'유효성 입증 실패'...잘나가던 ADC신약 폐암 정복 난항

• 트로델비, 생존율 확장 유효성 입증 실패…1차 평가변수 미충족
• 다토포타맙, 항암화학요법 대비 PFS 차이 1개월↓

[데일리팜=손형민 기자] 주요 항체약물접합체(ADC) 항암제가 폐암 환자 임상서 유효성 확인에 실패하며 적응증 확대에 난항을 겪고 있다.

13일 관련 업계에 따르면 최근 길리어드의 트로델비는 폐암 임상서 1차 평가변수를 충족하지 못했다. Trop-2 표적 항체약물접합체(ADC)인 트로델비는 세포표면항원 Trop-2에 결합하는 단클론항체와 암세포를 파괴하는 DNA 회전효소 억제 약물(TOP1 inhibitor payload) SN-38로 구성된다.

현재 국내에서는 삼중음성유방암에 허가된 트로델비를 통해 길리어드는 여러 고형암으로 적응증 확대를 모색하고 있지만 비소세포폐암 임상에서 유효성을 확인하지 못했다.

EVOKE-01로 명명된 임상3상 연구는 4기 전이성 비소세포폐암에서 트로델비와 도세탁셀의 유효성과 안전성을 비교하는 방식으로 진행됐다.

1차 평가변수는 전체생존(OS), 2차 평가변수는 고형암 반응평가기준(RECIST v1.1)이 평가한 무진행생존(PFS), 객관적반응률(ORR), 반응지속기간(DOR) 등이었다.

임상 결과, 트로델비는 도세탁셀 대비 유효성 경향이 확인됐지만 OS에서 통계적으로 유의한 데이터를 확보하지 못했다. 트로델비는 일반적으로 양호한 내약성을 나타냈으며, 안전성 측면에서 새로운 문제점의 징후는 확인되지 않았다.

TROP-2를 타깃하는 또 다른 후보물질인 다토포타맙 데룩스테칸도 폐암 임상서 부진한 결과를 얻었다. 다토포타맙은 다이이찌산쿄와 아스트라제네카가 엔허투 후속 약물로 유방암과 비소세포폐암에서 가능성을 확인하고 있다.

TROPION-LUNG01 임상3상 연구는 이전 치료 경험이 있는 진행성/전이성 비소세포폐암에서 다토포타맙과 도세탁셀을 1대 1 비교했다.

임상에는 비소세포폐암 환자 604명이 포함됐다. 이중(dual) 평가변수는 독립중앙검토위원회(BICR)를 통해 평가한 PFS와 OS로 설정했다. 2차 평가변수에는 ORR, DOR, 안전성 등이 포함됐다.

임상 결과, 다토포타맙군의 PFS(중앙값)는 4.4개월, 도세탁셀군은 3.7개월을 기록하며 큰 차이를 나타내지 못했다. 확정 ORR은 다토포타맙군이 26.4%로 도세탁셀군이 기록한 12.8% 대비 차이를 보였다. DOR(중앙값)은 각각 4.2개월과 2.8개월로 집계됐다.

안전성 측면에선 치료와 관련한 3등급 이상의 이상반응은 도세탁셀군 대비 다토포타맙군에서 더 낮게 발생했다.

TROP-2 ADC 후발주자들 예의주시

TROP-2를 타깃하는 두 ADC가 비소세포폐암에서 유효성이 확인되지 않아 후발주자들의 임상결과에도 관심이 모아진다. 현재 국내 개발사들 중에서 레고켐바이오와 피노바이오가 TROP-2 ADC 후보물질을 개발 중이다.

레고켐바이오는 지난해 6월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상시험계획(IND)을 승인받아 현재 미국에서 임상1/2상 연구를 진행 중이다. 임상에서 레고켐바이오는 LCB84 단독요법과 LCB84+면역항암제 병용요법의 예비효능을 확인한다는 계획이다.

전임상에서 LCB84는 토포이소머라아제 페이로드 기반 TROP2 ADC 약물이 불응하는 고형암에서 효과를 보인 바 있다. 토포이소머라아제는 엔허투 등 주요 ADC에 적용된 기술이다.

피노바이오는 TROP-2 타깃 ADC 후보물질 PBX-001의 전임상을 진행하고 있다. PBX-001은 비임상에서 확인된 강한 효력과 낮은 독성, 우수한 안정성 결과를 토대로 약물-항체 비율(DAR)을 트로델비와 동일한 8개 수준으로 맞춰 진행하고 있다.

한 제약업계 관계자는 “트로델비와 다토포타맙이 30여 년 전 개발된 도세탁셀 대비 유효성이 확인되지 않아 비소세포폐암 적응증 확보에 고무적인 상황은 아니다. 다만 TROP-2 타깃 ADC는 비소세포폐암 외에도 여러 고형암에서 효과를 나타내고 있다”며 “트로델비가 유방암에 효과를 나타낸 것처럼 적응증 확보 계획을 잘 세운다면 충분히 상용화에 성공할 수 있을 것”이라고 전했다.