임상시험종사자들에 있어서 임상 업무의 필수적인 지침서인 ICH GCP (ICH E6)가 20여년만에 개정된 지 2년이 지났다.

개정된 ICH GCP가 실제 임상업무 환경에 어떠한 영향을 끼칠지, 임상관리와 모니터링에 어떤 변화를 가져올지, 또 그 변화에 대해 어떻게 능동적으로 대처하고 준비할 지가 최근 임상 관계자들의 주된 관심사였다. ICH GCP가 처음 제정된 이후 임상 환경에는 많은 변화가 있었다. 변화된 현실을 반영하기 위해 GCP 가이드라인 변경은 필연적이었을 것이다.

현재는 2016년 GCP 개정에 그치지 않고 더욱 복잡하고 다양해진 임상시험 유형과 다양한 자료 수집원을 아우르는 지침을 제공할 수 있도록 GCP 혁신(GCP Renovation)이 추진되고 있다. ICH E6와 E8을 중심으로 GCP 개혁 작업이 이루어지고 있으며, Concept Paper가 공표된 단계로 임상시험 환경은 유례없는 큰 변혁의 시기를 겪고 있다.

개정된 ICH E6(R2)에서 핵심적인 사항 중 하나는 그 동안 GMP 분야를 중심으로 시작됐던 Quality-by-Design(QbD) 및 Quality Risk Management의 컨셉이 GCP에 도입됐다는 것이고 이는 ICH Q9을 임상시험에도 적용하게 된 것으로 해석된다. 즉, 임상에서도 QbD 컨셉을 받아들여 임상시험 의뢰자의 책임과 역할의 주요사항으로 위험도 기반 품질 관리(Risk-based quality management)와 위험도 기반 모니터링 (Risk-based monitoring; RBM)을 포함하게 된 것이다.

임상의 효율적인 설계를 Quality Risk Management 차원에서 우선적으로 강조하고 있는데, 이는 디자인이 너무 복잡하면 환자 입장에서 임상 진행이 쉽지 않고, 신뢰성 있는 결과를 도출하는 데 위험요소가 될 수 있다는 메시지를 주고 있다. 과거에는 품질 관리라 하면, 단순히 품질보증(QA)과 품질관리(QC) 활동 정도로 여겨졌으나, 이제 품질관리의 개념은 보다 포괄적으로 임상 디자인에서부터 관리계획, 모니터링 및 점검 업무 전반에 걸쳐 위험도 분석에 기반 하에 계획하고 수행할 것을 요구하고 있다.

비단 GCP 뿐만 아니라, 모든 GxP 활동에 대하여 Quality Management System(QMS)을 도입하는 것이 이제 국제적인 기준이 됐다. 이 같은 변화에 따라 다국적 제약사의 경우 전반적인 QMS를 위해 새롭게 조직 및 표준업무절차(SOP)를 구비한 것으로 보이나, 국내 제약사의 경우 아직 글로벌 수준의 QMS가 작동되고 있는 회사는 많지 않은 듯 하다.

ICH-GCP의 핵심 개정사항 중 하나인 RBM은 최근 임상 컨퍼런스 등 관련 행사에서 가장 관심이 집중된 주제였으며, RBM에 대한 임상시험 종사자들의 이해도는 높아졌다고 볼 수 있다. 하지만 아직 새로운 방식이 실무에서 정착되지 않았고, 일부 임상에서 시범적으로 운영되고 있는 상황이다. 성공적인 RBM을 위해서 임상시험 의뢰자는 우선순위가 높은 위험도를 이해하고 이를 기반으로 체계적인 모니터링 방법을 개발해야 한다.

즉, 위험도 기반으로 계획된 모니터링 전략에 따라 방문 모니터링(on-site monitoring)과 중앙 모니터링(centralized monitoring)을 조합함으로써 궁극적으로 데이터 품질 및 시험대상자 보호에 결정적인 위험요소를 예방하거나 완화하는 데 모니터링 활동을 집중할 수 있다. 이러한 RBM의 구현은 위험도 기반 품질 관리계획을 수립한 후에만 성공할 수 있으며, 위험 관리가 존재하지 않는다면 모니터링 전략은 총체적이고(holistic), 데이터 중심적인(data-driven) RBM이 될 수 없다. 덧붙여, 합당한 위험도 기반 모니터링 전략 없이 RBM의 구실 하에 방문 모니터링을 단순히 감소시키는 형태는 규제 당국에서도 수용하지 않을 것이다.

RBM에서 매우 중요한 중앙 모니터링은 임상 실시기관으로부터 컴퓨터화 시스템을 통해 수집한 데이터를 시기 적절하게 원격으로 검토하고 평가하는 활동이며, 이러한 중앙 모니터링 활동은 방문 모니터링 활동과 마찬가지로 보고되고 문서화돼야 한다는 점을 명심해야 한다. 중앙 모니터링은 전통적인 모니터링 방법에는 없던 RBM의 주요 도구로서, 이를 실행하기 위해 정기적인 데이터 검토 및 통계적인 분석법이 요구된다.

따라서, 중앙 모니터링은 데이터 중심 모니터링 활동의 핵심이라고 할 수 있으며, 누락되거나 불일치한 자료, 비정상적인 데이터, 또는 프로토콜 미준수 사항을 적시에 식별할 수 있다. 세계적으로 최근 몇 년간 중앙 모니터링을 위한 통계적 방법이 발전되어 왔으며, 이러한 분석 목적의 RBM 플랫폼을 제공하는 회사도 생겨나게 됐다.

그러나, EDC를 포함한 여러 시스템에 접속해 데이터를 원격으로 검토하는 중앙 모니터링 활동의 특성 상, 대부분의 다국적 제약사 및 글로벌 CRO에서 중앙 모니터링을 운영하는 조직은 한국이 아닌 해외에 위치하고 있다. 따라서 중앙 모니터링 수행의 국내 경험과 지식 축적은 더디게 진행되고 있으며, 아직은 국내에서 글로벌 수준의 RBM 수행이 정착되지는 못한 것 같다. 임상 관리자들이 특히 중앙 모니터링 수행을 위한 전문인력 양성에 힘쓰는 것이 중요하다.

이처럼 개정된 ICH GCP가 아직 실무에 완전하게 반영되지 않은 상황에서 ICH GCP는 향후 몇 년 이내에 또 한번의 변혁을 앞두고 있다. ICH E8은 임상시험을 위한 일반적인 고려사항으로서, 현행 E8은 연구 목적 및 디자인에 대한 상세한 설명을 담고 있지만 데이터 품질 최적화로 이어질 수 있는 연구 디자인에 대한 내용은 다루고 있지 않다. 또한, E8에서 기술하는 연구디자인은 무작위대조연구(RCT)에 국한돼 있으며, 오늘날 활용되는 다양한 연구디자인 특성을 반영하지 못하고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 개정 E8(R1)은 다양한 유형의 임상에 적용 가능하며, 핵심품질요소 (Critical-to-Quality factor)를 확인할 수 있고, 다양한 설계 및 자료 수집원을 포괄하는 방향으로 기술될 예정이다.

아울러 E6의 추가적인 개정도 예정돼 있다. 개정될 ICH E6에서는 전자건강기록 또는 환자 등록 시에 자료 등의 real world data를 활용한 실용적 임상연구(pragmatic clinical trial; PCT)와 관찰연구 수행에 대한 지침도 각각 별도의 부록으로 신설할 계획임을 공표했다. PCT는 환자 선정에서 제외기준을 최소한으로 적용해 실제 진료환경에 근접한 연구디자인을 통해 두 개 이상의 중재(intervention)간 효과를 비교하는임상연구이다. 즉, PCT는 엄격한 기준으로 환자를 선정하는 RCT와 달리 실제 의료환경에서 치료법의 효과를 연구하는 형태로서 연구결과에 대한 일반화가 쉽고, 보다 환자 중심적인 연구방법이라 할 수 있다. 특히 빅데이터의 활용이 갈수록 중요해지고 있기 때문에 PCT의 중요성은 날로 커질 것이다.

이 같이 급변하는 임상 환경에 능동적으로 대처하기 위해서는 기 개정된 가이드라인에 대한 정확한 이해를 바탕으로 QbD, 위험 기반 품질 관리 및 RBM의 실질적인 수행을 위한 시스템 및 표준업무절차(SOP)의 정비가 필요하겠고, 향후 다가올 가이드라인 개정에 대해서도 유연하게 대처하고 학습하는 자세가 필요하겠다.

무엇보다도 업계 종사자들의 지속적인 학습이 필수적이며, 임상시험을 수행하는 일선 모니터요원과 과제 책임자 뿐 아니라, 임상 디자인에 관여하는 전문가 및 경영진의 사고 전환이 필요하다. 임상시험을 새 방식으로 계획, 운영하고자 하는 적극적인 의지가 뒷받침돼야 할 것이다. 새로운 변화는 임상시험에 대한 총체적 접근법을 바탕으로, 한층 더 발전된 계획을 통해 비용절감과 양질의 데이터 확보라는 두 가지 소득을 모두 얻게 될 것이다. Robin S. Sharma의 다음 글귀를 떠올리며 이 글을 마친다. “Change is hard at first, messy in the middle, and gorgeous at the end”.