[데일리팜=손형민 기자] 주요 글로벌제약사들이 생물학적제제를 앞세워 만성폐쇄성폐질환(COPD) 적응증 확보에 속도를 내고 있다. 지난해 사노피·리제네론의 듀피젠트가 첫 허가를 받은 데 이어, 최근 GSK의 누칼라까지 COPD 치료에 승인되며 경쟁 구도가 형성됐다. 여기에 아스트라제네카, 로슈 등도 IL-5, IL-33 등 염증 사이토카인을 타깃한 생물학적제제 후보를 내세워 경쟁에 뛰어든 상황이다.

기존 COPD 치료는 지속성 항무스칼린제(LAMA), 지속성 베타-2작용제(LABA), 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 등의 흡입제가 주류를 이루고 있으나, 최근에는 염증 억제효과를 강화한 생물학적제제 병용 전략이 주목받고 있다. 특히 호산구성 염증을 동반한 환자군에서 이들 제제의 유의한 효과가 기대되는 분위기다.

듀피젠트 이어 누칼라 허가…경쟁 구도 형성

15일 관련 업계에 따르면 미국 식품의약국(FDA)은 최근 GSK의 생물학적제제 ‘누칼라’를 COPD 치료제로 승인했다.

생물학적제제는 단백질, 항체, 뉴클레오티드, 세포 등 병원 미생물 기반으로 제조되는 의약품이다. 이 제제는 특정 단백질이나 세포에 특이적인 효과를 나타내 질병을 치료할 수 있으며 화학 제제 대비 낮은 부작용이 강점이다.

누칼라는 인터루킨(IL)-5를 타깃하는 생물학적제제다. IL-5는 호산구의 성장과 분화를 조절하는 사이토카인으로, 호산구가 과도하게 활성화될 경우 폐 조직에 염증을 일으키는 것으로 알려진다. 이에 누칼라는 중증 천식을 비롯해 만성 비부동염, 고호산구증후군, 호산구성육아종증 등에 허가된 바 있다.

누칼라의 허가 임상은 천식이 동반되지 않으면서 ICS, LABA, LAMA 3제 요법이 필요한 40세 이상 COPD 환자 806명을 대상으로 중등증 또는 중증 COPD 악화에 대한 누칼라의 치료효과를 확인하는 방식으로 진행됐다.

임상 결과, 누칼라는 1차 평가변수인 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율을 21% 감소시켰다. 누칼라로 최대 104주 동안 치료한 환자는 위약군 대비 연간 악화율이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다.

이번 허가로 누칼라는 듀피젠트에 이어 두번째로 COPD 적응증을 확보한 생물학적제제로 등극했다. 듀피젠트는 지난해 9월 COPD 적응증을 추가했으며, 기존 LAMA, LABA 등에 추가됐을 때 중등증 또는 중증 COPD 악화의 연간 비율이 크게 낮아진 것으로 확인됐다.

듀피젠트는 2형 염증의 주요 원인 물질인 IL-4, 13의 신호 전달을 표적하는 최초의 생물의약품이다. 이에 염증이 원인인 천식·아토피피부염, 호산구성식도염 등에서 효과를 보이고 있다.

AZ 파센라·테즈파이어 등 3개 신약 연구...로슈, 임상3상 진행 중

아스트라제네카는 기 허가된 ‘파센라’와 ‘테즈파이어’, 신약후보물질 '토조라키맙' 등 다양한 신약들의 가능성을 확인 중이다.

아스트라제네카는 생물학적제제 '파센라'를 COPD와 만성 비부비동염, 호산구성 과잉 증후군을 포함한 여러 질병에 대한 가능성을 확인하고 있다. 파센라는 호산구의 IL-5 수용체 알파에 직접 결합해 혈액·조직 호산구의 신속한 고갈을 유도하는 기전의 생물학적제제다.

다만 파센라는 2019년 공개된 GALATHEA, TERRANOVA 2건의 임상 연구에서 COPD에 유효성을 입증하지 못한 바 있다.

현재 아스트라제네카는 혈중 호산구 수치가 높은 환자를 대상으로 파센라의 이점이 있다는 점을 확인한 만큼 후발 연구를 진행하고 있다. ZEPHYR-5로 명명된 임상은 파센라 투여 시 천식을 동반한 COPD 진단을 받은 환자에서 악화 속도에 영향을 미치는지를 확인하는 연구다.

아스트라제네카는 암젠과 공동개발한 생물학적제제인 '테즈파이어'의 COPD 적응증 확대도 모색하고 있다. 테즈파이어는 기도 염증을 유발하는 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)에 결합하는 항-TSLP 단클론 항체 치료제다. 타 생물학적제제들은 IL-5, lgE 등을 억제하지만 해당 기전을 타깃하는 건 테즈파이어가 최초다. 현재 테즈파이어는 중증 천식 치료에만 허가된 상황이다.

최근 공개된 임상2a상 COURSE 연구 결과에 따르면, 테즈파이어는 1차 평가지표인 52주 동안 중등증 또는 중증 COPD 악화의 연간 발생률을 낮추는 경향을 보였으나, 통계적 유의성을 확보하지 못했다.

자세히 살펴보면, 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율은 테즈파이어군 1.75로 위약 2.11 대비 낮았지만 이는 통계적으로 유의한 수치는 아니었다. 하위 분석에서는 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율이 혈중 호산구 수치(BEC)가 300/㎕ 이상 환자군의 경우 테즈파이어 1.20, 위약 2.24였으며, BEC 150/㎕ 미만 환자군의 경우 테즈파이어 2.04, 위약 1.71이었다. 테즈파이어의 이상반응은 위약과 유사하게 나타났으 안전성 문제는 없었다.

또 아스트라제네카는 IL-33 억제제 토조라키맙의 잠재력도 확인 중이다. IL-33은 주로 상피세포에서 분비되며, 수용체인 ST2와 결합해 호산구, 비만세포, 선천림프세포(ILC2) 등을 활성화시킨다. 이 과정은 천식, 아토피, COPD 등 다양한 염증성 질환의 초기 병태생리에 관여한다.

IL-33 억제제는 이 경로를 차단함으로써 염증 매개 물질의 생성을 줄이고, 기도 및 조직 염증을 억제하는 역할을 한다. 이러한 기전 특성 때문에 IL-33 억제제는 천식뿐만 아니라 COPD, 아토피피부염, 자가면역 질환 등 다양한 분야로 적용 가능성이 확대되고 있다.

아스트라제네카는 천식과 COPD 모두에서 토조라키맙의 잠재력을 확인 중이다. 아스트라제네카는 FRONTIER로 명명된 임상2상을 통해 총 4건의 연구를 진행했으며, 안전성과 내약성에서 긍정적 신호를 확보했다. 특히 흡입 3제 치료에도 악화를 반복하는 COPD 환자군을 대상으로 후향적 분석을 시행해 흡연 여부에 따른 악화 빈도 및 임상 양상을 분석한 점도 주목된다.

로슈는 IL-33 억제제 '아스테골리맙'으로 COPD 선허가를 노리는 전략을 택했다. 이는 천식보다 COPD 적응증을 먼저 확보하려는 이례적인 접근이다.

현재 진행 중인 임상3상 ARNASA 연구는 전 세계 290명을 대상으로 아스테골리맙의 4주·2주 간격 투여에 따른 COPD 악화율 개선 효과를 확인하고 있다. 앞서 진행된 2a상에선 주요 평가지표에서 통계적 유의성은 확보하지 못했지만, 염증 억제 가능성과 안전성은 입증됐다.