[데일리팜=손형민 기자] "만성 자발성 두드러기(CSU)는 단순 피부질환이 아니다. 기존 치료에도 증상이 조절되지 않는 환자들이 여전히 다수 존재하며 새로운 치료 옵션에 대한 요구도가 높다." 사르빗 사이니(Sarbjit Saini) 미국 존스홉킨스대학병원 알레르기·면역학과 교수와 최정희 한림대학교동탄성심병원 알레르기내과 교수는 최근 데일리팜과 만난 자리에서 CSU 치료의 미충족 수요와 새로운 치료 옵션의 의미를 이같이 평가했다. 실제 CSU 치료 환경은 최근 새로운 변화를 맞고 있다. 항히스타민제 치료에도 증상이 지속되는 환자들이 적지 않은 가운데, 최근 국내 허가된 최초의 경구용 BTK(Bruton's Tyrosine Kinase) 억제제 '랩시도(레미브루티닙)'가 빠른 증상 개선 효과를 바탕으로 새로운 치료 선택지로 주목받고 있어서다. CSU는 특별한 유발 요인 없이 팽진과 혈관부종이 6주 이상 반복되는 만성 염증성 피부질환이다. 두드러기는 흔히 일시적인 알레르기 반응으로 여겨지지만, CSU는 증상이 장기간 반복되고 악화와 호전을 예측하기 어렵다는 점에서 일반적인 급성 두드러기와 구분된다. 환자들이 겪는 부담도 크다. 반복되는 가려움과 팽진은 수면장애와 피로감으로 이어질 수 있고 얼굴이나 입술 부종이 동반되는 경우 대인관계와 사회생활에도 영향을 준다. 증상이 갑자기 악화될 수 있다는 불안감은 환자의 일상 활동을 위축시키는 요인이 된다. 실제 진료 현장에서도 환자들은 가려움, 수면 부족, 집중력 저하, 업무 효율 감소 등을 호소하지만 질환 자체는 여전히 단순 피부질환으로 인식되는 경향이 있다. 현재 CSU 치료는 2세대 항히스타민제를 1차 치료로 사용하고, 증상 조절이 충분하지 않을 경우 용량 증량이나 생물학적제제 등 추가 치료를 고려하는 방식으로 이뤄진다. 다만 항히스타민제 치료에도 절반 이상의 환자에서 증상이 충분히 조절되지 않는 것으로 알려져 있다. 항히스타민제 증량 이후에도 가려움과 팽진이 지속되는 환자들은 치료 선택지가 제한적이다. 가이드라인에서는 단계적 치료 강화를 권고하지만 실제 진료 현장에서는 질환 인식 부족, 치료 접근성, 비용 부담, 병원 방문 부담 등이 복합적으로 작용해 치료 단계 상승이 원활하게 이뤄지지 않는 경우도 있다. 일부 환자들은 증상 악화 시 단기적인 약물 사용에 의존하거나 스테로이드 등 장기 사용에 부담이 있는 치료를 반복적으로 경험하기도 한다. 그러나 CSU는 만성적으로 관리해야 하는 질환인 만큼 증상 악화에 대응하는 방식만으로는 질환 부담을 충분히 줄이기 어렵다는 지적이 나온다. 이런 상황에서 랩시도는 기존 치료 흐름에 새로운 변화를 가져올 수 있는 옵션으로 평가된다. 랩시도는 CSU 최초의 경구용 BTK 억제제로, 비만세포와 호염구 활성화 과정에 관여하는 BTK를 선택적으로 억제한다. 이를 통해 히스타민과 염증성 매개물질의 분비 자체를 차단하는 기전이다. 기존 항히스타민제가 이미 분비된 히스타민이 수용체에 작용하는 것을 막는 방식이라면, 랩시도는 히스타민 분비 과정의 상위 신호를 조절한다는 점에서 차이가 있다. 특히 자가알레르기와 자가면역 경로가 복합적으로 관여하는 CSU에서 새로운 표적치료 접근법으로 주목된다. 복용 편의성도 차별점으로 꼽힌다. 랩시도는 하루 두 번 복용하는 경구제로, 기존 '졸레어(오말리주맙)' 등 주사제 치료에 부담을 느끼거나 정기적인 병원 방문이 어려운 환자들에게 새로운 선택지가 될 수 있다. 사회활동이 활발한 젊은 환자 비중이 높은 CSU 특성을 고려하면 경구 치료 옵션의 의미가 작지 않다는 평가다. 랩시도는 임상 연구에서 빠른 증상 개선 효과가 확인됐다. REMIX-1·2 연구에서 랩시도는 투여 1주차부터 가려움과 팽진 개선 효과를 보였고, 12주차에는 위약 대비 주간 두드러기 활성도(UAS7)를 유의하게 개선했다. 일부 환자에서는 증상 조절 상태뿐 아니라 가려움과 팽진이 완전히 소실되는 결과도 확인됐다. 최근 개정된 국제 두드러기 가이드라인은 CSU 치료 목표를 완전한 증상 조절로 제시하고, 항히스타민제 이후 고려할 수 있는 표적치료 옵션 중 하나로 랩시도를 반영했다. 국내 진료지침 역시 향후 개정 과정에서 이러한 글로벌 흐름을 반영할 가능성이 제기된다. 다만 실제 진료 현장에서의 활용도를 높이기 위해서는 추가적인 실제 처방 경험과 접근성 확보가 필요하다는 지적도 나온다. 새로운 기전의 치료제인 만큼 국내 환자 대상 사용 경험과 장기 안전성 데이터가 축적되는 과정이 중요하며, 비용 부담과 급여 여부 역시 환자 접근성을 좌우할 핵심 변수로 꼽힌다. 두 전문가는 "랩시도는 경구 복용이 가능한 새로운 표적치료 옵션으로, 기존 치료에도 조절되지 않는 환자들에게 의미 있는 선택지가 될 수 있다"며 "향후 실제 치료 경험과 근거가 축적되면 CSU 치료 전략에도 변화가 나타날 것으로 기대한다"고 평가했다. Q. 기존 치료만으로 증상 조절이 어려웠던 CSU 환자들은 어떤 어려움을 겪어왔는가? [사이니 교수] 가장 큰 어려움은 증상 발현이나 급성 악화(flare)가 매우 예측 불가능하게 나타난다는 점이다. 질환 활성도가 낮아졌다가도 갑자기 혈관부종이 심하게 악화돼 얼굴과 입술이 부어오르면 환자 입장에서 굉장히 두렵고 즉각적인 의료 조치를 원하게 된다. 결국 질환을 스스로 통제하기 어렵다는 불안감을 느끼게 되는 것이다. 항히스타민제는 CSU 환자의 증상과 중증도를 조절하기 위해 사용되지만, 실제 기대할 수 있는 치료 효과에는 한계가 있었다. 증상이 지속적으로 적절히 조절되지 않는 환자들의 경우에는 결국 스테로이드 등의 치료까지 사용하게 되는데, 스테로이드는 단기적으로 효과가 좋을 수 있으나 잘 알려진 여러 부작용 때문에 의료진 입장에서도 선호하기 어려운 옵션이었다. 결국 최근과 같은 신약들이 등장하기 전까지는 사용할 수 있는 치료 선택지 자체가 매우 제한적이었다. [최정희 교수] 고용량 항히스타민제에도 반응하지 않는 환자가 적게는 20%, 많게는 50%까지 보고되고 있다. 졸레어에 불응하는 환자도 약 20%정도다. 과거에는 항말라리아제를 포함한 다양한 면역조절제들이 시도되었는데, 이후 졸레어라는 생물학적제제가 등장하면서 보다 안전하고 효과적인 치료 옵션이 마련됐다. 다만 졸레어도 한 달에 한 번 병원을 방문해 주사를 맞아야 한다는 부담이 있다. 무엇보다 CSU 환자에게 가려움은 참기 어려운 증상이다. 환자들은 증상이 악화될 때 보다 편리하게 사용하고 빠르게 대응할 수 있는 치료 옵션을 원한다. 현재 개발되고 있는 치료제들이 완벽한 질환 조절을 목표로 하고 있는데, 이러한 약제들이 질환의 경과 자체를 변화시킬 수 있을지는 앞으로 더 지켜봐야 한다. 그럼에도 랩시도는 새로운 기전을 가진 치료 옵션이라는 점에서 의미 있는 가능성과 기대를 갖고 있다. Q. BTK 억제제가 CSU 치료에서 갖는 기전적 의미는 무엇인가? [최정희 교수] 두드러기는 기본적으로 면역글로불린 E(IgE)와 비만세포 활성화가 중요한 역할을 하는 질환으로 알려져 있다. 졸레어가 IgE 자체를 직접 억제하는 치료제라면, BTK 억제제는 그 이후 비만세포가 활성화되는 세포 안의 신호 전달 과정을 차단하는 치료제라는 점에서 차이가 있다. 또 BTK는 B세포 활성화와 면역글로불린 생성 과정에도 관여하는 만큼, BTK 억제제가 보다 폭넓은 면역조절 효과를 보일 가능성도 있다. 특히 기존 졸레어 치료에서 반응이 제한적인 일부 자가면역성 CSU 환자군에서도 새로운 치료 옵션이 될 수 있다는 기대가 있다. [사이니 교수] BTK 억제제 랩시도는 히스타민 등 염증 유발 물질을 분비하는 비만세포(mast cell)와 호염구(basophil)에 작용해 가려움증이나 부종, 혈관부종 등을 유발하는 염증성 매개 물질의 분비 자체를 억제한다. 또 항체를 생성하는 면역세포인 B세포에도 영향을 주는데, 이를 통해 CSU 증상 발현과 관련된 자가항체 반응에도 일부 영향을 줄 가능성이 있는 것으로 보고 있다. Q. 임상 연구에서 확인된 랩시도의 유효성과 안전성은 어떻게 평가할 수 있는가? 특히 주목해야 할 데이터는 무엇인가? [사이니 교수] 유효성 측면에서 랩시도는 비교적 빠르게 증상 개선 효과를 보였다. 랩시도 투여군은 위약군 대비 비교적 이른 시점부터 증상 개선 효과가 확인됐으며, 실제로 투여 1주차부터 환자들의 증상 개선이 나타났다. 이번 3상 연구에는 항히스타민제로 적절히 조절되지 않는 중증 환자들이 참여했으며, 평균 유병 기간도 약 6년에 달할 정도로 오랜 기간 질환 부담을 겪어온 환자들이 많았다. 또 약 3분의 1은 기존 치료를 충분히 경험했음에도 증상이 적절히 조절되지 않은 환자들이었다. 연구 초반 24주는 이중맹검 위약 대조 방식으로 진행됐고, 이후에는 위약군 환자들도 랩시도로 전환해 치료를 이어갔다. 이때 위약군에서 전환된 환자들 역시 비교적 빠르게 질환 조절 효과를 보였다. 또 52주 장기 분석에서도 치료 효과가 안정적으로 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 안전성 측면에서도 BTK 억제제는 혈액암 분야에서 먼저 사용되며 계열 약물에 대한 경험이 어느 정도 축적돼 있었고, 이후 세대를 거치며 약물의 선택성이 높아져 왔다. 랩시도 역시 기존 BTK 억제제에서 우려됐던 이상반응들이 크게 두드러지지 않는 가운데 유효성을 확인할 수 있었다 [최정희 교수] 랩시도의 임상 연구 결과는 충분히 긍정적으로 보고 있다. 처음에는 BTK 억제라는 기전이 다소 광범위하게 면역 반응을 억제하는 것은 아닌지 우려도 있었다. 그러나 랩시도는 고선택적(highly selective) 기전이라는 점이 계속 강조되고 있고 실제 임상 데이터에서도 안정적인 결과를 보여주고 있다. 특히 임상적으로 주목하는 부분은 증상 개선 속도다. 졸레어는 환자에 따라 반응 시점의 차이가 있고, IgE 수치 등을 치료 반응 예측에 참고하기도 한다. 반면 랩시도는 이런 요소들과 관계없이 비교적 빠르게 가려움과 두드러기 증상이 호전되는 모습이 인상적이었다. 물론 아직 졸레어와 직접 비교한 연구가 충분한 것은 아니기 때문에 단순 비교에는 한계가 있다. 그럼에도 현재까지의 데이터를 보면, 기존 생물학적제제에 준하는 수준의 효과를 기대해볼 수 있다고 생각한다. Q. 랩시도의 빠른 증상 개선 효과를 고려할 때, 실제 진료 현장에서 어떤 환자들에게 특히 도움이 될 것으로 보는가? [최정희 교수] 항히스타민제로 적절히 조절되지 않아 추가 치료가 필요한 환자들이 주요 대상이 될 수 있다. 또 항히스타민제로 어느 정도 조절은 되지만 부작용 때문에 지속적으로 사용하기 어려운 환자, 주사를 맞기 위해 병원에 자주 내원하기 어려운 환자, 주사 치료 자체에 부담이나 거부감을 느끼는 환자들도 치료 선택 과정에서 함께 고려될 수 있는 환자군이다. [사이니 교수] 여러 항히스타민제를 복용하고 가이드라인에 따라 다양한 치료를 받았음에도 증상이 적절히 조절되지 않아, 질환 활성도가 여전히 높은 환자들에게 우선적으로 고려해볼 수 있다. 특히 중증 부종이나 혈관부종으로 응급실을 자주 방문해야 하는 환자들처럼 빠른 증상 조절이 필요한 경우에도 도움이 될 수 있다. 또한 다른 선택지가 없어 스테로이드를 복용하고 있거나, 구세대 항히스타민제 복용으로 졸림 등의 부작용을 겪는 환자, 스테로이드나 사이클로스포린 등 면역억제 치료로 정기적인 혈액검사 모니터링이 필요한 환자들도 고려 대상이 될 수 있다. Q. 랩시도가 허가된 지 얼마되지 않았음에도 글로벌 가이드라인에 반영되었는데 어떻게 평가하는가? [사이니 교수] 이번에 랩시도가 비교적 이른 시점에 가이드라인에 포함됐다는 것은 여러 국가와 학회, 연구자들이 임상적 가치에 대한 충분한 평가가 있었다고 판단했기 때문이다. 현재까지 미국에서는 약 6~7개월 정도 실제 진료 현장에서 사용 경험이 축적된 상태이고, 임상 연구를 통해서는 보다 폭넓은 환자군에서의 경험도 가지고 있다. 실제 진료 현장에서의 경험에 대해서는 상당히 긍정적으로 보고 있다. 임상 연구에서 기대했던 것처럼 빠른 증상 개선 효과가 실제 현장에서도 관찰되고 있으며, 환자들이 "생각보다 빨리 좋아졌다"고 이야기하는 경우도 자주 경험하고 있다. 환자 입장에서 치료 효과를 직접 체감하는 경험 자체가 꾸준히 치료를 이어가는 동기에도 영향을 주는 요인이다. [최정희 교수] 국제 가이드라인에서도 랩시도가 주요 2단계 치료 옵션 중 하나로 비교적 빠르게 반영됐다는 점은 의미가 크다고 본다. 아직 실제 임상 경험은 더 축적될 필요가 있지만, 국제 가이드라인에 포함됐다는 사실 자체가 국내 의료진들에게도 보다 신뢰를 가지고 받아들이게 되는 계기가 될 수 있다. 국내에서도 이미 임상 연구 등을 통해 랩시도에 대한 경험과 기대를 가지고 있었기 때문에, 이러한 가이드라인 반영을 긍정적으로 보고 있는 분위기다. Q. 향후 CSU 치료 환경이 어떻게 변화할 것으로 전망하는가? [최정희 교수] 졸레어가 처음 등장했을 때에도 초기에는 새로운 치료제에 대한 부담이 있었지만, 시간이 지나며 임상 경험이 충분히 축적됐다. 현재는 의료진과 환자 모두 비교적 익숙하고 신뢰할 수 있는 치료 옵션으로 받아들이고 있다. 랩시도 역시 비슷한 과정을 거치게 될 것으로 예상한다. 현재 국내 CSU 진료 지침 업데이트에 대해 공감대가 형성돼 있다. 개정 작업은 올해 말 시작돼 내년 중 마무리될 것으로 예상되며, 랩시도에 대해 심도있게 다뤄질 것으로 생각된다. 정책적인 측면에서도 환자들의 치료 접근성이 지금보다 더 개선될 필요가 있다. 난치성 만성 두드러기는 여전히 질환 부담에 비해 충분한 주목을 받지 못하는 부분이 있다. 다만 과거와 비교해 실제 치료 옵션이 다양해지고 있다는 점은 분명 의미 있는 변화라고 생각한다. 앞으로는 환자들이 보다 적절한 치료를 지속적으로 받을 수 있는 환경이 마련되고 이에 대한 사회적 관심과 정책적 논의도 함께 이어질 필요가 있다. [사이니 교수] 랩시도의 처방이 폭넓게 늘어날 것으로 생각된다. 랩시도는 환자들에게 보다 편리한 치료 선택지가 될 수 있으며, 증상이 조절되기까지 기다려야 하는 시간을 줄이는 데에도 도움이 될 것으로 기대한다. 앞으로는 랩시도와 같은 최신 치료 옵션의 활용이 늘어나면서 CSU로 어려움을 겪던 환자들이 증상이 빠르게 해소되는 경험을 할 수 있을 것으로 생각한다. 랩시도는 다양한 알레르기 질환으로의 확장 가능성이 있다고 생각한다. 실제로 식품 알레르기 분야에서도 의미 있는 초기 연구 결과들이 발표되고 있다. 예를 들어 땅콩이나 견과류 알레르기가 있는 환자에서 알레르기 반응을 비교적 빠르게 억제하는 모습들이 관찰됐고, 이는 예상치 못한 노출 상황에서 중증 반응 위험을 줄이는 데 도움이 될 가능성을 보여준 것이다. 약물 알레르기 분야에서도 적용 가능성이 있다고 본다. 특정 약물에 알레르기가 있지만 치료를 위해 반드시 필요한 약물을 사용해야 하는 상황들이 있는데, 이런 경우에도 BTK 억제제를 통해 보호 효과를 기대해볼 수 있는 가능성이 있다.