[데일리팜=손형민 기자] JAK억제제가 자가면역질환 영역에서 속속 추가 적응증을 획득하며 활용범위를 넓히고 있다. 이 계열 치료제들은 류마티스 관절염·아토피피부염 등에서 이미 검증된 기전의 강점을 앞세워, 거대세포동맥염, 손습진, 전신성 홍반성 루푸스 등 다양한 질환에서 치료 효과를 나타내고 있다.

15일 관련 업계 따르면 애브비의 린버크는 최근 유럽에서 거대세포동맥염(GCA) 치료제로 승인됐다. GCA는 50세 이상 고령층에서 주로 발생하는 자가면역성 혈관염으로, 두통·턱 통증·근육통이 나타나고 실명으로까지 이어질 수 있어 고위험 질환으로 분류된다.

이번 허가로 린버크는 유럽에서 ▲류마티스관절염 ▲건선성관절염 ▲강직성척추염 ▲비방사선성축성척추관절염 ▲크론병 ▲궤양성대장염 ▲아토피피부염 등에 이어 GCA까지 총 8개 적응증을 확보하게 됐다.

린버크는 선택적, 가역적 JAK1 억제제로 신체 내에서 염증을 유발하는 사이토카인의 신호 전달 경로인 JAK1을 억제해 다양한 자가면역 질환의 증상과 징후를 개선하는 기전을 갖고 있다. 이 치료제는 JAK2 대비 JAK1에 대한 선택성이 50에서 70배, JAK3 대비 JAK1에 대한 선택성이 100배 이상 높다는 특성이 있다.

SELECT-GCA로 명명된 임상3상 연구는 GCA 환자 428명을 대상으로 린버크의 안전성과 효능을 평가하기 위해 고안된 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검 위약 대조 연구다.

임상은 린버크+26주 스테로이드 용량 감량요법 투여군과 위약군+52주간 스테로이드 용량 감량요법 투여군을 비교했다.

임상 결과, 린버크 투여군의 46.4%가 52주차에서 지속적 관해(sustained remission)를 달성한 반면, 위약군은 29.0%에 그쳤다.

질환 재발률도 린버크 투여군에서 34.3%로 낮았고, 위약군에서는 55.6%로 나타났다. 스테로이드 누적 사용량은 린버크군에서 약 1615mg으로 위약군의 2882mg에 비해 유의하게 낮았다. 완전관해율에서는 린버크군이 37.1%를 기록하며 위약군 16.1% 대비 두 배 이상 높은 수치를 기록했다.

52주간의 위약 대조 임상 기간 동안 린버크의 안전성 프로파일은 기존 적응증과 유사했다. 중증 감염 발생률은 린버크군 5.7%, 위약군 10.7%였고, 혈전증 및 암 발생률도 양군 간 큰 차이를 보이지 않았다.

주목할 점은 심혈관 중증 이상반응(MACE)이 린버크 투약군에서는 단 1건도 발생하지 않았다는 점이다. 반면 위약군에서는 2건이 보고됐다. 사망 사례는 양군에서 각 2건씩 보고됐으며, 린버크 투약군에서는 COVID-19와 원인 미상의 사례로 각각 1건씩 보고됐다.

손습진서도 JAK억제제 활약

JAK억제제의 적응증 확장은 류마티스 질환에만 국한되지 않는다. 최근 덴마크 레오파마는 개발 중인 만성 손 습진(Chronic Hand Eczema, CHE) 환자를 대상으로 진행한 2b상 임상에서 국소 JAK억제제 ‘델고시티닙 크림’의 삶의 질 개선 효과를 확인했다.

레오파마는 현재 JAK1,2,3와 TKY2에 관여하는 델고시티닙 크림 제형을 개발 중이다. TYK2는 건선 등 피부질환 발병의 중점적인 역할을 하는 것으로 알려진 사이토카인인 인터루킨(IL)-23의 신호 전달 체계에서 중요한 역할을 한다.

해당 임상은 중등증~중증 CHE 환자 305명을 대상으로 16주간 진행됐다. 연구 결과, 델고시티닙 20mg/g을 투여한 군은 위약군 대비 DLQI(피부질환 삶의 질 지수), EQ-5D-5L, HEIS(손 습진 영향 지수) 등 주요 지표에서 유의미한 개선을 보였다.

특히 DLQI 점수 개선 폭은 위약 대비 -2.5점, HEIS 개선 폭은 -0.7점으로 나타나 통계적으로 유의했다.

델고시티닙은 지난해 11월 유럽에서 ‘안줍고(Anzupgo)’라는 제품명으로 판매 허가를 받았으며 현재 FDA 허가 심사를 기다리고 있다.

전신성 홍반성 루푸스 적응증 확대도 모색

또 주요 글로벌제약사들은 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 확대도 모색하고 있다.

JAK억제제는 인터루킨, 인터페론 등 염증성 사이토카인 신호를 전달하는 야누스 키나제를 억제함으로써 면역 과잉 반응을 조절하는 기전이다. 이 기전은 다기관 염증을 특징으로 하는 루푸스에서도 적용 가능성이 제기돼 왔다.

일라이릴리의 올루미언트는 루푸스 적응증에 대한 도전과 좌절을 동시에 겪었다. 릴리는 과거 3건의 글로벌 3상 임상(BRAVE-SLE)을 통해 SLE 적응증 승인을 추진했으나, 주요 지표를 만족하지 못하며 승인이 무산됐다.

다만 릴리는 현재 루푸스 유사 희귀 자가염증질환에 대한 올루미언트의 탐색적 연구를 병행 중이다. 이들 질환은 루푸스와 유사한 JAK-STAT 경로 활성화 양상을 보이는 만큼, 간접적인 루푸스 데이터 기반이 될 수 있다는 분석도 나온다.

애브비는 린버크를 통해 지난해 글로벌 임상2상 ‘SLEek’연구에서 긍정적인 결과를 확보했다. 임상에서 린버크 30mg 투여군은 SLE 활성도 감소를 주요 지표로 삼은 SRI(SELENA-SLEDAI Response Index)에서 통계적으로 유의미한 개선 효과를 확인했다. 특히 기존 면역억제제나 스테로이드에 반응이 미미했던 중증 환자에서도 반응이 관찰됐다는 점에서 의미가 크다는 평가다.

현재 애브비는 해당 결과를 기반으로 3상 임상 진입을 준비 중이며, 미국·유럽 등 주요 지역에서 환자 모집 절차에 들어간 상태다.