"다발골수종 기존 치료 한계 극복…'카빅티' 임상효과 두각"

• 박성수 서울성모병원 혈액내과 교수
• 레날리도마이드 불응 환자서 표준치료 대비 주요지표 개선
• 단회 투여 후 장기 반응 유지…휴약기 확보로 치료 부담↓

[데일리팜=손형민 기자] 다발골수종에서 레날리도마이드는 1차 치료와 유지요법 등에 널리 사용되는 핵심 치료제다. 그러나 치료 과정에서 레날리도마이드에 불응하게 되면 이후 선택할 수 있는 약제가 제한되고 치료 효과도 떨어지는 경우가 많다.

최근에는 이 같은 환자군에서 키메라항원수용체 T세포(CAR-T) 신약이 기존 표준요법 대비 뚜렷한 생존 개선 효과를 보이면서 새로운 치료 전략으로 자리 잡고 있다.

존슨앤드존슨의 CAR-T 치료제 '카빅티(실타캅타젠오토류셀)'는 레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 한 임상 3상 결과 무진행생존(PFS) 분석에서 질병 진행 또는 사망 위험을 표준치료 대비 71% 낮췄다. 전체생존(OS) 분석에서도 사망 위험을 45% 줄였다.

박성수 서울성모병원 혈액내과 교수

단회 투여 이후 장기간 치료 반응을 유지할 수 있다는 점도 기존 치료와 차별화되는 부분이다. 다발골수종은 여러 약제를 장기간 반복 투여하는 경우가 많은 만큼 치료를 받지 않는 기간인 '휴약기'를 확보할 수 있다는 점이 환자의 삶의 질 측면에서 주요 가치로 거론된다.

박성수 서울성모병원 혈액내과 교수는 최근 데일리팜과 만나 "레날리도마이드 불응 상태에서는 치료 옵션이 매우 제한적이고 기존 치료의 효과도 크게 떨어진다"며 "카빅티는 이러한 한계를 CAR-T 치료를 통해 처음으로 극복한 치료라고 생각한다"고 밝혔다.

특히 박 교수는 카빅티의 임상 3상 CARTITUDE-4에서 확인된 PFS 위험비 0.29에 주목했다.

박 교수는 "지금까지 진행된 다발골수종 연구 가운데 가장 강력한 위험비 개선"이라며 "환자 입장에서는 한 번 치료를 받은 뒤 장기간 반응이 유지돼 휴약기를 가질 수 있다는 점도 매우 큰 장점"이라고 평가했다.

레날리도마이드 불응 이후 치료 선택지 제한

다발골수종은 형질세포가 비정상적으로 증식하는 혈액암이다. 과거에는 사용할 수 있는 치료제가 제한돼 생존기간이 짧았지만 최근 프로테아좀억제제, 면역조절제제, 항체치료제 등 새로운 약제가 잇따라 도입되면서 장기 생존이 가능해지고 있다.

다만 완치를 기대하기보다는 장기간 질환을 조절하는 경우가 많고 대부분의 환자에서 재발 가능성이 남아 있다.

특히 초기 치료에서 광범위하게 사용되는 레날리도마이드에 불응한 이후에는 치료 선택이 어려워진다.

현재 국내 급여 범위에서는 레날리도마이드 불응 환자에게 포말리도마이드, 카르필조밉, 다라투무맙 등을 중심으로 치료할 수 있지만 선택지가 제한적이다.

박 교수는 "레날리도마이드에 불응성이 나타나면 현재 급여되는 약제뿐 아니라 지난 20년간 도입된 대부분의 신약도 알려진 효능 대비 실제 효과가 약 25% 수준까지 감소한다"고 말했다.

레날리도마이드가 1차 치료에서 광범위하게 사용되면서 향후 불응 환자도 지속적으로 늘어날 가능성이 있다는 게 박 교수의 판단이다.

박 교수는 "레날리도마이드가 1차 치료로 허가된 시점이 2017년경이다. 그간 효과가 좋았던 환자들도 치료 후 5~10년이 지나면서 결국 약제에 노출된 상태로 재발하게 된다"며 "치료 차수가 증가할수록 레날리도마이드 불응 환자의 비율은 높아질 것으로 예상된다"고 내다봤다.

이어 “다라투무맙·보르테조밉·탈리도마이드·덱사메타손(DVTd) 4제 유도요법 이후 레날리도마이드 유지요법을 사용하는 치료가 강력한 치료 옵션으로 사용돼 왔는데, 해당 환자들도 결국에는 재발할 가능성이 있다”며 “결국 레날리도마이드 불응 환자의 비율은 증가할 것으로 예상된다. 새로운 기전의 치료제에 대한 요구가 가장 큰 환자군”이라고 덧붙였다. 

카빅티, 표준치료 대비 진행·사망 위험 71% 낮춰

이처럼 기존 치료에 불응하거나 재발한 환자에서 새로운 기전의 치료 필요성이 커지면서 CAR-T 치료제가 대안으로 주목받고 있다.

카빅티는 환자의 T세포를 채취해 골수종세포를 인식할 수 있도록 유전적으로 변형한 뒤 다시 주입하는 맞춤형 세포치료제다.

국내에서는 이전에 프로테아좀억제제와 면역조절제제를 포함해 1차 이상의 치료를 받은 레날리도마이드 불응성 재발 또는 불응성 다발골수종 환자 치료제로 허가돼 있다. 다발골수종 적응증에서 유일하게 국내 허가된 CAR-T 치료제다.

카빅티의 임상적 유용성은 CARTITUDE-4 연구를 통해 확인됐다.

CARTITUDE-4는 프로테아좀억제제와 면역조절제제를 포함해 1~3차 치료를 받은 레날리도마이드 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 진행한 무작위배정 오픈라벨 임상 3상이다.

카빅티군 208명과 포말리도마이드·보르테조밉·덱사메타손(PVd) 또는 다라투무맙·포말리도마이드·덱사메타손(DPd)을 투여한 표준치료군 211명을 비교했다.

임상 결과 중앙 추적기간 33.6개월 분석에서 PFS 중앙값은 카빅티군에서 도달하지 않은 반면 표준치료군은 11.8개월이었다.

카빅티는 표준치료 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 71% 낮췄다. 30개월 시점 PFS율은 카빅티군 59.4%, 표준치료군 25.7%였다.

OS 중앙값은 두 군 모두 도달하지 않았다. 카빅티군은 표준치료군 대비 사망 위험을 45% 낮췄고, 30개월 OS율은 각각 76.4%와 63.8%였다.

전체반응률(ORR)은 카빅티군 85%, 표준치료군 67%였다. 완전반응(CR) 또는 엄격한 완전반응(sCR)은 각각 77%와 24%로 차이를 보였다.

미세잔존질환(MRD) 평가가 가능했던 환자를 대상으로 한 사후 분석에서는 10⁻⁶ 수준 MRD 음성률이 카빅티군 86%, 표준치료군 19%로 나타났다.

박 교수는 “최근에는 여러 항암제의 PFS가 지속적으로 길어지고 있어 새로운 평가 지표가 필요해졌다. 그래서 등장한 것이 MRD다. MRD는 치료 후 몸속에 남아 있는 극소량의 골수종 세포를 측정하는 지표로, PFS 및 OS와 높은 상관관계를 보이는 것으로 증명돼 치료 효과를 보다 빠르게 평가할 수 있는 감시적 지표(Surrogate Marker)로 활용되고 있다”고 설명했다.

이어 “치료 옵션이 부족한 환자에서는 이러한 지표를 활용해 신속하게 치료 효과를 평가하는 것이 중요하다. 카빅티는 MRD와 PFS 모두에서 우수한 결과를 보여주었기 때문에 이러한 측면에서도 높은 임상적 가치를 가진다고 평가한다”고 부연했다.

단회 치료 뒤 휴약기…지속치료 부담 줄여

CAR-T의 또 다른 특징은 치료 방식이다.

기존 다발골수종 치료는 여러 약제를 병용하거나 지속적으로 투여하는 방식이 일반적이다. 반면 CAR-T는 환자의 T세포를 이용해 한 차례 치료한 뒤 반응이 유지되는 동안 추가적인 항암치료를 받지 않을 수 있다.

박 교수는 이러한 휴약기를 치료 효과 못지않은 CAR-T의 주요 가치로 꼽았다.

그는 "주요 항암제들은 지속적으로 투여해야 하지만 CAR-T는 한 번 치료받은 뒤 장기간 반응이 유지되면 휴약기를 가질 수 있다"며 "CAR-T는 삶의 질을 유지하면서 우수한 치료 효과를 제공할 수 있다. 그런 측면에서 카빅티는 삶의 질을 유지하면서 우수한 치료 효과를 제공할 수 있다"라고 전했다.

다발골수종은 재발할 때마다 새로운 치료를 이어가는 경우가 많아 치료 차수가 늘어날수록 환자의 신체적 부담도 커진다.

실제 서울성모병원에서는 12차수까지 치료를 받은 사례도 있었다.

박 교수는 "5차 치료까지 접근할 수 있는 환자는 적지 않지만 반복되는 치료 과정에서 체력이 떨어져 다음 치료를 받을 수 없게 되는 경우가 많다"며 "다발골수종 환자들은 평생 치료를 받고 비용을 부담하면서 살아가는 경우가 많다는 것이 가장 큰 어려움"이라고 토로했다.

이 때문에 치료 효과가 높은 약제를 가능한 앞선 치료 단계에서 활용하는 것이 중요하다는 게 박 교수의 견해다.

그는 "카빅티는 초기 비용이 높지만 다른 약제에 대한 지속적인 노출도 줄일 수 있다는 강점이 있다"라며 "다른 약제를 병용해 수년간 지속적으로 사용하는 경우 발생하는 누적 비용까지 함께 고려할 필요가 있다"고 제언했다.

"효과뿐 아니라 환자 삶의 질 고려도 동반돼야"

CAR-T와 함께 최근 다발골수종에서는 이중특이항체 등 T세포를 활용한 새로운 치료 옵션도 등장하고 있다.

두 치료 모두 환자의 면역세포를 이용한다는 공통점이 있지만 치료 방식에는 차이가 있다.

CAR-T는 체외에서 환자의 T세포를 유전적으로 변형해 다시 주입하는 반면 이중특이항체는 체내에 존재하는 T세포가 골수종세포를 공격하도록 연결하는 방식이다.

박 교수는 특정 치료가 모든 환자에게 일률적으로 적합한 것은 아니라고 선을 그었다. 특히 CAR-T는 환자별로 세포를 제조해야 하는 만큼 질환이 빠르게 진행해 제조기간을 기다리기 어려운 환자에게는 적용이 제한될 수 있다.

그럼에도 레날리도마이드 불응 환자에서 CAR-T와 이중특이항체는 기존 치료의 한계를 보완할 수 있는 중요한 옵션으로 평가된다.

박 교수는 "사전에 어떤 환자가 어떤 치료에 가장 적합할지를 완벽하게 구분하는 것은 현실적으로 쉽지 않다"며 "중요한 것은 카빅티와 같이 효과가 확인된 치료를 더 앞선 단계에서 사용할 수 있도록 환자에게 투여 기회를 제공하는 것"이라고 강조했다.

이어 "다발골수종 치료는 생존기간이 길어지면서 단순히 암을 얼마나 줄이는지만 볼 수 있는 상황이 아니다"며 "장기간 치료를 이어가는 과정에서 환자가 어떤 삶을 유지할 수 있는지도 함께 고려해야 한다"고 피력했다.