먹는 유방암약 경쟁 새 국면…CDK4/6i 병용 성과 잇따라

• '인루리오+버제니오' FDA 승인…ESR1 변이 환자 PFS 개선
• AZ, 조기전환 전략도 허가 성과…로슈·메나리니 후속 개발

[데일리팜=손형민 기자] 유방암 치료에서 먹는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD) 경쟁이 CDK4/6 억제제 병용을 중심으로 새로운 국면을 맞고 있다.

경구용 SERD가 기존에는 CDK4/6 억제제 치료 이후 사용할 수 있는 내분비치료 선택지로 개발돼왔다면 최근에는 CDK4/6 억제제와 병용해 치료 효과를 높이거나, 내성 변이가 확인되는 시점에 내분비치료제를 조기에 교체하는 전략으로 범위가 넓어지고 있다.

버제니오+인루리오, 질병 진행 위험 47%↓

릴리 CDK4/6 억제제 '버제니오'

22일 관련 업계에 따르면 미국 식품의약국(FDA)은 최근 '인루리오(임루네스트란트)'와 '버제니오(아베마시클립)' 병용요법을 ESR1 변이가 확인된 에스트로겐수용체(ER) 양성·HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 치료제로 승인했다.

한 차례 이상 내분비요법 이후 질환이 진행된 성인이 대상이다. FDA는 치료 대상 선별을 위한 Guardant360 CDx 검사도 동반진단기기로 함께 승인했다.

이번 승인은 3상 EMBER-3 연구를 근거로 이뤄졌다. 연구에는 이전에 아로마타제 억제제를 단독 또는 CDK4/6 억제제와 병용 투여받은 ER 양성·HER2 음성 국소진행성 또는 전이성 유방암 환자 874명이 참여했다.

환자들은 인루리오 단독군과 연구자가 선택한 내분비요법군, 인루리오와 버제니오 병용군으로 무작위 배정됐다.

FDA가 허가 근거로 평가한 ESR1 변이 환자 159명의 탐색적 분석에서 인루리오와 버제니오 병용군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 11.1개월로 인루리오 단독군의 5.5개월보다 길었다. 질병 진행 또는 사망 위험은 47% 감소했다(HR 0.53).

객관적반응률(ORR)은 병용군 35%, 단독군 15%였다. 전체생존기간(OS) 데이터는 분석 당시 아직 성숙하지 않았다.

인루리오는 앞서 지난해 9월 ESR1 변이 ER 양성·HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암에서 단독요법으로 FDA 허가를 받았다. 당시 적응증 역시 한 차례 이상 내분비요법 후 질환이 진행된 환자였다. 이번 승인으로 버제니오와 함께 사용할 수 있는 병용 선택지가 추가됐다.

경구용 SERD는 에스트로겐 수용체에 작용해 암 성장에 관여하는 에스트로겐 신호를 억제하는 내분비치료제다. ESR1 변이는 아로마타제 억제제 등 내분비치료 과정에서 발생할 수 있는 대표적인 내성 기전이다.

CDK4/6 억제제는 세포주기 진행에 관여하는 CDK4와 CDK6를 차단한다. 에스트로겐 수용체 신호와 세포주기를 동시에 억제하는 병용전략이 경구 SERD 개발의 주요 축으로 자리 잡는 배경이다.

AZ, 내성 변이 조기 포착해 치료 전환…미국·유럽 허가

경구 SERD와 CDK4/6 억제제 병용에서 앞서 허가 성과를 낸 곳은 아스트라제네카다.

FDA는 이달 4일 경구 SERD '에트카마(카미제스트란트)'와 CDK4/6 억제제 병용요법을 가속승인했다.

아로마타제 억제제와 CDK4/6 억제제로 치료받는 과정에서 ESR1 변이가 새롭게 확인된 HR 양성·HER2 음성 국소진행성 또는 전이성 유방암 환자가 대상이다. 병용 가능한 CDK4/6 억제제는 버제니오, '입랜스(팔보시클립)', '키스칼리(리보시클립)'가 모두 포함됐다.

근거가 된 SERENA-6 3상은 영상검사에서 질병 진행이 확인되기 전 혈액 순환종양DNA(ctDNA)를 통해 ESR1 변이를 찾아 내분비치료제를 조기에 교체하는 전략을 평가했다.

ESR1 변이가 확인된 환자에서 기존 아로마타제 억제제를 에트카마로 변경하고 CDK4/6 억제제는 유지한 결과 PFS 중앙값은 16.0개월이었다. 기존 아로마타제 억제제와 CDK4/6 억제제를 지속한 대조군은 9.2개월로, 질병 진행 또는 사망 위험은 56% 낮았다(HR 0.44).

두 번째 질병 진행 또는 사망까지 평가한 PFS2도 에트카마 전환군 25.7개월, 대조군 19.1개월로 차이를 보였다. OS 데이터는 아직 성숙하지 않았다.

유럽에서도 지난 7월 23일 SERENA-6 결과를 근거로 에트카마와 CDK4/6 억제제 병용이 승인됐다. 유럽 적응증 역시 1차 내분비요법과 CDK4/6 억제제 치료 중 ESR1 변이가 확인됐지만 아직 질병 진행은 발생하지 않은 환자를 대상으로 한다.

릴리와 아스트라제네카의 전략에는 차이가 있다.

인루리오와 버제니오 병용은 한 차례 이상 내분비요법 이후 질환이 이미 진행된 ESR1 변이 환자를 대상으로 한다. 반면 에트카마 병용요법은 1차 치료를 지속하는 과정에서 ESR1 변이를 조기에 발견해 영상학적 진행이 나타나기 전에 내분비치료제만 교체하는 방식이다.

처음부터 병용한 1차는 실패…환자·치료시점이 변수

다만 경구용 SERD와 CDK4/6 억제제를 함께 투여한다고 모든 후기 임상에서 효과가 확인된 것은 아니다.

아스트라제네카는 지난 11일 SERENA-4 3상에서 에트카마와 입랜스 병용요법이 아나스트로졸과 입랜스 병용 대비 PFS를 수치적으로 개선했지만 사전에 정한 통계적 유의성 기준에는 도달하지 못했다고 밝혔다.

SERENA-4는 진행성 질환에 대한 전신치료 경험이 없는 ER 양성·HER2 음성 진행성 유방암 환자를 대상으로 처음부터 에트카마와 입랜스를 사용하는 전략을 평가했다.

치료 도중 ESR1 변이가 발생한 환자만 선별해 내분비치료제를 전환한 SERENA-6와 달리, 환자를 별도로 선별하지 않고 처음부터 경구 SERD와 CDK4/6 억제제를 투여한 전략에서는 1차 평가변수 달성에 실패한 것이다.

로슈가 진행했던 임상에서도 비슷한 결과가 나왔다.

로슈는 지난 3월 경구용 SERD 후보물질 기레데스트란트와 입랜스 병용요법을 진행성 유방암 1차 치료에 사용한 persevERA 3상에서 PFS가 수치적으로 개선됐지만 통계적 유의성을 확보하지 못했다고 밝혔다.

persevERA는 내분비치료에 민감한 ER 양성·HER2 음성 국소진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 기레데스트란트와 입랜스 병용을 레트로졸과 입랜스 병용과 비교한 연구다.

이에 따라 경구 SERD 병용 경쟁에서는 단순히 CDK4/6 억제제를 함께 사용하는 것뿐 아니라 어떤 환자에게 어느 시점에 치료를 시작하거나 변경할지가 주요 개발 변수로 부상하고 있다.

로슈·메나리니도 후속 병용…개발전략 세분화

메나리니 경구용 SERD 제제 '오르세두'

후발주자들도 경구 SERD를 기반으로 다양한 병용전략을 이어가고 있다.

로슈는 내분비치료에 내성을 보인 ER 양성·HER2 음성 진행성 유방암 환자를 대상으로 기레데스트란트와 의사가 선택한 CDK4/6 억제제를 병용하는 pionERA 3상을 진행하고 있다.

대조군은 '파슬로덱스(풀베스트란트)'와 CDK4/6 억제제 병용이며 주요 결과는 2027년 나올 예정이다.

CDK4/6 억제제 치료 이후에는 다른 표적치료제와의 조합도 개발되고 있다. 로슈는 기레데스트란트와 mTOR 억제제 에베로리무스를 병용한 evERA 3상에서 긍정적인 결과를 확보했으며, 초기 유방암에서는 기레데스트란트 단독 보조요법을 평가한 lidERA 3상을 개발하고 있다.

이미 미국에서 경구 SERD '오르세두(엘라세스트란트)'를 판매하고 있는 메나리니도 병용 가능성을 넓히고 있다.

ELEVATE 1b/2상로 명명된 임상연구에서는 오르세두에 CDK4/6 억제제를 각각 병용하는 전략을 비롯해 에베로리무스, '티루캡(카피바설팁)', '피크레이(알펠리십)' 등과의 병용 가능성을 평가하고 있다.