◆방송 : DP플러스 ◆기획 · 진행 : 정새임 기자 ◆촬영 · 편집 : 이현수·조인환 기자 ◆출연: 연세암병원 폐암센터 조병철·김창곤·이기쁨·이지윤 교수

정새임: 안녕하세요 데일리팜 DP플러스 정새임입니다. 오늘 주제는 비소세포폐암인데요. 비소세포폐암을 진단 받으면 가장 먼저 확인하게 되는 것이 유전자 변이 여부죠. 여기서 가장 흔하게 발견된다고 알려진 변이가 EGFR 변이인데요. 환자들의 30~40% 정도에서 발견된다고 알려져 있고, 변이를 표적하는 다양한 항암제들이 출시돼 있기 때문에 환자들에게 어떤 치료 전략을 세워서 어떤 치료제로 시작하느냐가 굉장히 중요한 문제가 될 것 같아요. 그래서 오늘은 EGFR 양성 비소세포폐암 치료 전략에 대해서 자세히 살펴보겠습니다.

오늘 이야기를 나눠주실 분들을 소개하겠습니다. 연세암병원 폐암센터 의료진들이 함께 해주셨는데요. 폐암센터를 이끌고 있는 조병철 교수님을 비롯해 폐암센터 김창곤 교수님, 이기쁨 교수님, 이지윤 교수님 자리해 주셨습니다. 안녕하세요.

총 세 가지 챕터로 나눠서 얘기해 보려고 해요. 조 교수님께서 개괄적인 내용을 설명해주시고, 좌장으로서 진행을 이어가는 방식으로 하겠습니다. 먼저 EGFR 양성 비소세포폐암 환자들이 표적항암제를 쓰게 될 때 어떤 전략들을 고려해 볼 수 있을지, 그리고 아시아 특히 한국인 환자에게 적합한 치료는 무엇인지 들어보겠습니다.

조병철: EGFR 변이는 폐암의 가장 큰 아형이죠. 그래서 많은 환자분들이 외래 오셨을 때 'EGFR 변이 4기 폐암으로 진단을 받았고, 여러 약제가 있다고 들었는데 어떤 약을 선택하는 게 가장 좋은지'를 묻는 경우가 많습니다. 이건 진료현장에서 전문가들도 매일 고민하는 분야일 수밖에 없습니다. 그래서 연세암병원 폐암센터의 떠오르는 샛별 세 분을 모시고 의견을 듣고 논의하는 자리를 마련했습니다. 이 자리가 진료현장 선생님뿐 아니라 실제 암과 싸우는 환우분들과 가족분들에게도 유익한 시간이 되길 바랍니다.

EGFR 변이 4기 폐암 환자가 쓸 수 있는 치료제로는 1세대 이레사나 타쎄바, 2세대 지오트립, 3세대 타그리소 또는 렉라자 등이 있습니다. 가장 큰 이슈는 보험은 안되지만 약제 효과가 좀 더 좋다고 알려진 3세대를 먼저 쓸 것인지 또는 1,2세대를 쓴 다음에 순차적으로 3세대를 쓸 것인지죠. 김창곤 교수님은 EGFR 변이 폐암 환자가 왔다면 1,2,3세대 중 어떤 걸 추천하시겠어요?

김창곤: 현재까지 여러 데이터를 종합해 봤을 때 딱히 정해진 답은 없습니다. 그렇지만 저희가 치료 약제 선정에 있어서 몇 가지를 꼭 고려해야 합니다. 우선 환자들이 EGFR 변이 폐암 진단이 되었을 때 어떤 EGFR 변이로 진단되었는지가 매우 중요합니다. 흔하게 관찰되는 엑손19번 결손, L858R 변이를 포함하는지 또는 드물게 관찰되는 L861Q, S768I, G719X 등이 동반되었는지, 아니면 아예 치료 패러다임이 다른 엑손20 삽입 변이를 보이는지 등에 따라 치료 방법이 많이 달라집니다. 또 하나 중요한 이슈는 환자들이 뇌전이가 되었는지, 동반되었다면 국소치료 가능한 범위에 있는지 여부입니다. 여기에 가장 또 중요한 요인 중 하나는 환자분들의 경제적 이슈입니다.

현재 보험치료로 가능한 표적치료제는 1,2세대 치료제가 있고 아직까지 3세대 치료제는 보험적용이 되지 않습니다. EGFR 표적치료제를 쓰게 되면 1년 이상 약제를 사용하게 될 확률이 매우 높습니다. 한 달에 매우 고가의 약제비를 부담하면서 초기 치료를 진행하게 될 경우 후기 치료 옵션에서 경제적인 문제로 치료 선택지에 제한이 가해질 수밖에 없습니다. 그래서 저는 환자와 보호자에게 이 부분을 진솔하게 데이터로 말씀드리고 어떤 옵션들이 사용 가능하고 이번 치료가 끝이 아니라 후속치료도 있기 때문에 앞으로 경제적 문제를 어떻게 할 지도 상의한 후 치료를 결정하고 있습니다

조병철: 김창곤 교수님 굉장히 중요한 말씀을 해주셨어요. 진료현장에서 하나의 요인으로 치료를 결정하지 않는다는 점이 제일 중요한 것이죠. 말씀하신 대로 흔한 EGFR 변이가있고 흔하지 않은 변이가 있고, 최근에는 아미반타맙 대상이 되는 엑손20 변이도 있고요. 이러한 큰 카테고리 중 어느 곳에 속하는 지가 중요하다 하셨어요. 또 하나는 전이의 패턴이죠. 굉장히 많은 전이 병변을 가지고 있을 수도 있고, 4기 폐암이지만 한 두군데만 가지고 있을 수도 있어요. 뇌전이 여부는 우리가 1,2세대 또는 3세대를 결정하는데 매우 중요할 수밖에 없죠. 또 하나 중요한 문제로 보험 이슈를 말씀해 주셨어요. 그럼 교수님이 자신있게 1,2세대를 권할 수 있는 환자의 상태는 어떤 상태일까요?

김창곤: 뇌전이가 없는 환자들에게는 1,2세대를 좀 더 적극적으로 권할 수 있습니다. 3세대 표적치료제가 1,2세대와 대비되는 장점 중 하나는 뇌내 투과도가 높은 점을 들 수 있는데요. 뇌전이가 없는 상황에서 굳이 3세대를 선호할 필요성은 적다고 봅니다. 또 하나 고려할 수 있는 점은 3세대인 타그리소의 허가 근거가 된 3상 FLAURA 연구로 살펴볼 수 있는데요. 이 연구에서 EGFR 변이 중 흔한 유형인 엑손19결손, L858R 변이에 대한 하위분석 결과를 발표했는데요. 특히 L858R변이는 아시아 환자에서 많이 발견되고 있는데, 이 L858R 변이군에서 전체생존은 유의미한 차이를 보이진 못했습니다. 즉, 환자가 L858R 변이가 있을 땐 좀 더 적극적으로 권유해볼 수 있겠습니다.

조병철: 흔한 변이 폐암이고 뇌전이가 없다면 좀 더 자신있게 1,2세대를 권할 수 있다 말씀하셨어요. 그리고 타그리소가 1차 약제로 표준요법에 오른 중요한 연구의 하위분석도 유의깊게 볼 필요성이 있죠. 물론 하위분석이라서 굉장히 조심스럽게 해석해야 할 여지는 남아있지만, 이기쁨 교수님께서는 아시아 환자들의 하위분석에 대해 어떻게 생각하시는지요?

이기쁨: 전체 환자들의 전체생존기간은 타그리소군 38.6개월 대 1세대 표준치료제군 31.8개월이었습니다. 1세대 이후에 질병이 진행해서 오시머티닙 치료받은 환자가 47%임에도 불구하고 오시머티닙을 1차로 투여한 환자들의 전체생존기간이 더 길어요. 그렇지만 하위분석에서 보면 비교적 아시아인, 그리고 L858R 변이 환자에서는 타그리소군의 전체생존기간이 아쉽습니다. 이걸 좀 더 자세히 살펴보면 아시아 환자의 전체생존율은 3년 시점에서 변화가 있는데, 생존곡선을 그린 커브에서 타그리소군과 1세대군이 교체하면서 이후로는 1세대가 좀 더 우세한 것으로 볼 수 있습니다. 아시아 환자에서 약 30%가 일본 환자들이었는데요 이들은 진단 당시 4기 폐암 환자보다 수술 후 재발한 환자 비율이 많았고 L858R 빈도가 높았습니다. 또 하나는 일본에서 진행한 후속치료 지침 때문에 이런 결과가 초래했다고 생각해 볼 수 있습니다.

조병철: 타그리소가 전체 EGFR 변이 환자, 그리고 아시아 환자에서도 무진행생존기간, 전체생존기간에 긍정적으로 작용한다는 사실은 부인할 수 없죠. 다만 제가 환자분들에게 설명할 때 강조하는 부분이 있습니다. 환자분들은 3세대와 1,2세대 치료제의 갭을 마치 엄청 좋은 자동차와 오토바이 수준으로 생각하는 분들이 있는데 사실은 그렇지 않다는거죠. 결국은 아직까지 한국을 포함한 아시아에서는 여러 이슈 때문에 1,2세대를 쓰고 T790M이 나온 환자에 한해서 3세대를 쓰는 순차치료가 아직까지도 많은 환자들에게 적용되고 있어요. 실제 순차치료를 했을 때 아시아에서 임상 데이터 나온게 있죠 이지윤 교수님? 그 결과에 대한 분석결과와 한국인에서도 최근 리얼월드 데이터가 나왔습니다. 간단히 소개 부탁드립니다.

이지윤: 아시아인에서 대표적으로 말씀드릴 수 있는 연구로는 글로벌에서 진행된 GioTag와 UpSwing 연구가 있습니다. 이 연구들을 주목할 만한 이유가 실제 우리나라에서 현실적으로 환자들이 보험적용을 받으면서 사용할 수 있는 순서대로 지오트립으로 치료 받은 후에 T790M이 보고된 경우 타그리소로 넘어간 환자들의 치료경과와 생존을 비교했기 때문입니다. GioTag연구를 먼저 보시면 순차치료를 했던 총 기간이 37개월로 보고됐고, 그에 따른 총 생존기간은 44.8개월로 굉장히 긴 기간을 보고했습니다. 좀 더 하위분석결과들을 보시면 특히 일상생활 수행도나 EGFR 변이 타입에 따라 조금씩 차이가 나는 걸 볼 수 있는데, 활동수행도가 좋은 환자들의 총 생존기간이 긴 건 어느정도 예측가능한 부분입니다. 그런데 엑손19결손 타입 환자에서 생존기간이 63개월까지 보고된 건 굉장히 눈여겨볼만한 데이터라고 생각됩니다.

우리나라 환자들만을 대상으로 한 연구들(RESET&TOAST)도 있습니다. 재밌는 점이 앞서 말씀드린 글로벌 연구의 총 치료기간이 37개월이었는데 우리나라 연구에서도 35개월로 굉장히 비슷한 숫자를 보여줬고, 글로벌 연구와 굉장히 근접한 결과를 보여줬습니다. 종합해보면 지오트립이 글로벌뿐 아니라 아시아 환자, 구체적으로는 우리나라 환자에서도 반복적으로 좋은 치료성적을 내는 약제라는 점을 얘기하고 싶습니다.

조병철: 순차치료를 결정했다면 1세대를 쓸 것인지 2세대를 쓸 것인지 또 질문이 생겨요. 개인적으로는 나름대로 분류가 있습니다. 이지윤 교수께선 1세대나 2세대를 선호하는 환자에 대한 기준이 있을까요?

이지윤: 2세대 약제가 효과 면에서 1세대보다 좀 더 낫다는 점은 분명한 사실 같아요. 다만 2세대가 효과가 좋은 만큼 부작용도 따릅니다. 설사나 얼굴에 피부병변이 올라오고 손톱이 뒤틀리는 것 등이 대표적으로 꼽히는 부작용인데요. 그래서 저는 너무 고령의 환자나 순응도가 조금 불량한 환자에서는 좀 더 견디기 수월한 1세대 약제를 선호하는 편이고요. 다만 보험범위 내에서 고려했을 때 뇌전이가 있는 경우에는 2세대를 좀 더 고려하는 편입니다.

조병철: 효과와 부작용. 역시 우리가 가장 중요하게 생각해야 할 부분이죠. 지오트립 LUX-Lung7 데이터로 보면 1세대보다 2세대가 좀 더 무진행생존기간이 길다고 볼 수 있고요. 또 하나 제가 눈여겨보는 데이터는 1세대보다 2세대군의 생존곡선에서 롱테일이 더 길게 남아있는 점이죠. 언젠가 내성이 생기겠지만 장기적으로 내성이 안 생긴 환자 비율이 2세대가 좀 더 높았다는 것이고요. 하지만 어떤 환자가 될 지는 과학적으로 미리 알아낼 수가 없습니다.

그럼 1세대 썼을 때와 2세대 썼을 때 T790M 변이가 생긴다면 빈도 면에서는 차이가 없을까요?

김창곤: 네 빈도 면에서는 차이가 없다고 알려져 있습니다. 빈도에서 차이를 보이는 건 EGFR 변이 타입인데요. 엑손19결손은 (이후 3세대를 쓸 수 있는) T790M 변이가 좀 더 빈발하게 관찰된다고 알려져 있고, L858R 변이는 T790M 변이보다는 다른 우회경로 활성화에 의한 변이가 좀 더 나타난다고 알고 있습니다.

이기쁨: 1세대 또는 2세대 치료제 실패 후에 36~50% 정도에서 T790M 변이가 관찰됩니다. L858R보다는 엑손19결손 환자들이 T790M 좀 더 관찰되는걸 볼수있고요. 전반적으로 L858변이보다는 엑손19결손 환자에서 전체생존율이 더 우월한 것을 확인할 수 있습니다. 실제 리얼월드데이터를 살펴보면 엑손19결손 환자들은 지오트립 투여 시 전체생존율이 약 41.6%였고 이후 타그리소 순차치료를 잘 유지했습니다. 특히 아시아 환자들이 엑손19결손이 있는 경우 전체생존기간이 45.7개월로 조금 더 깁니다.

조병철: 우리가 EGFR 변이의 큰 두가지 아형 중에서 엑손19결손 있는 환자들, 특히 뇌전이 없는 환자라면 순차치료 대상으로 하는 것이 좋은 생각이라는 말씀 해주셨어요. 특히 아시아 환자들은 여러 리얼월드데이터에서 1,2세대 이후에 T790M이 나온 환자에서 3세대 타그리소 약제를 썼을 때 상당히 좋은 예후를 보여줬다는 것이죠. 또 한 가지 중요한 말씀은 엑손19결손과 L858R 중 L858R 변이군이 다소 예후가 안좋은 건 사실이에요. 그 예후를 개선하기 위해 어떤 약이 더 좋은지에 대해서도 아직까지 명확한 답이 없고요. 저 부분을 어떻게 획기적으로 개선할 것인지를 두고 많은 연구들이 진행되고 있다고 보시면 될 것 같습니다.