코오롱티슈진이 자체적으로 실시한 PCR 시험에선 이 개수가 49개로 나왔다. 유전자가 삽입된 위치도 당연히 다르게 나왔다. 그러나 이 결과는 식약처에 제출하지 않았다.

두 달 뒤인 2016년 6월, 식약처에 품목허가를 신청하며 제출한 자료에는 유전자 삽입개수가 다시 14개로 적혀 있다. 삽입 위치도 2005년 임상3상 승인 시 제출한 자료와 같았다.

2016년 10월, 코오롱티슈진은 유전체염기서열분석 방식으로 자체 검사를 재실시했다. 여기선 또 다른 결과가 나왔다. TGF-β1 유전자가 35개 삽입됐다는 결과였다. 삽입 위치는 기존 13개에 22개 위치가 추가된 것으로 나타났다.

2016년 10월 결과 역시 식약처에 제출하지 않았다. 특히, 이 검사 결과는 코오롱티슈진이 코오롱생명과학에 통보한 것으로 식약처는 파악하고 있다. 코오롱 측이 사전에 '이상상황'을 감지했던 것으로 판단되는 대목이다.

TGF-b1 유전자의 개수·위치도 검사 시점마다 다르게 나타났다. 코오롱은 이 중에 유리한 결과만을 추출해 보고했다. 특히 이런 사실을 사전에 인지하고도 식약처에는 알리지 않았다.

식약처 "고의로 숨겼다" vs 코오롱 "조작·은폐 없었다"

코오롱의 사전 인지 가능성은 미국 현지실사에서도 드러났다. 식약처에 따르면 코오롱티슈진의 미국 현지 위탁제조소는 2017년 3월 13일, 2액을 신장세포로 확인했다.

위탁제조소는 23일 후인 4월 5일, 코오롱티슈진에 이 검사결과를 전달했다. 코오롱티슈진은 다시 8일 후인 코오롱생명과학에 이메일로 '2액이 신장세포로 확인됐다'고 전했다.

그러나 코오롱생명과학은 이 사실을 식약처에 알리지 않았다. 식약처는 이를 "고의로 숨겼다"고 표현했다.

한편, 코오롱 측은 조작·은폐는 없었다는 입장이다. 코오롱생명과학은 28일 오후 공식 입장을 발표했다.

코오롱생명과학은 "17년 전 코오롱티슈진의 초기개발 단계의 자료들이 현재 기준으로는 부족한 점이 있어, 결과적으로 당사의 품목허가 제출 자료가 완벽하지 못했다"고 인정해으나 조작 또는 은폐사실은 없었음을 밝힌다"고 했다.

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