EMA "라니티딘제제 불순물, 보관 중 생성 가능성"

• 니트로사민계 불순물 발생 원인 8가지 설명
• 원료·제조공정·보관·포장 등 사실상 모든 과정에 우려

[데일리팜=김진구 기자] 유럽의약품청(EMA)이 라니티딘에서 N-니트로소디메틸아민(NDMA)가 검출된 원인으로 '불안정한 분자 구조' 때문이라는 가능성을 제기했다. 국내 보건당국이 추정한 불순물 생성 원인과 흡사하다.

EMA는 28일(현지시간) 의약품 내 불순물 검사·관리 종합대책을 발표하면서, 별도로 첨부한 Q&A를 통해 니트로사민 계열 불순물의 생성 가능성 8가지를 설명했다.

니트로사민 계열 불순물이란 NDMA뿐 아니라 NDEA, NMBA, DIPNA, EIPNA 등 니트로사민(N)이 포함된 불순물을 말한다.

EMA에 따르면 니트로사민 계열 불순물의 생성은 첫째, 제조공정의 문제가 유력하다.

'아질산염(NaNO2)'과 '2·3차 아민(이번에 문제가 된 원료 중 하나인 디메틸아민이 여기 포함된다)' 또는 '4차 암모늄염'을 결합시키는 공정에서 불순물이 생성될 가능성이다.

둘째도 제조공정의 문제다. 2·3차 아민으로 분해되기 쉬운 시약·용매·촉매가 제조공정에서 아질산염과 결합할 가능성이다.

앞선 발사르탄의 경우가 여기에 해당한다. 발사르탄 사태 땐 특정 용매의 부산물로 디메틸아민이 형성됐고, 이 물질이 아질산염과 만나 NDAM로 합성된 것으로 밝혀진 바 있다.

셋째, 원료의약품(API)의 제조 과정에서다. 오염된 원료를 사용해 원료의약품을 만들었다면, 당연히 완제의약품에서도 불순물이 검출될 것이라는 설명이다.

넷째, 아질산염 자체의 문제다. 간혹 아질산염이 다른 물질로 '캐리오버(carry-over)'하거나 고유반응성에 의해 분해·변질될 가능성을 지적했다.

이번 라니티딘의 경우가 여기에 해당하는 것으로 추측된다. 아질산염 자체적인 문제는 원료든, 중간물질이든, 완제품이든 어느 상태라도 발생할 수 있다고 EMA는 설명했다.

다섯째, 특정 포장재를 사용했을 때다. 실제 '니트로셀룰로스'라는 물질이 포함된 포장재나 인쇄잉크와 의약품의 아민 성분이 반응한 사례가 관찰된 바 있다고 EMA는 전했다.

이밖에도 EMA는 ▲원료업체로부터 오염된 물질·중간체를 공급받아 사용했을 경우 ▲비(非)전용장비를 사용해 물질을 생성했을 경우 ▲작업자의 실수 혹은 오류로 인한 경우 니트로사민 계열 불순물이 생성될 수 있다고 EMA는 설명했다.

이에 대해 식품의약품안전처 관계자는 그는 "규격 기준에 없더라도 화학구조상 유해한 불순물이 나올 가능성을 배제하지 않고 있다"며 "의약품에서 불순물이 검출될 가능성을 현재 기술로 어느 정도는 예측할 수 있다"고 덧붙였다.