[베를린 2025 ESMO=황병우 기자] "리라푸그라티닙은 내성 극복과 다중 변이 대응이 가능한 2세대 FGFR2 저해제다. 현재까지의 데이터를 보면 FDA 허가가 가능하다고 생각한다."(미국 모핏암센터(Moffitt Cancer Center) 리차드 김 교수)

HLB의 FGFR2 표적 항암제 '리라푸그라티닙(lirafugratinib)' 임상 데이터가 공개됐다. 유럽임상종양학회(ESMO 2025) 현장에서다.

미국 모핏암센터(Moffitt Cancer Center) 리차드 김 교수는 이번 연구에 참여한 임상의다. 데일리팜은 리라푸그라티닙의 차별성과 임상적 의미, 그리고 향후 미국 허가 가능성에 대해 현지에서 이야기를 나눴다.

김 교수는 "담관암은 여전히 치료 선택지가 제한된 희귀암으로, 환자 수가 적고 개발 난이도가 높아 신약 진입이 더뎠던 영역"이라며 "미국에서는 연간 약 1만2000~1만4000명 정도가 새로 진단되고, 이 중 10~15%에서 FGFR2 융합(fusion)이 확인된다"고 설명했다.

그는 이어 "1차 표준치료는 화학요법과 면역항암제 병용이며, 2차 이후에는 폴폭스(FOLFOX)를 주로 사용하지만 반응률이 낮다"며 "FGFR2 변이 확인이 새로운 치료 기회를 여는 핵심 과정"이라고 밝혔다.

FGFR2만 선택 억제…독성 줄이고 내성 극복

이번 ESMO 2025 포스터 발표에서 김 교수는 FGFR2 변이를 가진 담관암 및 비담관암 고형암 환자 대상 리라푸그라티닙의 반응률과 내약성 데이터를 공유했다.

이는 앞서 ENA 2024에서 발표된 'ReFocus' 연구의 중간결과를 확대한 형태로, FGFR2 변이를 중심으로 한 후속 임상 근거를 강화하는 발표였다.

김 교수는 "기존 허가 약물인 페미가티닙(제품명 페마지르)과 푸티바티닙(제품명 리트고비)은 FGFR1~4를 모두 억제하는 Pan-FGFR 계열이기 때문에 FGFR1 관련 독성이 잦다"며 "리라푸그라티닙은 FGFR2만 선택적으로 억제해 안전성을 크게 높였다"고 말했다.

HLB에 따르면 리라푸그라티닙은 비가역적(irreversible) FGFR2 선택 저해제로 설계됐다. 분자동역학(MD) 시뮬레이션 기반 모션 중심 약물 설계(Motion-based Drug Design) 전략을 통해 FGFR1·3·4와의 결합력을 최소화함으로써, 독성을 낮추면서도 FGFR2 선택성을 강화했다.

임상에서 보고된 치료 관련 이상반응(TRAEs)은 대부분 저등급·가역적·용량조절로 관리 가능했으며, 치료중단률은 2% 미만이었다. 고인산혈증과 설사 등 비표적 독성(off-isoform toxicity)은 거의 나타나지 않았다.

김 교수는 "리라푸그라티닙은 기존 약물 대비 FGFR2 억제력이 더 강력하며, 게이트키퍼 변이나 키나아제 도메인 돌연변이처럼 기존 약물이 내성을 보이던 영역에서도 활성을 보였다"며 "FGFR2 융합뿐 아니라 증폭(amplification), 돌연변이(mutation)에서도 항암 활성이 관찰됐다"고 평가했다.

"내성 환자에서도 반응…2세대 FGFR2 저해제"

ESMO2025에서 김 교수는 리라푸그라티닙을 기존 1세대 FGFR 억제제의 한계를 넘어선 2세대 약물로 규정했다.

그는 "페미가티닙과 푸티바티닙이 1세대라면, 리라푸그라티닙은 내성 극복과 다중 변이 대응이 가능한 2세대 FGFR2 저해제"라며 "FGFR 억제제 치료 경험이 없는 환자뿐 아니라, 기존 약물에 내성이 생긴 환자에서도 항암 반응이 관찰됐다"고 언급했다.

ESMO 2025와 ENA 2024에서 발표된 ReFocus 임상 결과에 따르면, FGFR2 융합 비담관암(non-CCA) 환자에서 객관적 반응률(ORR)은 37%, 중앙 반응지속기간(DoR)은 7.3개월, 6개월 반응유지율은 61%였다.

특히 비소세포폐암 환자군에서 75%, 췌장암에서 46%, 난소암에서 67%의 반응률이 보고됐으며, FGFR2 변이 고형암 전반에서 의미 있는 치료효과를 보였다.

암종불문 전략으로 확장…"FGFR2 변이 자체를 타깃"

리라푸그라티닙 개발의 또 다른 핵심은 '암종불문(tumor-agnostic)' 전략이다.

실제 FGFR2 변이는 담관암뿐 아니라 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 위암 등 10여 종의 고형암에서 공통적으로 발견된다.

김 교수는 "리라푸그라티닙은 특정 암종이 아닌 FGFR2 변이 자체를 치료 타깃으로 삼고 있다"며 "이런 접근은 향후 다양한 고형암에서 병용 또는 단독요법으로 확장될 수 있는 기반"이라고 말했다.

ReFocus 연구에서도 비담관암 환자군이 전체의 절반 이상을 차지하며, FGFR2 변이를 가진 여러 고형암에서 유사한 항암 반응 패턴이 관찰됐다. 이는 단일 암종 중심이었던 기존 FGFR 억제제와 차별화되는 전략으로 평가된다.

현재 HLB는 이르면 연내, 늦어도 내년 초에는 미국 식품의약국(FDA)에 리라푸그라티닙의 담관암 적응증에 대한 신약허가신청(NDA)을 제출할 예정으로 알려졌다.

이와 관련해 리차드 김 교수는 향후 허가 가능성에 대해서도 낙관적 전망을 내놨다.

김 교수는 "현재까지의 데이터를 보면 허가가 가능하다고 생각한다. 임상 결과가 확정되면 충분히 강력한 FDA 승인 후보(strong candidate for approval)가 될 것"이라고 강조했다.

그는 이어 "리라푸그라티닙은 효능과 안전성 모두 균형이 잘 맞는 약"이라며 "임상적 근거가 더 쌓이면, 화학요법을 대체할 수 있는 1차 치료제로의 도입도 충분히 고려할 수 있다"고 덧붙였다.

한편, 현재 HLB와 자회사인 엘레바 테라퓨틱스(Elevar Therapeutics)는 ASCO GI 2026에서 리라푸그라티닙의 주요 효능(primary efficacy) 데이터 발표를 준비 중이다.