"젤잔즈, 안전성 우려 재평가…장기 투여 근거 축적"

• 국내 코호트 분석서 TNF 억제제 대비 이상반응 차이 없어
• 빠른 효과 강점 부각…"증상 개선 절실한 환자에 핵심 역할"

송은미 이대서울병원 소화기내과 교수

[데일리팜=손형민 기자] 궤양성대장염 치료 전략이 장기 관해 유지 중심으로 재편되면서 치료 옵션 선택 기준도 변화하고 있다.

특히 생물학적제제와 함께 야누스키나제(JAK) 억제제가 주요 치료 옵션으로 자리 잡는 가운데, 화이자의 '젤잔즈(토파시티닙)'를 둘러싼 주요 심혈관계 이상반응(MACE)과 혈전증 등 안전성 이슈가 꾸준히 제기돼 왔다.

이러한 상황에서 국내 환자를 대상으로 진행된 코호트 연구 결과가 축적되면서 실제 임상 환경에서의 안전성에 대한 재평가가 이뤄지는 분위기다.

이번 연구를 주도한 송은미 이대서울병원 소화기내과 교수는 최근 데일리팜과 만난 자리에서 "초기에는 JAK 억제제의 기전적 특성상 부작용에 대한 우려가 컸던 것이 사실"이라면서도 "실제 임상 데이터를 보면 예상과 달리 안전성 프로파일은 기존 생물학적 제제와 유사한 수준으로 확인되고 있다"고 설명했다.

궤양성대장염은 대장 점막에 만성 염증이 발생하는 질환으로 설사, 혈변, 복통 등의 증상이 반복되는 것이 특징이다. 급성 장염과 달리 원인이 명확하지 않고 관해와 재발을 반복하는 만성질환으로, 환자의 상당수가 평생 치료를 이어가야 한다.

국내 환자 수도 빠르게 증가하고 있다. 서구화된 식습관과 환경 변화 영향으로 유병률이 늘고 있으며, 특히 20~40대 젊은 환자 비중이 높은 점이 특징이다. 이처럼 사회활동이 활발한 연령대에서 환자가 증가하면서 장기적인 질환 관리 필요성도 함께 커지고 있다.

여기에 치료 환경 변화도 맞물리고 있다. 기존에는 단계적으로 치료 강도를 높이는 스텝업 전략이 주를 이뤘다면, 최근에는 환자 상태에 따라 보다 빠르게 치료 강도를 조정하는 ‘가속 스텝업’ 전략이 임상 현장에서 적용되고 있다. 치료 목표 역시 단순 증상 개선을 넘어 내시경적 관해 등 질환의 근본적인 염증 억제를 지향하는 방향으로 구체화되는 추세다.

문제는 높은 재발률이다. 환자의 80% 이상이 재발을 경험하고 일부는 중증으로 진행되는 만큼, 초기 관해 유도 이후에도 염증을 안정적으로 억제하는 치료 지속성이 장기 예후를 좌우하는 핵심 요소로 지목된다.

이에 장기 관해 유지를 위한 치료 전략과 함께 실제 임상 환경에서의 약제 안전성을 검증하려는 움직임도 이어지고 있다.

특히 JAK 억제제는 도입 초기 주요 심혈관계 이상반응(MACE), 혈전증, 감염 및 악성종양 발생 가능성 등이 제기되며 안전성에 대한 우려가 지속돼 왔다. 

그러나 이러한 위험성은 주로 고령 환자가 많은 류마티스관절염 데이터를 기반으로 도출된 것으로, 상대적으로 젊은 환자 비중이 높은 궤양성대장염 환자군에 동일하게 적용하기에는 한계가 있다는 지적도 제기돼 왔다.

또 실제 임상 현장에서는 환자의 기저질환, 연령, 병용 치료 여부 등에 따라 이상반응 발생 양상이 달라질 수 있어 국내 환자군을 대상으로 한 실제 데이터 확보 필요성이 꾸준히 제기됐다.

이러한 배경 속에서 국내 대규모 인구 기반 코호트 분석이 진행됐다. 국민건강보험공단(NHIS) 데이터를 활용해 2019년 5월부터 2022년 4월까지 중등도-중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 젤잔즈 투여군(521명)과 TNF 억제제 투여군(1295명)의 중증 이상사례(SAE) 발생 위험을 비교한 것이다.

분석 결과, 전체 중증 이상사례 발생률은 젤잔즈 투여군에서 100인년 당 4.41, TNF 억제제 투여군에서는 5.33으로 두 치료군 간 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 특히 혈전색전증, 대상포진·결핵 등 기회감염, 악성종양 발생 위험에서도 양 군 간 차이는 나타나지 않았다. 

송 교수는 "합병증 발생은 약물 자체보다는 환자의 연령이나 기저질환 등 개별 위험 요인의 영향을 더 많이 받는다"며 "환자별 위험도를 고려한 치료와 모니터링이 병행된다면 젤잔즈는 충분히 장기 투여가 가능한 치료 옵션"이라고 평가했다.

Q. 급여 기준 등을 고려했을 때 탑다운 방식으로 치료제를 투입하는 것이 이상적이라는 것에 동의한다. 그러나 아직 현실적으로 스텝업 방식이 주를 이루고 있다고 알고 있다.

국내 궤양성 대장염 치료 환경은 탑다운 방식과 전통적인 스텝업 전략 사이의 실질적인 절충안인 가속 스텝업(Accelerated Step-up) 방식을 지향하고 있다. 이는 환자의 반응을 면밀히 모니터링하여 기존 치료제에 충분한 효과가 나타나지 않을 경우 지체 없이 다음 단계의 강력한 치료제로 전환함으로써 질병 초기에 신속하게 관해를 유도하는 전략이었다.

과거에는 5-아미노살리산(5-ASA) 제제로 치료를 시작해 면역조절제를 순차적으로 사용하는 단계적 방식이 주를 이루었으나, 최근에는 증상이 심한 중증 환자군에서는 초기부터 스테로이드나 면역조절제를 사용한다. 특히 이러한 초기 대응 이후에도 질환이 악화되는 양상을 보일 경우, 국내 건강보험 급여 기준에 맞춰 생물학적 제제나 젤잔즈와 같은 소분자 제제(JAK 억제제)를 초기에 도입하고 있다. 

Q. 치료제 전환을 고려할 때 구체적으로 어떠한 기준에 따라 교체하게 되나

질병의 중증도를 최우선으로 고려한다. 환자의 증상 심각도와 내시경으로 확인되는 염증의 정도를 살피고, 혈액 및 배변 검사 결과를 종합하여 질병의 상태를 평가한다. 이러한 중증도에 따라 기대 효능이 가장 높은 치료제를 선정하는 것이 첫 번째 기준이며, 치료제 안전성이 두 번째다.

궤양성 대장염 치료제 선택의 기준은 환자의 임상적 특징뿐만 아니라 기저 질환에 따른 안전성, 그리고 환자의 개별적인 선호도와 생활 패턴을 종합적으로 고려하는 방향으로 진화했다. 과거에는 선택 가능한 치료제가 제한적이었으나, 최근에는 투여 경로와 주기가 다양한 신약들이 도입되면서 환자 개개인의 상황에 맞춘 정교한 치료 설계가 가능해졌다. 

Q. 젤잔즈 코호트 연구는 어떻게 진행되었나

국내 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 대규모 인구 기반 코호트 연구는 비교적 오랜 기간 임상 현장에서 사용되어 안전성 프로파일이 확보된 것으로 평가받는 TNF 억제제 투약군을 대조군으로 설정하여 젤잔즈와의 반응을 직접 비교하는 방식으로 설계됐다.

연구 결과, 젤잔즈의 안전성 프로파일이 기존 생물학적 제제인 TNF 억제제와 대등한 수준임이 확인됐다. 연구 초기에는 기전적 특성상 젤잔즈 투여군에서 바이러스 감염이나 혈전 발생 위험이 상대적으로 높을 것으로 예상되었으나, 실제 분석 결과 두 치료군 간의 중증 이상사례 발생률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

다만, 해당 연구는 수행 과정에서 초기 약물 투약 용량에 관한 구체적인 자료를 확보하지 못해, 용량별 안전성 및 유효성 차이를 정밀하게 비교 분석하지 못했다는 점이 주요한 제한점으로 꼽히고 있다. 선행 연구인 ORAL Surveillance 등을 통해 JAK 억제제의 용량 차이가 안전성 결과에 유의미한 영향을 미칠 수 있다는 점이 이미 시사된 바 있었으며, 이번 연구에서도 투여 용량에 따른 임상적 결과의 차이가 발생할 가능성이 존재한다.

Q. 젤잔즈에 대한 안전성 데이터가 주기적으로 발표되고 있음에도 불구하고 리스크에 대한 우려는 여전히 존재한다. 

의료진들 사이에서도 젤잔즈와 같은 JAK 억제제 처방 시 합병증 발생에 대한 막연한 두려움이 존재하나, 지금까지 보고된 국내외 임상 데이터들은 이러한 우려가 실제 위험으로 직결되지 않음을 보여준다. 결론적으로 강력하고 신속한 효과를 지닌 젤잔즈를 통해 염증 상태를 조기에 효과적으로 제어하는 것이 오히려 질환으로 인한 합병증 위험을 낮추고 환자의 장기적인 안전성을 확보하는 데 기여하는 것으로 확인됐다.

또한 서양인과 비교했을 때 동양인 환자군에서 혈전증이 발생하는 절대적인 확률과 수치는 상대적으로 낮게 관찰되었다. 서양인은 상대적으로 큰 체구와 비만 인구 비중 등의 요인으로 인해 혈전 발생률이 높게 나타나는 반면, 동양인은 일반 인구 대비 위험도가 증가한다는 흐름은 유사하나 절대적인 발생 건수 자체는 낮은 경향을 보인다. 

과거 JAK 억제제의 안전성 경고가 주로 50~60대 이상의 고령 환자가 많은 류마티스 관절염 데이터를 근거로 하고 있는데 궤양성 대장염 환자군은 대부분 젊은 층으로 구성되어 있어, 고령 환자가 주를 이루는 류마티스 관절염 데이터에서 제기되었던 혈전증 등의 위험성이 상대적으로 낮게 나타났다.

Q. 실제 처방 현장에서의 임상 경험이 연구 데이터상의 결과와 효과 및 안전성 측면에서 유사한 양상을 보이는가?

국내 다기관 연구와 실제 임상 현장의 처방 경험을 종합한 결과, 젤잔즈를 포함한 JAK 억제제 도입 초기에 제기되었던 안전성에 대한 우려는 실제 진료 환경에서 크게 문제되지 않는 수준임이 확인됐다. 특히 기전상 발생 위험이 높을 것으로 예상되었던 대상포진의 경우 의료진의 철저한 사전 예방 접종과 면밀한 모니터링이 병행되면서 우려했던 것만큼의 심각한 안전성 문제는 나타나지 않았다. 오히려 임상 현장에서 체감하는 젤잔즈의 가장 큰 강점은 매우 신속하고 강력한 효과에 있었으며, 이는 증상의 빠른 개선이 절실한 환자들에게 즉각적인 치료 혜택을 제공하는 핵심적인 지표가 되었다. 

Q. 많은 전문가가 치료제 스위칭의 필요성을 강조하고 있는 상황에서 급여 기준을 비롯해 현재 치료 환경이 직면한 한계점이 무엇인가?

서구권의 의료 현장에서는 질병 초기부터 강력한 치료제를 투입하는 탑다운 전략이 환자의 장기적인 예후 개선에 절대적으로 유리하다는 점이 강조되었으나, 국내의 경우 국민건강보험 체계와 재정적 한계로 인해 조기 강력 치료의 적용에 현실적인 제약이 존재한다. 

이에 따라 임상 현장에서는 중증도가 높은 환자들을 대상으로라도 조기에 강력한 옵션을 사용할 수 있는 제도적 유연성이 환자들의 치료 성과를 높이는 핵심 요소로 지목되고 있다. 또한 최근 축적된 데이터를 통해 서로 다른 JAK 억제제 간의 교체 투여가 임상적으로 유의미한 효능을 보인다는 점이 입증됨에 따라, 특정 JAK 억제제에 반응이 불충분하더라도 다른 기전적 특성을 지닌 JAK 억제제로의 전환이 환자들에게 새로운 치료 기회를 제공할 수 있을 것이라 예상한다. 

Q. JAK 억제제가 궤양성 대장염 치료에서 갖는 임상적 의미를 평가하다면?

소분자 제제는 국내 시장에 도입된 지 비교적 짧은 기간에도 불구하고 궤양성대장염 치료의 중추적인 역할을 수행하는 핵심 축으로 자리 잡았다. 과거 의료진 사이에서도 해당 치료제에 대한 막연한 두려움이 존재했으나, 실제 임상 현장에서 젤잔즈 등을 처방해 온 교수들의 경험과 데이터를 공유한 결과 우려했던 합병증 발생 위험은 예상보다 낮았으며 충분히 관리 가능한 수준임이 확인됐다. 

특히 증상의 호전과 악화가 반복되어 일상적인 외출조차 부담스러웠던 중등도-중증 환자들에게 복용 편의성이 높은 경구용 소분자 제제는 삶의 질을 획기적으로 개선하는 실질적인 대안이 되었다. 최근 젤잔즈를 필두로 가용한 치료제 선택지가 3종 이상으로 확대되고 신약 개발이 지속되고 있는 만큼, 환자들이 질환에 대한 용기를 잃지 않고 의료진과의 긴밀한 상의를 통해 자신에게 최적화된 치료 전략을 수립하는 것이 장기적인 관해 유지의 핵심이다.