제넨텍, 한미 항암신약 임상 확장 조정...'상업화 의지'

• 흑색종 타깃 3제요법 약 '티쎈트릭'서 '옵디보'로 변경
• 로슈 핵심 파이프라인 선정...임상 규모 확장
• 고형암 타깃 국내 1b상 올해 말 마무리 전망

[데일리팜=황진중 기자] 한미약품이 제넨텍에 기술이전한 항암신약 후보물질 '벨바라페닙' 임상이 순항하고 있다. 제넨텍은 흑색종을 적응증으로 개발 중인 임상 디자인을 조정하면서 연구를 지속하고 있다. 벨바라페닙은 제넨텍의 모회사 로슈의 핵심 파이프라인으로 선정돼 대규모 임상시험이 진행되고 있다. 국내에서 고형암을 적응증으로 개발 중인 임상 1b상은 올해 말 마무리될 전망이다.

제넨텍, 흑색종 적응증 임상서 3제요법 면역항암제 변경

23일 미국 임상시험정보공개사이트 클리니컬트라이얼즈에 따르면 제넨텍은 NRAS 돌연변이 동반 진행성 흑색종 환자를 대상으로 진행 중인 벨바라페닙 1상에서 환자 규모를 확대하고 일부 병용약물을 변경하는 등 임상 디자인을 조정했다.

벨바라페닙은 한미약품이 자체 개발한 RAF·RAS 억제제 계열 경구용 표적 항암신약 후보물질이다. RAF와 RAS는 세포 내 신호전달을 매개하는 미토겐활성화단백질 키나아제다. 지난 2016년 9월 로슈의 자회사 제넨텍에 한국을 제외한 글로벌 개발·상업화 권리가 이전됐다. 한미약품은 기술이전에 따라 반환 의무가 없는 계약금 8000만 달러를 수령했다. 개발 단계별 기술료를 포함한 최대 계약금액은 9억1000만 달러다.

제넨텍은 벨바라페닙 기술도입 후 약 5년만에 벨바라페닙의 흑색종 적응증에 대한 상업화 의지를 드러냈다. 2021년 4월 글로벌 임상 1상계획을 등록하면서 NRAS 유전자 돌연변이 동반 진행성 흑색종 환자를 대상으로 임상을 개시했다.

제넨텍이 처음 등록한 벨바라페닙 임상시험계획에 따르면 대상 환자 모집 예상 규모는 83명이었다. 제넨텍은 이들을 ▲벨바라페닙 1일 2회 단독요법 ▲벨바라페닙과 로슈의 흑색종 신약 '코텔릭(코비메티닙)' 1일 1회 병용요법 ▲ 벨바라페닙+코텔릭 복용 외에 로슈의 면역항암제 '티쎈트릭(아테졸리주맙)' 정맥주사 4주 1회 3제요법 등 각 군으로 나눠 반응평가를 진행할 계획이었다.

제넨텍이 흑색종 적응증 대상 벨바라페닙 3제요법의 면역항암제 약물을 변경했다(자료 클리니컬트라이얼즈).

제넨텍은 올해 2월부터 환자 모집 규모를 확대하고 3제요법에서 사용하는 면역항암제를 변경해 임상을 진행하고 있다. 대상 환자 모집 예상 규모는 128명으로 늘어났다. 3제요법에서 사용할 예정이었던 티쎈트릭을 BMS·오노약품공업의 면역항암제 '옵디보(니볼루맙)'으로 변경했다.

제넨텍이 약물을 변경한 이유로는 티쎈트릭이 흑색종 적응증을 확보하지 못했다는 점이 제기된다. 옵디보는 2015년 절제 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종을 앓는 성인 환자 대상 단독요법으로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 약물이다. 흑색종 수술 후 보조요법으로도 올해 2월 허가를 받았다. 티쎈트릭은 BRAF V600 돌연변이 동반 절제 수술 불가능 또는 전이성 흑색종에 대해 코텔라와 '젤보라프(베무라페닙)' 3제요법으로만 승인을 받았다.

임상 디자인 변경 후 제넨텍이 주도하는 흑색종 적응증 대상 벨바라페닙 임상은 순항 중이다. 미국 9곳, 호주 3곳, 캐나다 3곳, 독일 5곳, 한국 2곳, 노르웨이 2곳 등 총 24개 의료기관에서 환자모집이 진행 중이다. 목표연구완료일은 2024년 11월이다.

벨바라페닙, 로슈 핵심 파이프라인 선정...국내 임상 1b상 연내 마무리

로슈는 자사 핵심 파이프라인을 선정해 2021년 1월부터 진행한 대규모 임상 연구 TAPISTY에 같은해 5월 벨바라페닙을 포함시켰다.

TAPISTY는 종양 유형을 가리지 않는 정밀 면역종양학 및 체세포 표적 지향(TUMOR-AGNOSTIC PRECISION IMMUNO-ONCOLOGY AND SOMATIC TARGETING RATIONAL FOR YOU) 플랫폼 연구다. 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있는 환자를 대상으로 표적 항암제 또는 면역항암제의 안전성과 효능을 평가하기 위한 글로벌 2상이다. 차세대염기서열분석(NGS)을 활용해 환자들을 각 약물군에 배정한 후 치료를 진행하는 방식으로 이뤄진다.

TAPISTY에서 활용되는 약물은 벨바라페닙 등 11개다. 투약군은 14개로 나뉜다. 벨바라페닙은 BRAF 2등급 융합 돌연변이 종양군과 BRAF 3등급 융합 돌연변이 종양군을 대상으로 연구가 진행된다. BRAF 2등급 융합 돌연변이 종양군은 환자 등록이 최근 마감됐다.

국내에서는 벨바라페닙의 임상 1상이 종료되고 1b상이 진행되고 있다. 김태원 서울아산병원 종양내과가 진행한 임상 1상에서는 벨바라페닙의 안전성과 내약성이 확인됐다. 임상 1상은 BRAF, KRAS, NRAS 돌연변이 고형암을 앓고 있는 환자 135명을 대상으로 진행됐다.

1b상은 RAF 또는 RAS 돌연변이가 있는 고형암 환자 118명을 대상으로 이뤄지고 있다. 벨바라페닙과 코텔릭 또는 '얼비툭스(세툭시맙)'을 병용투여하는 임상이다. 지난 2021년 유럽종양학회에서 공개된 주요 데이터에 따르면 벨바라페닙+코텔릭 병용요법의 내약성과 안전성은 우수했다.

NRAS 변이 흑색종 19명 환자 중 5명(26.3%)이 부분반응(PR)을 보였다. 8명(42.1%)이 안정 병변(SD)에 도달했다. PR을 보인 환자는 모두 이전에 면역항암제 치료 이력이 있었다. 무진행생존기간(PFS)의 중간값은 7.3개월로 나타났다.

BRAF 비정형 변이 고형암 임상에 참여한 14명 중 5명에서도 PR을 나타냈다. 4명은 안정병변(SD)을 보였다.

가장 흔한 이상반응은 피부염(52.5%), 설사(28.0%), 발진(27.1%), 크레아티닌(CPK) 수치 증가(25.4%) 등이었다. 절반 이상의 환자가 벨바라페닙 또는 코텔릭 휴약을 경험했다. 복용이 영구 중단으로 이어지는 경우는 드물었다. 두 치료제의 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다.

한미약품은 벨바라페닙 국내 임상 1b상을 올해 12월 마무리할 계획이다.