[칼럼] 동반진단 의약품 허가와 표적·면역항암제

• 식품의약품안전평가원 김대철 바이오생약심사부장

해부병리 전공의를 시작할 때니 1995년이었던 것으로 기억된다. 유방암환자는 HER2/neu 유전자가 정상인 보다 특이적으로 많이 발현되고 이 유전자변이를 표적으로 하는 항암제가 개발 중이라는 논문을 흥미롭게 읽었다. 요즘에는 안젤리나졸리처럼 유방암을 발생시키는 유전자 돌연변이가 있으면 미리 유방을 절제하는 수술도 하지만 20여년 전 암특이적인 유전자 과발현이나 표적 항암제는 논문에나 나오는 먼 얘기처럼 느껴졌다.

과학의 발전속도는 빨랐다. 불과 3년이 지나지 않은 1998년 미국FDA는 HER2/nue만을 표적으로 하는 '허셉틴(성분명:트라스트주맙)'을 전이성 유방암 치료제로 허가했다. 허셉틴은 암세포 표면에 있는 HER2/neu 단백질에 결합해 암세포 성장을 방해함으로써 예후가 좋지 않았던 HER2/neu 과발현 유방암 환자 생존기간과 완치율을 크게 높였다. 허셉틴이 의약품 패러다임을 바꾼 기념비적 제품으로 평가받는 이유다.

'세계최초 표적항암제 허셉틴'은 시작에 불과했다. 암 발생 과정 중 발생하는 유전자 변이, 세포증식·전이와 면역반응 기전이 밝혀지면서 특정 지표를 표적으로 하는 항암제와 인체 면역체계를 활성화시켜 암세포를 치료하는 면역항암제가 지속적으로 개발·허가되고 있다. 식품의약품안전처 발표자료에 따르면 지난해 국내 승인된 항암제 임상시험(251건)에서도 표적항암제와 면역항암제가 각각 114건(45.4%), 89건(35.4%)를 차지한다.

표적항암제와 면역항암제 개발·허가가 증가하면서 특정 생체지표가 발현된 치료 대상 환자를 선별하는 병리진단검사의 중요성도 높아졌다. 의료기관마다 치료대상 환자 선별을 위한 검사법과 판정 기준이 차이가 난다면 환자 치료에 직접적 영향을 주기 때문이다. 병리진단검사의 신뢰성 확보를 위해서는 제품 개발단계부터 표준화된 시험법을 써 진단한 환자에서 약물 효과를 평가해야 한다. 즉, 제품 투여 전 정확한 환자 선별을 위해 짝꿍(companion)인 '동반진단기기(Companion Diagnostic)'가 함께 필요한 것이다. FDA는 2014년 "동반진단 의료기기 가이던스(In Vitro Companion Diagnostic Device, IVD CDx)"를 통해 의약품의 안전하고 유효한 사용을 위해 동반진단이 필요한 경우 허가된 의료기기를 사용하며 두 제품을 동시에개발하는 원칙을 제시했다. 또 동반진단 의료기기 사용 목적에는 함께 사용하는 의약품 제품명과 성분명을 모두 기재하도록 했다.

사진은 유방암 조직에서 HER2/neu 동반진단검사를 통해 양성(3 positive)으로 판독한 결과를 촬영한 것이다. 짙은 갈색으로 철조망 같이 생긴 형태가 양성으로 HER2/neu 유전자가 만들어낸 단백질들이 세포표면을 따라 위치하고 있다. (출처: Ventana PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) )

식약처도 의약품과 동반진단기기 개발이 신속히 이뤄 질 수 있도록 2015년 '체외동반 진단기기(In Vitro Companion Diagnostic Devices) 허가·심사 가이드라인'을 발간했다. 이를 토대로 전 미국대통령 지미카터가 투여해 유명해진 면역항암제'키트루다(성분명 : 펨브롤리주맙)'가 허가됐다. 키트루다는 PD-L1 정량적 발현율이 50%가 넘는 비소세포암 환자에서 사용하며, 제품 사용 전 발현율 진단을 위해 식약처가 허가한 동반진단 의료기기를 사용해야 한다. 현재 약 15종의 유전자나 단백발현을 검사하는 동반진단 의료기기가 허가됐다. 또한 학계, 제약업계 및 건강보험심사평가원과 전문가 협의체를 구성하고 의약품 허가 시 동반진단에 대한 내용을 명확히 기재해 사용자 이해를 돕고 있다. 개발자를 위하여 동반진단 의료기기 사용에 대한 허가사항 기재 원칙을 제시하는 '동반진단 의료기기를 사용하는 의약품의 허가사항 기재 가이드라인'도 발간했다.

아울러 의약품과 동반진단기기인 의료기기과 함께 허가되는 제품 특성상 신속한 허가를 위하여 의약품, 바이오의약품 그리고 의료기기 허가·심사 부서가 협력심사체계를 운영하고 있다.

의약품 사용에 있어 동반진단 의료기기 사용은 많은 의미를 지닌다. 환자는 신뢰성 있는 검사 결과를 제공받아 효과적이면서 부작용이 적은 치료를 받을 수 있다. 의료인은 정확한 진단으로 효과없는 치료 노출을 줄이고 최선의 치료방법 선택이 가능해진다. 국가 역시 동반진단기기를 통한 선별 검사를 통해 환자가 적절한 치료를 받음으로써 비용-효과의 극대화가 이루어질 수 있다.

개발자에게도 임상시험의 목적에 맞는 환자를 선별해 약물 효과를 높임으로써 신약 개발의 성공 가능성을 3배 이상 증가시킬 수 있다. 유전자 검사 및 관련 동반진단 검사법은 다양한 첨단기술의 도입으로 빠르게 변화하고 있다. 동반진단기기 신속한 도입을 위한 정부의 다양한 노력이 아픔으로 고통받는 환자에게 치료기회를 확대하는 동시에 활발한 제품 개발을 촉진해 바이오경제 발전의 원동력이 되기를 기대해 본다.