[데일리팜=안경진 기자] 2015년 발표된 IMPROVE-IT 연구는 스타틴 일변도였던 이상지질혈증 치료의 흐름을 완전히 뒤바꿨다.

저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)을 낮추면 낮출수록 주요 심혈관사건이 감소한다는 기본 원칙에 스타틴과 에제티미브 병용요법의 뛰어난 LDL-C 강하효과가 검증을 마치면서 어떠한 약제를 사용하든 LDL-C을 최대한 낮추는 것이 우선이라는 이론이 순환기학계를 사로잡은 것이다.

비용부담은 있지만 더 강력한 LDL-C 강하 효능을 갖춘 PCSK-9 억제제가 등장하면서 LDL-C 치료목표는 한층 파격적인 수준까지 낮아졌다. 에제티미브를 기반으로 로수바스타틴, 아토르바스타틴 등을 조합한 복합제들은 이상지질혈증 치료의 새로운 대세로 자리를 잡아가는 모습이다.

김무현 대한심혈관중재학회 회장(동아대병원 순환기내과 교수)은 "IMPROVE-IT, ODYSSEY OUTCOMES 등의 연구를 통해 LDL-C 수치를 50mg/dL 미만까지 낮췄을 때 심혈관계 혜택이 확인되면서 비스타틴계 약물의 중요성이 부각되고 있다"라며 "비용효과성을 고려한다면 에제티미브 복합제를 쓰지 않을 이유가 없다. 유럽, 미국을 따라 국내 진료지침도 변화될 날이 머지 않았다"라고 내다봤다.

▶에제티미브에 로수바스타틴, 아토르바스타틴을 결합한 복합제가 쏟아져 나오고 있다. 처방규모도 나날이 커지는 추세다. 스타틴 단독요법보다 에제티미브 병용요법 처방을 지지하는 근거는 무엇인가?

2015년 세계 최고 권위의 의학저널 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 실린 IMPROVE-IT 결과가 결정적 계기가 됐다. IMPROVE-IT은 심바스타틴 40mg 단독요법과 심바스타틴 40mg/에제티미브 10mg 병용요법의 심혈관계 혜택을 비교한 연구다. 급성관상동맥증후군으로 입원한지 10일 이내인 환자 1만8000여 명을 대상으로 약물치료를 시행하고 7년간 추적관찰한 결과 심바스타틴/에제티미브 병용군에서 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 불안정형협심증으로 인한 입원, 관상동맥재개통술 등 심혈관사건 발생 위험이 현저하게 낮아졌다. 비스타틴계 약물 최초로 고위험 환자의 심혈관질환 예방 효과를 입증한 셈이다. 이전까지 심혈관질환 예방효과를 입증받은 지질치료제는 스타틴이 유일했는데, IMPROVE-IT 발표 이후 스타틴 이외의 약물이 이상지질혈증 치료지침에 포함되기 시작했다.

▶최근 미국, 유럽 등 해외 진료지침을 보면 LDL-C 목표수치가 경쟁적으로 낮아지는 추세다. 극초고위험군의 경우 55mg/dL미만으로 낮추라는 강도높은 지침이 등장했다.

그렇다. 국내외를 막론하고 순환기학계에서 'LDL-C 수치를 낮출수록 심혈관질환 관련 혜택이 증가한다(The lower is the better)'는 데 대해서는 이견의 여지가 없다. 다만 세부적인 조절목표는 조금씩 달라질 수 있는데, 2018년 미국임상내분비학회(AACE)와 미국내분비학회(ACE)가 공동으로 '이상지질혈증 관리와 심혈관질환 예방 가이드라인'을 발표하면서 파격적인 흐름을 주도했다. 죽상동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 환자들 중 ▲LDL-C 수치가 70mg/dL 미만으로 도달했더라도 질환이 진행하는 경우 ▲당뇨병을 동반한 경우 ▲만성콩팥병 3기, 4기 환자 ▲이형접합가족성 고콜레스테롤혈증 환자 ▲조기 죽상동맥경화성 심혈관질환의 병력(남자 55세 미만, 여자 65세 미만)이 있는 환자들을 극초고위험군(extreme risk)으로 분류하고, LDL-C 목표수치를 55mg/dL미만으로 낮추도록 권고한 것이다. 이후 유럽 학계도 비슷한 기조를 따르면서 LDL-C 조절목표가 종전보다 한 단계씩 낮아졌다.

▶그에 비해 국내 가이드라인은 해외와 괴리가 존재한다. 한국지질동맥경화학회는 2018년 발간한 '이상지질혈증 치료지침(제4판)'에서 극초고위험군의 LDL-C 목표치를 55mg/dL미만으로 낮추라는 권고사항을 포함하지 않았는데?

그렇다. AACE 지침의 내용이 본문에 언급은 됐지만 권고사항에는 포함되지 않았다. 현재로선 스타틴 처방 후에도 LDL-C 목표(70mg/dL)에 도달하지 못하는 환자에게 에제티미브 추가가 우선 권고된다. 초고위험군에서 스타틴 최대용량 또는 에제티미브를 병용한 후에도 LDL-C 목표치에 도달하지 않으면 PCSK9 억제제를 병용할 수 있다.

▶한국지질동맥경화학회의 치료지침이 나온지 2년 가까이 지났다. 국내 지침도 달라질 가능성이 있다고 보나?

물론이다. 사실 LDL-C 조절목표가 55mg/dL까지 내려갈 수 있었던 근본적 배경은 PCSK9 억제제 등장과 관련이 깊다. 2018년 발표된 ODYSSEY OUTCOMES 연구 결과를 살펴보면 급성관동맥증후군이 발생한지 1~12개월 사이 고강도 스타틴 치료를 받는 1만9000여 명의 환자에게 PCSK9 억제제 알리로쿠맙을 투여한 결과 위약대조군에 비해 주요 심혈관사건의 위험도가 15%가량 감소했다. 이미 여러 대규모 임상을 통해 초고위험군에서 LDL-C 목표 수치를 기존보다 낮추는 것이 부가적으로 주요 심혈관사건 개선에 도움이 된다는 사실이 검증됐다. 시간문제일 뿐 급성관상동맥증후군과 같이 심혈관계 위험이 높은 환자에서 LDL-C 목표수치를 하향 조정할 가능성을 충분하다고 본다.

▶PCSK9 억제제는 다소 비싸지 않나. 비용효과성을 고려할 때도 에제티미브 복합제 처방을 우선적으로 고려할만 하다고 보는지? 물론이다. PCSK9 억제제의 경우 비용효과와 관련해 국내 연구가 필요할 수 있지만 에제티미브 병용요법은 다르다. 에제티미브 병용요법이 스타틴 단일제의 용량을 높이는 것보다 효과, 비용, 부작용 측면에서 유리하다는 근거가 이미 충분히 확보됐다.

국내 연구진들이 발표한 논문도 많다. 아토르바스타틴 20mg 또는 로수바스타틴 10mg 단독요법과 아토르바스타틴 5mg/에제티미브 5mg 병용요법을 비교한 논문(J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15:167-174)을 보면 아토르바스타틴 5mg/에제티미브 5mg을 복용한 환자들의 LDL-C 강하 효과가 가장 컸다. 당뇨병 환자 대상으로 로수바스타틴 20mg 단독요법과 로수바스타틴 5mg/에제티미브 10mg 병용요법을 비교한 논문(Diabetes Metab J. 2019;43:582-589)에서는 LDL-C뿐 아니라 중성지방(TG) 수치감소에도 효과적인 것으로 나타났다. ▶에제티미브 복합제 중 스타틴 조합에 따른 차이도 있나? 복합제 선택 기준이 있는지 궁금하다.

일반적으로 순환기학계에서는 로수바스타틴 10mg과 아토르바스타틴 20mg의 효능(potency)이 유사하다고 본다. LDL-C 강하 효과만 놓고 보면 큰 차이가 없는데, 비용까지 고려한다면 로수바스타틴 복합제가 낫다는 논문이 발표된 적 있다.

국내에서 가장 많이 처방되는 아토르바스타틴과 로수바스타틴의 비용효과성을 비교한 2016년 발표 논문(J Lipid Atheroscler 2016;5:61-77)에 따르면 LDL-C 1mg/dL을 감소시키는 데 드는 비용이 로수바스타틴 10mg은 5618원으로 가장 낮았다. 로수바스타틴 5mg은 5688원, 로수바스타틴 20mg은 5839원, 아토르바스타틴 20mg은 6516원, 아토르바스타틴 10mg이 7297원 등의 순이었다.

▶에제티미브 병용요법의 혜택이 뛰어난 환자군이 있나?

개인적으로 당뇨병 발병 위험이 높거나 당화혈색소(A1c) 수치가 경계 범위에 속하는 환자의 경우에는 처음부터 에제티미브 복합제를 처방하고 있다. 그렇지 않은 환자들에 비해 스타틴 복용 시 당뇨병 발생 위험이 높다고 알려졌기 때문이다. 종종 스타틴을 복용하면서 원인불명의 근육통을 호소하는 환자들이 있는데, 그런 경우에도 에제티미브를 추가하거나 복합제로 처방 변경을 고려한다.