[데일리팜=손형민 기자] 미충족 수요(Unmet Needs)가 높은 만큼 개발 열기도 뜨겁다. 비알코올성지방간염(NASH) 신약후보물질들의 이야기다. NASH는 복합적인 발병 기전을 갖고 있어 개발 난이도가 높은 것으로 알려져 있다. 이에 다수 글로벌 제약사들의 임상 철회가 이뤄진 가운데 상용화에 근접한 회사도 있어 주목된다.

미국 매드리갈의 레스메티롬은 최근 미국식품의약국(FDA)에 허가를 신청했다. 레스메티롬은 주요 평가변수로 설정한 임상 지표 개선에 성공했다. 이스라엘 제약사 갈메드는 개발 중인 NASH 치료제 아람콜의 임상3상 중간 결과에서 긍정적인 지표들을 확인했다고 전했다.

반면 미국 제약사 인터셉트는 개발 중인 NASH 신약후보물질 오칼리바의 임상3상을 종료했지만 FDA 허가 문턱을 넘는 데 실패했다.

매드리갈 NASH 치료제 레스메티롬, 내년 상반기 FDA 허가 가능성

매드리갈의 레스메티롬은 허가 가능성이 가장 높은 NASH 치료제로 평가된다. 임상에서 유효성이 확인돼 FDA가 우선 심사 중에 있다.

레스메티롬은 갑상선호르몬 수용체(THR)-β에 선택적으로 작용하는 약물로 간 내부에서 NASH의 핵심 발병원인을 표적하도록 설계됐다.

매드리갈이 발표한 MAESTRO-NASH 임상3상 연구 결과에 따르면 레스메티롬은 위약 대비 NASH 개선·관해와 NASH 활성점수(NAS)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였다.

자세히 살펴보면 1차 목표점인 NASH 개선·관해와 NAS 2점 이상 감소 비율은 레즈메티롬 80mg 투여군 26%, 100mg 투여군 30%로 확인됐다.

레스메티롬의 또 다른 강점은 안전성이다. 임상에서 경증~중등도 위장관 관련 부작용이 흔하게 발생했으나 약물로 인한 간손상 사례가 확인되지 않았다. 기존 신약후보물질들이 안전성 측면에서 우려가 있었던 만큼 이번 결과가 주목되고 있다.

매드리갈은 이 같은 결과를 바탕으로 레스메티롬의 신약허가신청(NDA)을 FDA에 제출했다. FDA는 처방의약품 신청자 수수료법(PDUFA)에 따라 내년 3월 14일까지 허가 여부를 결정하기로 했다.

갈메드·바이킹, 임상서 유효성 확인...노보, 당뇨병 치료제로 NASH 도전장

이스라엘 갈메드가 개발 중인 NASH 신약 후보물질 아람콜은 임상3상에서 유효성을 확인했다.

현재 미국과 유럽, 라틴 아메리카 200여 기관에서 약 2000명의 환자들을 대상으로 글로벌 임상3상이 진행 중이다. 아람콜의 국내 개발과 판매 라이선스는 삼일제약이 독점 보유하고 있다.

최근 공개된 임상 결과에 따르면 NASH와 간 섬유증 1~3(F1~F3)단계 환자 46명에게서 투약 전 대비 각 평가 지표들의 개선효과가 확인됐다. 평균 간 섬유화 정도(FSC) 감소치의 경우 투약 24주차는 -0.62, 투약 48주차 이상은 -1.74의 결과를 보여 통계적 유의성을 확보했다.

미국 제약사 바이킹 테라퓨틱스는 임상2b상서 긍정적인 결과를 확보했다.

회사 측에 따르면 개발 중인 NASH 후보물질 VK2809가 임상2b상서 간 지방을 통계적으로 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. VK2809은 매드리갈의 레스메티롬과 같은 기전을 갖고 있다.

VOYAGE로 명명된 임상 결과, VK2809 투여군은 위약군 대비 기저시점부터 12주 차까지 간 지방 함량이 통계적으로 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 치료 관련 이상반응은 대부분 경증 또는 중등증이었다.

이외에도 노보 노디스크는 자사가 개발한 당뇨병·비만 치료제인 오젬픽으로 NASH 임상을 진행하고 있다. NASH 발병에는 피하 지방형의 비만보다 내장 지방형의 비만이 주의를 요하기 때문에 인슐린 저항성을 타깃하는 오젬픽과 같은 GLP-1 제제가 NASH에 효과를 보일 것이라는 평가가 있다.

GLP-1 제제로 NASH 치료제 가능성을 확인 중인 회사는 MSD도 있다. MSD가 개발 중인 에피노페그듀타이드는 인슐린 분비, 식욕 억제를 돕는 GLP-1 제제와 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤을 동시에 활성화하는 이중작용제다. 에피노페그듀타이드는 한미약품이 개발한 NASH 신약후보물질로 지난 2020년 MSD에 기술이전됐다.

지난 6월 유럽간학회 연례학술대회(EASL 2023)에 공개된 임상2a상 결과에 따르면, 에피노페그듀타이드는 1차 평가변수로 설정한 24주차 간지방함량을 기저치 대비 72.7% 감소시켰다. 이는 대조군인 세마글루타이드가 기록한 42.3%와 차이가 나는 수치였다. 긍정적인 임상 결과를 확인한 MSD는 유럽서 임상2b상을 진행한다는 계획이다.

인터셉트는 FDA 허가 좌절

미국 제약사 인터셉트의 오칼리바는 FDA 허가가 좌절됐다. 오칼리바는 레스메티롬과 함께 임상3상이 종료된 NASH 신약후보물질 중 하나다.

해당 치료제는 파네소이드X수용체(FXR)와 작용해 해당 수용체를 활성화하고 간 지방 축적을 예방하며 담즙산의 대사를 조절해 염증을 억제하는 기전을 갖고 있다. 이에 오칼리바는 원발성 담즙성 담관염 치료제로 사용되고 있었다.

인터셉트는 간 지방 축적을 예방하는 기전을 통해 NASH에서도 가능성을 확인했지만 유효성 입증에 실패했다.

임상 결과에 대해 FDA 자문위원회는 오칼리바의 혜택이 위해성보다 크지 않다고 판단했다. 인터셉트는 오칼리바에 대한 NASH 관련 임상을 더 이상 진행하지 않기로 했다.