[8]급만성 질환 유발 염증과 오메가3
뇌심혈관계 질환은 물론 이상지질혈증, 당뇨, 암, 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 각질 제거 및 여드름, 비듬 등 각종 피부질환, 불임 심지어 복용시 아들까지 낳을 수 있다는 근거가 아직 명확치 않은 온갖 이슈들까지 현재도 약물 중 가장 논쟁이 치열한 것은 단연 아스피린이 아닐까 싶다.
아스피린은 인류가 질병의 치료와 증상의 완화를 위해 오랜 세월 민간요법이나 생약에 의존해온 것을 치료의약품이라는 새로운 약료 패러다임으로 전환시키게 해 준 주인공이다. 시간이 흘러갈수록 새로운 작용 기전 및 효능 효과들이 발표되는 등 마치 양파 껍질 같이 그 속을 캐면 캘수록 정말 많은 새로운 비밀들이 드러나면서도 기존 내용들이 또 다시 번복되어 재검증에 들어가기도 하는 약물계 최대 이슈메이커임을 부인할 사람은 아무도 없을 것이다.
그도 그럴 것이 70년 이상 사용된 이 아스피린의 정확한 약물 기전이 현재까지도 완벽하게 밝혀지지 않았고, 1960년 Collier등에 의해 아스피린이 프로스타글란딘 합성에 관련된 기전의 활성화에 관여한다는 것을 밝혀내고 1970년대 다른 NSAIDs약물들과 함께 cycloxygenase(이하COX-1,2)를 저해한다는 게 알려지게 됐다. 그러나 특히 염증부위로 백혈구가 이동하는 것을 제어해 염증 반응을 억제하고 상처부위 조직의 빠른 복구에 기여하는 아스피린의 기전등을 설명하기에는 역부족이었다.
아스피린은 COX-1의 PG(Prostaglandin)과TX(Thromboxane)합성 활성을 차단해 발열, 통증, 염증반응을 막는다. 또 TXA2합성 저해를 통해 혈소판의 활성화를 차단하면서 혈소판 응집 억제 및 혈관이완 기능이 있는 혈관벽 내피세포의 PGI2(Prostacyclin)의 합성을 감소시키는 작용으로 혈병(blood clot)의 과도한 축적을 막아 혈류의 흐름을 유지할 수 있게 한다. 그러나 아스피린에 의한 심혈관계 작용 일부는 용량의존적인 다른 항염 기전과 관련이 있다. 단지 적은 용량(81mg)에서 아스피린은 기존 항염 기전과는 다른 가장 중요한 항염 작용을 끌어낼 수 있는데, 아스피린이 저용량에서 lipoxins(LXs, 15 epi-LXA4, 15 epi-LXB4)의 합성을 촉진하기 때문이다. 반면 고용량의 아스피린은 LX(lipoxin)의 합성에 영향을 주지 않는다. LX는 강력한 염증억제물질(anti-inflammatory eicosanoid)로서 염증유발물질 (pro-inflammatory eicosanoid)인 LTB4, PGE2, TXA2들에 대항한다.
참고로 LXs(lipoxins) 합성과정에는 아스피린이 관여하지 않는 2개의 기전이 더 있으며 이 기전들에 의해 생성되는 LXs는 아스피린에 의해 유도되는 ATLs( aspirin-triggered lipoxins, 15 epi-LXA4, 15 epi-LXB4)와 다른 LXA4, LXB4이다. 오랫동안 아스피린이 acetylation을 통해 COX-1과COX-2의 작용을 차단하는 것으로만 알려져 왔다. 그러나 내피세포 및 상피세포에서, 아스피린에 의한 COX-2 acetylation은 효소를 변형시켜 AA를15Rhydroxyeicosatetaenoic acid(15R-HETE)로 전환시키게 하고 이것이 단핵구와 백혈구에서 5-lipoxygenase(5-LOX)의 작용에 의해 epi-LXs로 대사된다. (epi-)LXA4는 ALXR로 알려진 specific G protein-coupled receptor(GPCR)에 결합해 작용을 나타내는데, 이 수용체는 MAP-kinase와Phospholipase C-γ (PLC-γ)-mediated singaling pathway를 활성화시켜 면역반응을 조절한다. 모든 LX들은PMN(Polymorphonuclear leukocyte)의 주화성(chemotaxis), PMN매개 혈관침투성의 증가 및 내피세포조직으로의 PMN 유입 및 부착을 차단한다.
또한 대식세포를 pro-inflammatory M1 phenotype에서 anti-inflammatory M2 phenotype으로 전환시켜 apoptotic PMN의 식세포작용을 촉진하는데, 이것이 바로 아스피린이 상처부위의 빠른 정상 회복을 시키는 근거가 된다. 그외 IL-8유전자 발현 억제, TNF-α의 분비 및 작용 저해, TGF-β의 활성 증가, 히스타민의 작용 제어에 의해 부종등 염증반응을 억제한다. 그리고 혈관이완 역할을 하는 PGI2(Prostacyclin)와 NO(nitic oxide)의 생성을 유도해 다른 NSAIDs와 달리 아스피린만이 갖는 특징인 NO생성이 설명된다. 아스피린에 의한 NO의 생성 유도는 염증 부위에서 백혈구가 축적되는 것을 감소시켜 염증억제에 기여하므로 심혈관계 보호작용에 중요한 역할을 하게 된다.
필자가 뜬금없이 아스피린을 언급하고 나온 이유가 바로 LX(lipoxin) 즉, 염증반응에 대한 lipid modulator들이며 앞서 언급한 것처럼 LX는 오메가6지방산인 AA 에서 유래하는 염증억제물질(anti-inflammatory eicosanoid)이기 떄문이다. 여기서 익히 우리가 알고 있던 상식이 깨진다. 즉, 지방산 특히 AA에서는 COX에 의해 염증유발물질(pro-inflammatory eicosanoid)들만 생성돼 되도록 줄여야 하는 것으로 알고 있었지만 아스피린 매개 및 다른 2가지 기전에 의해 염증억제물질들(anti-inflammatory eicosanoid)들도 생성되고, 더 나아가 AA에서 생성되는 lipoxin외에 오메가3지방산인 EPA 및 DHA는 각각 resolvin, protectin, maresin등 염증억제에 관여하는 항염 매개물질들 생성에 기여한다.
오메가6지방산인 AA와 오메가3지방산인 EPA 및 DHA의 항염작용에 대한 퍼즐을 푸는 열쇠가 바로 이들인 것이다. 즉, 현대 급만성 질환의 핵심인 염증반응을 조절하는데 있어서 오메가3및6지방산의 역할을 설명할 수 있는 여러 근거들이 하나씩 증명되고 있다.
Lipoxin(LX)을 포함해 resolvin, protectin, maresin들을 총칭 SPM(Specialized pro-resolving mediators)라고 하며, lipoxygenase, cycloxygenase, cytochrome P450 monooxygenase enzymes의 단독 또는 복합적인 작용에 의해 불포화지방산(PUFA)이 세포내에서 대사되어 생산된 cell signaling molecules들이다.
앞서 LX에서 언급한 것처럼 이들의 강력한 항염효과 때문에 체내에서 불활성화되는 것에 저항할 수 있는 합성SPM( metabolically resistant SPM analog)을 개발하여 resolution pharmacology영역의 의약학적 도구로서 사용을 기대하고 있기도 하다.
Resolvin(RV)는 그 이름 자체가 resolution phase interaction products에서 유래된 즉 염증억제물질이다. D시리즈 RV는 DHA에서, E시리즈 RV는 EPA로부터 생성되며, n-3 DPA에서 유래된 RV도 있다. 또한 Protectin(PD)과Maresin(MaR)은 DHA와n-3 DPA로부터 생성된다. LX처럼 RV나PD도 아스피린에 의해 생성이 촉진되는 epi-RV, epi-PD들이 있다.
세포내에서 cytochrome P450 monooxygenase에 의해 또는 아스피린에 의해 변형된 COX2에 의해 내피조직의 EPA가18 R-HEPE로 전환된후 분비되어 백혈구에 진입하면5-LOX에 의해 E시리즈 RV(RVE1,RVE2)로 생성된다. 이들은 염증을 감소시키고, PMN 유입을 막고, 수지상세포의 기능을 억제하며, IL-12 생성을 조절하면서 염증을 완화시킨다. 이는 다른 염증억제물질들인 PD, MaR들도 마찬가지이다.
이렇게 SPMs의 적용 및 보완으로 천식 및 비염과 같은 알러지성 염증 질환, 류머티스 관절염, 전신성 루푸스와 같은 자가면역 질환, 건선, 동맥경화, 심근경색 및 뇌졸중, 1형 및2형 당뇨병, 대사증후군, 알츠하이머 치매 및 헌팅톤 병등의 예방 및 치료에 도움을 줄 수 있게 된다.
SPMs생성을 위해 오메가3지방산인 EPA및DHA와 오메가6지방산인 AA 모두 필요하다. 또한 이들로부터 생성되는 염증억제물질들 즉SPMs는 각각 기능이 다르기 때문에 각 오메가 지방산들의 균형있는 공급이 되어야 하는 것이다.
