4편: 세 번째 경구 JAK 억제제, 원형탈모증 치료제 렉셀비(Deuruxolitinib)

렉셀비(Leqselvi®, lek-sel-vee, 성분명: 듀룩소리티닙, Deuruxolitinib, Sun Pharma)는 미국 FDA로부터 2024년 7월에 성인 중증 원형탈모증(alopecia areata) 치료제로 승인되었다.

이 약제는 세 번째 경구용 JAK(Janus kinase) 억제제로, 특히 JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제하여 면역 반응을 조절함으로써 탈모를 유발하는 염증 경로를 차단한다. 현재 유럽 EMA에서는 승인되지 않았다.

원형탈모증(Alopecia areata, AA)은 비반흔성(non-scarring) 자가면역성 탈모 질환으로, 주로 성장기(anagen phase)의 모낭(hair follicle)이 면역계의 표적이 되어 발생한다. 임상적으로는 국소성 탈모에서 전신 탈모(alopecia universalis)에 이르기까지 다양한 양상을 보인다.

여러 연구들은 원형탈모증의 병태생리가 모낭 면역 특권(hair follicle immune privilege)의 붕괴와 밀접하게 연관되어 있음을 밝히며, 최근 이러한 병태생리에 기반한 JAK 억제제들이 개발되면서 치료 패러다임에 중요한 변화가 일어나고 있다.

JAK는 원형탈모증의 염증 촉진성 사이토카인(pro-inflammatrory cytokines) 신호전달에서 핵심적인 역할을 하며, 이에 따라 JAK 억제제는 중증 원형탈모증 치료의 유망한 약물 계열로 부상하고 있다. 실제로 미국 FDA는 JAK 억제제인 바리시티닙(Baricitinib)과 리틀레시티닙(Ritlecitinib)을 중증 원형탈모증 치료제로 승인하였고, 국내에도 이미 소개되어 있다.

이어 세 번째 경구용 JAK 억제제인 듀룩소리티닙은 JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제하고 TYK2도 일부 억제함으로써 염증 반응을 조절하고, 림프구 기능을 부분적으로 유지하는 것이 특징이다. 특히 IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-15 등의 광범위한 염증 촉진성 사이토카인에 작용하여, 면역 조절 효과를 극대화한다.

듀룩소리티닙의 승인은 두 건의 다국적 3상 임상시험인 THRIVE-AA1 및 THRIVE-AA2를 근거로 이루어졌다. 이들 연구에서는 중증 원형탈모증 환자(두피 탈모 범위 ≥50%) 총 1,220명의 성인 환자를 대상으로 24주간 치료를 시행한 결과, 약 30%의 환자에서 두피 모발의 80% 이상이 회복(SALT 점수 ≤20)되는 유의미한 임상적 개선 효과가 확인되었다.

사이토카인(Cytokine)이란 무엇인가?

사이토카인은 면역세포를 비롯한 다양한 세포에 의해 생성되며, 주로 폴리펩타이드(polypeptide) 또는 당단백질(glycoprotein)의 형태로 존재하는 세포 간 신호 전달 분자이다.

이들은 자가분비(autocrine) 및 측분비(paracrine) 경로를 통해 작용하면서 세포의 증식, 분화, 생존, 그리고 활성화와 같은 핵심 생물학적 과정을 정교하게 조절한다.

사이토카인은 특정 세포군에 국한되지 않고, 면역세포뿐만 아니라 상피세포, 섬유아세포, 혈관내피세포 등 다양한 비면역세포에서도 발현될 수 있다. 이는 하나의 사이토카인이 여러 종류의 세포에 작용할 수 있으며, 서로 다른 사이토카인이 동일한 생물학적 효과를 유도하는 경우도 흔하게 관찰된다. 이러한 특성은 세포 간 신호 전달 경로를 복잡하고도 정교하게 구성하게 한다.

사이토카인의 작용은 선천 및 후천 면역 반응의 조절뿐 아니라 염증 반응의 유도와 조절, 조직 재생( tissue regeneration), 생체 항상성(homeostasis)의 유지 등 다양한 생리적 과정에서 핵심적인 조절자 역할을 수행한다.

사이토카인의 계열로는 인터루킨(interleukins, ILs), 인터페론(interferons, IFNs), 종양괴사인자(tumor necrosis factors, TNFs), 집락자극인자(colony-stimulating factors, CSFs), 케모카인(chemokines), 성장인자(growth factors) 등이 있으며, 이들은 각기 다른 수용체에 결합하여 세포 내 신호전달을 유도하고 세포의 기능적 운명을 결정짓는다.

이들 사이토카인은 면역 반응의 시작, 유지, 해소에 관여하는 저분자 단백질로서, 면역세포 간의 신호 전달을 매개하는 주요 인자이다. 이들은 일반적으로 염증 촉진성(pro-inflammatory)과 염증 억제성(anti-inflammatory)으로 분류되며, 세포 내 신호전달, 면역세포의 활성화 상태, 조직 환경 등에 따라 상황 의존적으로 조절된다

이러한 두 사이토카인 계열 간의 균형은 병원체 방어와 면역 항상성 유지에 결정적인 역할을 하며, 이 균형이 깨질 경우 자가면역 질환, 만성 염증 또는 면역 억제 상태로 이어질 수 있다.

이 중 염증 촉진성 사이토카인은 선천면역 반응 초기 단계에서 빠르게 분비되어 병원체에 대한 방어를 유도하며, 항원제시세포(APC)의 활성화, T 세포 분화, 염증성 케모카인 생성 등을 매개한다. 대표적인 염증성 사이토카인으로는 IFN-γ, IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-15, IL-17, IL-23 등이 있다.

반면, 염증 억제성 사이토카인은 염증 반응을 억제하거나 종결시키는 방향으로 작용하며, 면역 관용 유지 및 조직 복구에 관여한다. 대표적인 억제성 사이토카인으로는 TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13, IL-27, IL-35 등이 있다.

이와 같이, 두 사이토카인은 상호작용을 통해 면역 반응의 강도와 범위를 조절하며, 이들의 균형은 감염 방어와 자가면역 예방 사이에서 정교하게 조절된다.

따라서, 사이토카인(리간드)이 해당 수용체에 결합하면, 수용체에 연계된 JAK가 활성화된다. 활성화된 JAK는 자가 티로신 잔기를 인산화하여 자신의 키나아제 활성을 증가시키며, 이어서 STAT 단백질을 인산화한다. 인산화된 STAT는 이형 혹은 동형 다이머(dimer)를 형성한 후 핵으로 이동하여, 표적 유전자의 전사(transcription)를 촉진한다(Figure 1).


사이토카인 수용체(Cytokine receptors)의 분류와 역할은?
사이토카인 수용체는 사이토카인과의 특이적인 결합을 통해 세포 내 신호 전달을 유도하는 막관통 단백질(transmembrane proteins)이다.

사이토카인 수용체는 기능적으로는 결합하는 리간드의 종류에 따라 인터루킨 수용체, 인터페론 수용체, 종양괴사인자(TNF) 수용체, 케모카인 수용체, 조혈자극인자(CSF) 수용체, 성장인자 수용체 등으로 분류되며, 각각 특정한 세포 신호 경로를 통해 고유의 생리학적 효과를 매개한다.

또한, 구조적 유사성과 진화적 상동성을 기준으로 분류하면, 크게 제1형 및 제2형 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체 계열, TNF 수용체 초계열(superfamily), TGF-β 수용체 계열, 그리고 면역글로불린(Ig) 수용체 초계열로 나뉜다. 각 계열은 공통된 구조적 도메인 및 신호전달 기전을 공유하며, 세포의 운명 결정에 중요한 신호를 전달한다.

이 중 제1형 사이토카인 수용체(Type I cytokine receptors)은 다양한 사이토카인에 반응하는 세포막 수용체로, 주로 인터루킨(IL)과 같은 사이토카인을 인식한다. 이 계열에는 IL-2(β-서브유닛), IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, GM-CSF, G-CSF, 에리스로포이에틴(EPO), LIF, CNTF, TPO(혈소판생성인자), 프로락틴, 성장호르몬 등의 수용체가 있다. 이들 수용체 대부분 JAK-STAT 경로를 통해 세포 내로 신호를 전달한다.

또한, 제2형 사이토카인 수용체(Type II cytokine receptors)는 주로 인터페론 계열 및 일부 인터루킨 계열의 사이토카인을 인식하며, 제1형과는 기능적 구조 단위(motif)와 도메인의 구성 및 배열 방식에서 구조적 차이를 보인다. 이 계열에는 IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-22, Tissue factor 등이 있다. 이들 수용체는 리간드 결합 도메인에서 구조적 유사성을 가지며, JAK-STAT 경로를 통해 세포 내로 신호를 전달한다.

JAK(Janus kinase)란 무엇인가?
JAK는 세포막을 직접 관통하지 않는 비수용체형 티로신 단백질 키나아제((non-receptor tyrosine kinase)로, 사이토카인 수용체의 세포질 도메인에 결합해 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 데 핵심적인 역할을 한다.

JAK는 일반적으로 두 개의 기능적 도메인으로 구성되며, 하나는 기질의 인산화를 수행하는 tyrosine kinase 도메인이고, 다른 하나는 촉매 활성을 갖지 않는 pseudokinase 도메인이다. 이러한 이중적인 구조는 로마 신화에서 두 얼굴을 가진 신인 ‘야누스(Janus)’를 연상시키며, Janus kinase라는 명칭의 유래가 되었다.

JAK는 단순한 키나아제 활성을 넘어, 수용체 복합체의 안정화, 수용체의 세포 내 이동 및 성숙 조절, 그리고 SOCS(suppressor of cytokine signaling)와 같은 음성 조절인자와의 상호작용을 통해 신호 전달을 정밀하게 조율하는 기능도 수행한다. 이에는 JAK1, JAK2, JAK3 그리고 TYK2로 구분된다.

JAK1은 대부분의 조직에서 발현되며, Type I 인터페론 수용체(IFN-α, IFN-β 등), Type II 인터페론 수용체(IFN-γ), IL-6 계열 수용체, 그리고 γc(공통 감마사슬) 수용체와 연계되어 작용한다. 이러한 분자들과의 상호작용을 통해 JAK1은 면역 및 염증 반응의 조절에 중심적인 역할을 한다.

JAK2는 다양한 조직에서 광범위하게 발현되며, erythropoietin(EPO), thrombopoietin(TPO), granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) 등 호르몬 유사 사이토카인의 수용체에 특이적으로 작용한다. 이러한 기능을 통해 JAK2는 조혈 및 배아 발생 과정에 필수적인 역할을 한다.

JAK3는 주로 골수 및 림프계 조직(T 세포, B 세포, NK 세포 등)에서 특이적으로 발현되며, γc(공통 감마사슬)를 공유하는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체에 한정적으로 결합하여 림프구의 발달 및 항상성 유지에 관여한다.

TYK2는 Type I 인터페론 수용체를 비롯하여 IL-12 및 IL-23 수용체의 신호 전달에 관여하며, 항바이러스 면역, Th1/Th17 관련 면역 반응, 자가면역 질환의 병태생리 조절에 핵심적인 역할을 한다.

STAT(Signal transducer and activator of transcription)는 무엇인가?
STAT은 세포 외부의 사이토카인 또는 성장인자 자극을 핵 내 유전자 전사로 연결하는 전사 조절 인자로서, JAK-STAT 경로의 주요 하위 신호 전달자로 기능한다. STAT 단백질은 면역 반응, 염증 조절, 세포 생존 및 분화 등 다양한 생리적 과정에 관여하며, 이들의 활성 이상은 자가면역질환, 염증성 질환, 종양 등의 병태생리와 밀접하게 연관되어 있다.

현재까지 밝혀진 STAT은 총 7종(STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6)으로 구성되며, 각 STAT 단백질은 특정 사이토카인 자극에 의해 선택적으로 인산화된 후 이합체(homodimer 또는 heterodimer)를 형성하여 핵으로 이동하고, 표적 유전자의 전사를 조절한다.

각 JAK 단백질은 STAT1~4, STAT5A/B, STAT6 등 다양한 STAT 인자들과 선택적으로 결합하며, 이는 특정 리간드-수용체 조합에 따른 하위 신호 전달의 특이성을 매개하는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, IL-4 수용체는 JAK1과 JAK3의 이종이합체를 형성하여 STAT6를 주로 활성화한다. 이러한 다양성은 사이토카인 신호의 선택성과 세포 특이적 반응을 정밀하게 조절하는 분자적 기반을 제공한다(Figure 2).


이처럼 JAK 계열 단백질은 면역, 염증, 조혈, 항바이러스 반응을 포함한 다양한 생리적·병리적 기능의 중심에서 핵심적 신호전달 플랫폼으로 작용하며, 이를 표적으로 하는 JAK 억제제는 자가면역질환, 염증성 질환, 혈액암 등에서 치료 전략으로 각광받고 있다.

JAK-STAT(Janus kinase-Signal transducer and activator of transcription) 경로는 무엇인가?

사이토카인과 성장인자는 JAK-STAT 신호 전달 경로를 활성화하는 주요 인자로, 진화적으로 잘 보존되어 있는 신호 체계이다. 이러한 경로는 점균류(slime mold)와 같은 단순한 진핵생물부터 인간에 이르기까지 다양한 생물에서 발견되며, 세포 간 의사소통을 가능하게 하기 위해 진화한 가장 초기의 신호 전달 기전 중 하나이다. 이후 이 경로는 다양한 세포 내 신호전달 기전과 함께 진화하면서, 특정 리간드에 반응하는 정교하고 특이적인 신호 전달 시스템으로 발전하게 되었다.

JAK-STAT 경로는 유전자 발현을 정밀하게 조절하여 세포 기능의 다양성과 항상성을 유지하고, 세포 증식, 분화, 이동, 생존, 세포사멸 등 다양한 생물학적 현상을 조절한다. 이 경로는 자극의 종류와 세포 및 조직 환경에 따라 상이한 생리적 반응을 유도하며, 조혈, 면역세포 발달, 줄기세포 항상성, 개체 성장, 유선 발달 등 필수적인 생물학적 과정에서 핵심적인 기능을 담당한다.

현재까지 50종 이상의 사이토카인 및 펩타이드 호르몬이 이 경로를 통해 신호를 전달하는 것으로 밝혀져 있으며, 이를 통해 세포 및 조직 수준에서의 반응에 유연성과 정밀성을 부여한다. 이 경로는 인터루킨(IL), 인터페론(IFN), 성장인자, 호르몬 등 다양한 리간드에 의해 활성화된다.

JAK-STAT 경로의 활성화는 사이토카인이 세포막 사이토카인 수용체에 결합하면서 시작된다. 사이토카인 결합은 수용체에 결합된 JAK의 자가인산화 및 상호인산화(phosphorylation)를 유도하고, 이에 따라 수용체의 세포질 도메인 내 특정 티로신 잔기가 인산화된다.

이 인산화 부위는 Src homology 2(SH2) 도메인을 가진 STAT 단백질의 도킹 부위로 작용하며, STAT은 이곳에 결합한 후 JAK에 의해 인산화되어 활성화된다. 활성화된 STAT은 수용체로부터 분리되어 동종 또는 이종 이합체(dimerization)를 형성한 뒤, 핵으로 이동하여 특정 DNA 서열에 결합함으로써 전사인자로서 유전자 발현을 조절한다(Figure 3).


모낭의 면역 특권(immune privilege, IP)이란 무엇인가?
모낭은 성장기(anagen phase) 동안 자가항원에 대한 면역 반응을 회피하기 위해 면역 특권(IP)이라는 국소적 면역억제 환경을 형성한다. 이는 MHC class I 및 II 분자의 발현 억제, 형질전환 성장인자(transforming growth factor-beta,TGF-β), 알파 멜라닌세포자극호르몬(alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH, IL-10 등의 면역조절 인자의 발현, 그리고 NK 및 T 세포 억제 인자의 작용을 통해 이루어진다.

이러한 면역 특권은 외부 항원으로부터 모낭 줄기세포 및 멜라닌세포와 같은 면역학적으로 취약한 구조물을 보호하는 역할을 한다. 특히, 모낭 상피 줄기세포는 자가면역성 공격 중에도 보존되므로, 항염증 치료 후에도 모발 재생의 가능성을 보여준다.

그러나 원형탈모증에서는 이러한 면역 특권이 국소적으로 붕괴되어 유도되는 자가면역 질환이다. 면역 특권의 손실은 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell)의 한 종류인 CD8⁺ NKG2D⁺ T 세포(CD8⁺ Natural Killer Group 2 Member D⁺ T cell)의 모낭 침윤, IFN-γ 및 IL-15와 같은 염증 촉진성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 과발현, CXCR3–CXCL9/10 축을 통한 림프구 유입 등이 복합적으로 작용하여 모낭 파괴와 탈모가 유도된다(Figure 4).


요약하면, 원형탈모증에서 사이토카인은 자가면역 반응의 유도, 증폭, 유지에 핵심적인 역할을 하며, 특히 IFN-γ, IL-15, CXCL10 등의 염증 촉진성 사이토카인은 모낭 면역 특권 붕괴 및 세포독성 T 세포의 활성화를 매개한다. 반면, TGF-β 및 IL-10과 같은 염증 억제성 사이토카인의 감소는 이 균형을 더욱 악화시킨다. 이러한 사이토카인 네트워크는 JAK/STAT 신호전달 경로와 밀접히 연관되어 있어, 현재 JAK 억제제를 포함한 다양한 표적 치료제의 개발 근거로 활용되고 있다.

현재 원형탈모증 치료제에는 어떤 약제를 사용하는가?

원형탈모증은 흉터를 남기지 않는 자가면역성 탈모 질환으로, 모낭 수준에서의 만성 염증을 특징으로 한다. 임상적으로는 국소적이고 경계가 명확한 두피 병변부터 전신 및 두피의 광범위한 탈모에 이르기까지 다양한 양상으로 나타날 수 있다.

현재 치료법은 두피 및 체모 침범 정도에 따라 달라지며, 경증의 경우 국소 도포제 및 병변 내 스테로이드 주사(intralesional corticosteroid injection)가 1차 치료로 사용되며, 중등도에서 중증의 경우 전신 면역억제제가 주요 치료법이다.

국소 스테로이드 주사는 두피나 눈썹 부위의 탈모 병변에 직접 주사할 수 있으며, 작은 병변에 가장 효과적인 치료법이다. 또한, 전신 스테로이드제(경구용)는 고용량으로 경구 투여하면 모발 재성장이 유도될 수 있으나, 치료 중단 시 탈모가 재발하는 경우가 많다.

외용제로 디트라놀(Dithranol) 크림은 주로 건선(psoriasis) 치료에 사용되는 크림으로, 피부에 자극 반응을 유도함으로써 모발 성장 자극 효과가 보고된 바 있다. 또한 미녹시딜(Minoxidil) 로션은 탈모 부위에 도포하면 일부 환자에서 미세한 모발 성장을 유도할 수 있다.

경구용 면역억제제(Sulfasalazine, Methotrexate, Cyclosporine, Azathioprine 등)는 면역 반응을 억제함으로써 기존 치료에 반응하지 않는 중증 원형탈모증 환자에서 제한적으로 사용된다.

프로스타글란딘 유사체(Prostaglandin analogs)로 라타노프로스트(Latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost) 등은 안약 형태 약물이 속눈썹 성장 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.

JAK 억제제(Baricitinib, Ritlecitinib 등)은 JAK-STAT 신호전달을 차단함으로써 자가면역 반응을 억제하는 작용을 한다.

JAK 억제제는 무엇인가?
모낭 상피세포(Follicular epithelial cells)에 MHC class I 분자와 NKG2D 리간드(예: MICA, ULBP 계열)를 비정상적으로 과발현하면, 이는 CD8⁺ NKG2D⁺ T 세포에 의해 인식되어 면역학적 공격의 대상이 된다. 이들 세포는 항원 제시 또는 세포 스트레스 신호에 반응하여 모낭 상피세포와 면역 접합부(immune synapse)를 형성하고, 이를 통해 세포독성 반응을 유도한다.

CD8⁺ NKG2D⁺ T 세포는 진피로 침윤하여 모낭 구부(hair follicle bulb) 부위에 분포화되며, IFN-γ를 분비한다. 이는 모낭 상피세포에 발현된 IFN-γ 수용체와 결합하여 JAK1/JAK2 의존적 경로를 활성화시킨다. 이러한 자극은 모낭의 면역 특권을 붕괴시키고, 모발 주기의 퇴행기(catagen phase)로의 전환을 유도한다.

동시에, IFN-γ 자극은 모낭 상피세포로 하여금 IL-15를 생성하도록 유도하며, 이 역시 JAK1 및 JAK2 경로를 통해 매개된다. 분비된 IL-15는 CD8⁺ T 세포의 IL-15 수용체에 결합하고, JAK1/JAK3 경로를 통해 추가적으로 IFN-γ 생성을 촉진함으로써, 염증 촉진성 양성 피드백 루프가 증폭된다. 이 루프는 모낭 상피세포의 MHC class I과 NKG2D 리간드(MICA, ULBP-3 등)의 발현을 더욱 촉진하며, 지속적인 자가면역적 공격을 유도하여 원형탈모증의 병태생리에 중심적인 역할을 한다.

따라서, IFN-γ는 MHC 분자 및 NKG2D 리간드의 비정상적인 발현을 유도함으로써 면역계에 의한 인식을 촉진하며, IL-15는 자가반응성 기억 T 세포(autoreactive memory T cell)의 생존과 증식을 조절하여 염증 반응을 지속시킨다. 이러한 면역 특권의 병리적 붕괴를 표적으로 하는 치료 전략의 가능성을 전임상 및 임상 연구들에서 제시해왔다.

이에, 토파시티닙(Tofacitinib)은 주로 JAK1 및 JAK3를, 룩소리티닙)Ruxolitinib과 바리시티닙(Baricitinib)은 JAK1 및 JAK2를 선택적으로 억제함으로써, 해당 신호전달 경로의 다양한 단계를 차단할 수 있다. 이들 JAK 억제제는 염증 축진성 사이토카인 신호와 면역 활성화 루프를 차단하여, 원형탈모증에서의 염증 반응을 억제하고 모낭 파괴를 완화시키는 기전을 가진 것으로 보고되고 있다(Figure 5).


즉, 이러한 경로의 차단은 면역 특권을 부분적으로 복원하고, 염증세포의 침윤을 억제함으로써 치료적 효과를 보이는 것으로 보고되었다. JAK 억제제는 이러한 염증 신호를 억제함으로써 모낭의 자가면역 공격을 차단하고, 모발 재성장을 유도하는 표적 치료제로 주목받고 있다.

현재 국내에서 승인된 JAK 억제제는?
현재 '바리시티닙(Baricitinib, Olumiant®, 릴리)', '리틀레시티닙(Ritlecitinib, Litfulo®, 화이자)'이 중증 원형탈모증(AA) 치료제로 승인되었다. 이들 약제는 모두 모낭 주변의 사이토카인 폭풍을 진정시켜 면역 매개 탈모를 억제하고, 모발 재성장을 촉진하는 기전을 공유한다. 이로써 JAK 억제제는 AA의 치료에 있어 새로운 치료 패러다임으로 자리 잡고 있다.

먼저, 바리시티닙은 JAK1/2 억제제로, 2022년 미국 FDA 및 유럽 EMA, 2023년 한국 식약처로부터 성인 중증 원형탈모증 치료제로 승인받았다. 이 약제는 JAK1/2를 억제함으로써 IFN 계열 및 IL-6 등 광범위한 염증 촉진성 사이토카인의 신호전달을 차단한다.

이 약제는 3상 BRAVE-AA1 및 BRAVE-AA2 임상시험의 결과를 기반으로 허가되었다. 총 1,200명의 성인을 대상으로 36주간 투여 후 평가한 결과, 4 mg 투여군의 35∼38%가 SALT 점수 ≤20(두피 모발 80% 이상 회복)을 달성하였으며, 이는 위약군(3∼6%) 대비 유의미한 차이를 보였다. 2 mg 투여군도 위약군에 비해 우월한 반응률(19∼23%)을 나타냈으나, 4 mg 투여군보다는 효과가 낮았다. 주된 이상반응은 상기도 감염, 두통, 여드름 등이었으며, 심각한 이상반응 발생률은 낮게 보고되었다.

다음, 리틀레시티닙은 JAK3 및 TEC 계열 선택적 억제제로, 2023년 미국 및 유럽에서, 2024년 9월에는 국내에서 12세 이상 청소년 및 성인을 대상으로 한 중증 원형탈모증 치료제로 승인되었다. 이 이 야제는 JAK3 및 TEC를 억제함으로써 IL-2, IL-15 등 γc 공유 수용체 계열 사이토카인의 신호를 선택적으로 조절한다.

이 약제는 ALLEGRO 2b/3상 및 ALLEGRO-LT 장기 추적 연구를 통해 임상적 근거가 확보되었으며, ALLEGRO 2b/3상에서는 총 718명의 환자를 대상으로 리틀레시티닙 50 mg 1일 1회 투여 시 24주 후 SALT 점수 ≤20 도달율이 23%로, 위약군(1.6%) 대비 우수하였다. 흔한 이상반응으로는 두통, 설사, 여드름, 발진 등이 있었고, 중대한 이상반응의 빈도는 낮고 대조군과 유사하였다.

이러한 결과는 JAK 억제제가 중증 원형탈모증 치료에서 염증 촉진성 사이토카인 경로의 차단을 통해 염증 반응을 조절하고, 이는 모발 재생을 유도하는 효과적인 치료제로 볼 수 있다.

듀룩솔리티닙은 어떤 약제인가?
듀룩솔리티닙(제품명: Leqselvi®, Sun Pharma)은 선택적 JAK 1/2 억제제로, 2024년 7월 미국 FDA로부터 ‘성인 중증 원형탈모증’ 치료제로 승인되었다. 이 약제는 기존 JAK 억제제인 룩솔리티닙(Ruxolitinib)의 중수소화 유사체(deuterated analog)로 개발되었으며, 중수소 치환을 통해 약물의 대사적 안정성 및 약동학적 특성을 개선한 것이 특징이다.

중수소화(deuteration)는 기존 약물의 특정 수소(H)를 중수소(D)로 대체하는 동등한 생물학적 특성을 갖는 원자 치환 방식으로, 산화적 대사 반응을 늦춰 약물의 반감기를 연장하고, 혈중 농도 변동성을 감소시키며, 유해 대사체 생성을 억제할 수 있다. 이에 따라 이 약제는 구조적으로는 룩솔리티닙과 유사하지만, 약물 노출 유지 및 복용 효율성 측면에서 향상된 약동학적 이점을 갖는 2세대 JAK 억제제로 평가된다.

전임상 연구에 따르면, 듀룩솔리티닙은 JAK1, JAK2 및 TYK2에 대해 높은 억제 활성을 나타내며, JAK3에 대해서는 상대적으로 낮은 억제력을 보인다. 하지만 이들 효소에 대한 선택적 억제가 임상 효과에 어떤 기여를 하는지에 대해서는 아직 명확한 인과관계가 확립되지 않았다.

임상 적용 시, 듀룩솔리티닙은 다른 JAK 억제제, 생물학적 제제, 사이클로스포린 및 강력한 면역억제제와의 병용은 권장되지 않으며, 단독요법으로의 사용이 권장된다.

이 약제는 중대한 감염, 악성 종양, 심혈관 질환, 혈전증 등의 발생 위험이 동반될 수 있어 주의가 필요하다. 이에 따라, 치료 전 잠복 결핵 및 B형 간염 검사, CYP2C9 유전자형 분석이 필요하며, 치료 도중 정기적인 간기능, 혈액학적 검사, 감염 모니터링이 요구된다.

듀룩솔리티닙의 기전은?
원형탈모증(AA)의 병인 및 병태생리는 아직 완전히 규명되지 않았으나, 모낭의 면역 특권의 붕괴가 초기 변화로 작용하고, 이후 노출된 자가항원이 자가반응성 CD8⁺ T 세포에 의해 인지되면서 면역반응이 유도되는 기전이 주요한 병리 과정이다.

듀룩솔리티닙의 약리 기전은 첫째, 이 약제는 JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제함으로써, 다양한 염증 촉진성 사이토카인(예: IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-15 등)의 신호전달을 차단하여 염증 반응을 감소시키고 모발 성장을 증진시킨다. 이러한 사이토카인들은 AA의 병태생리에서 중심적인 역할을 하며, T 세포의 활성화, 자연살해세포(NK cell)의 기능 조절, 모낭 주변의 염증 유도에 관여한다.

특히, IFN-γ는 IFN-γ 수용체와 결합하여 모낭의 MHC class I 및 II 발현을 증가시켜 면역 특권을 붕괴시키며, 자가 반응성 CD8⁺ T 세포의 공격을 유도한다. 이 약제는 IFN-γ 수용체 하위의 JAK1/JAK2를 억제함으로써 이러한 과정을 차단한다(Figure 6).


둘째, 이 약제는 JAK-STAT 경로 차단을 통해 MHC 분자의 발현을 감소시키고, 면역세포인 CD8⁺ T 세포의 모낭 접근성을 차단하여 모낭의 면역 특권을 회복시킨다. 이는 자가면역 반응을 완화시키는 데 핵심적이다.

셋째, 이 약제는 PD-1(programmed death-1)의 발현을 증가시켜 과활성화된 T 세포의 기능을 억제한다. PD-1은 T 세포의 기능적 소진(T-cell exhaustion)을 유도하는 대표적인 억제 수용체로, 지속적인 자가면역 반응을 억제하는 데 관여한다.

넷째, 이 약제는 전임상 모델에서 진피유두세포(human dermal papilla cells)에서 Wnt/β-catenin 경로를 활성화하여 모낭의 성장기(anagen) 재진입을 유도함이 확인되었다. 또한 이 경로를 공유함으로써, 모낭 재생 및 탈모 회복 효과를 병행하는 치료적 우위를 갖는다.

듀룩솔리티닙의 허가임상은?
듀룩솔리티닙(LEQSELVI)의 THRIVE-AA1과 2는 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 3상 임상시험으로 6개월 이상 두피 탈모가 50% 이상인 성인 원형탈모증 환자 총 1,209명을 대상으로 평가하였다. 시험 대상자들은 24주 동안 이 약제 8mg을 하루 2회, 12mg을 하루 2회, 그리고 위약을 투여받았다.

현재 승인된 용량은 8mg 하루 2회이며, 12mg 용량은 승인되지 않았다.

베이스 라인에서 환자들의 평균 현재 탈모 에피소드 기간은 약 4년이었으며, 전체의 59%가 '완전 또는 거의 완전한 두피 탈모(두피 탈모 ≥ 95%) 상태였다. 치료군 간 통합된 기저 SALT(Severity of Alopecia Tool, 탈모 중증도 평가척도) 점수는 평균 85.9∼88.6 범위였고, 현재 탈모 에피소드의 평균 지속 기간은 3.7∼3.9년이었다. 이 외에도, 약 73%는 눈썹 탈모가, 70%는 속눈썹 탈모가 있었다.

두 임상시험의 1차 평가 변수는 24주 시점에서 SALT 점수 ≤ 20(즉, 두피 모발이 80% 이상 회복된 상태)에 도달한 피험자의 비율이었다. 주요 2차 평가 변수에는 다음이 포함되었다:

24주차 SPRO(Satisfaction of Hair Patient- Reported Outcome, 환자 만족도 자기보고 결과)에서 “만족” 또는 “매우 만족”이라고 응답한 비율 8, 12, 16, 20주차에 SALT 점수 ≤ 20을 달성한 피험자의 비율 24주 치료가 종료된 후, 환자들은 장기 연장 연구에 등록할 수 있는 자격이 주어졌다.

두피 탈모 평가는 SALT 점수를 기준으로 이루어졌다. 24주 시점에서, 이 약제 8mg을 하루 두 번 복용한 환자군은 위약군에 비해 SALT ≤ 20(두피 모발 80% 이상 회복) 및 SALT ≤ 10(두피 모발 90% 이상 회복)에 도달한 비율이 더 높았다.

Clinical Response at Week 24 in Adult Subjects with Severe AA in Trials AA-1 and AA-2


어떤 쟁점이 있는가?
듀룩솔리티닙은 룩솔리티닙(Ruxolitinib)의 중수소화 유도체로 개발된 선택적 JAK1/2 억제제이며, 동일한 표적 선택성을 유지하면서도 약동학적 특성 개선을 목표로 설계되었다. 이 약제는 IFN-γ, IL-15 등 염증 촉진성 사이토카인의 신호 전달을 차단함으로써 모낭에 대한 면역학적 공격을 억제하고, 탈모 진행을 늦추며 모발 재생을 유도한다.

국내에 소개된 JAK 억제제 중 바리시티닙은 최초로 승인된 중증 원형탈모증 치료제로, JAK1/2 억제를 통해 자가면역 질환 전반에 적용 가능하지만, 장기 복용에 따른 심혈관계 이상 및 악성종양 발생 위험 등 안전성 우려가 지속적으로 제기되어 왔다.

또한, 리틀레시티닙은 JAK3 및 일부 TEC 계열을 선택적으로 억제하며, 청소년(≥12세)에게도 사용 가능한 것이 특징이다. 그러나 남성 생식 독성 가능성이 보고되어 장기 복용 시 주의가 요구된다.

이에 듀룩솔리티닙은 이러한 기존 약물과 달리 2세대 JAK 억제제로서, 특히 8mg 1일 2회 투여 시 우수한 치료 반응을 보였다. 바리시티닙과 리틀레시티닙이 1일 1회 복용 방식인 반면, 듀룩솔리티닙은 1일 2회 복용이 권장되어 혈중 농도 유지와 반응률 개선에는 이점이 있지만, 복약 순응도 측면에서는 불리할 수 있다.

임상 유효성(SALT score ≤20 도달률) 측면에서, 바리시티닙 4mg은 36주 후 약 35∼38%, 2mg은 19∼23%, 위약군은 3∼6%, 리틀레시티닙 50mg은 24주 후 23%, 위약군은 1.6%였다. 반면, 듀룩솔리티닙 8mg은 24주 후 약 30%, 위약군은 1% 미만으로 유의한 차이를 나타냈다.

추가해서, 듀룩솔리티닙의 경우 고용량(12mg)의 효과는 더 높았으나, 해당 용량은 미국 FDA 승인 대상에서 제외되었으며, 24주 시점의 자료만으로는 장기 안전성과 지속적 유효성을 판단하기에는 제한적이므로, 향후 보완 임상자료 확보가 필요할 것으로 보인다. 8mg 경우에도 감염, 악성 종양, 심혈관 질환, 혈전증 등의 발생 위험이 동반될 수 있어 주의가 필요하다

한편, 듀룩솔리티닙의 개발사인 Sun Pharma는 룩솔리티닙의 원 개발사인 Incyte로부터 특허 침해 소송에 직면하였으나, 2025년 4월 9일 미국 연방순회항소법원이 예비 금지 명령을 해제함으로써, 미국 내 시판이 가능해졌다.

참고로, 룩솔리티닙은 현재 외용제로 개발되어 2021년 아토피 피부염, 2022년 백반증 치료제로 FDA 승인을 받았으나, 원형탈모증에 대해서는 제한적 효과로 인해 승인되지 않았다.

이러한 결과는 듀룩솔리티닙이 룩솔리티닙 대비 구조적 차별성과 약동학적 개선을 기반으로 중증 원형탈모증 치료에서 유의미한 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다.

현 상황에서 듀룩솔리티닙은 아직 유럽 EMA의 승인을 받지 않은 상태이다. 따라서 유럽 시장 진입을 위한 추가 임상 데이터와 장기 안전성 자료 확보, 그리고 규제기관의 평가 결과를 주의 깊게 지켜볼 필요가 있다.

향후 미국 FDA에서 12mg에 대한 추가 승인 및 유럽 EMA 승인까지 이루어진다면, 국내에서도 긍정적으로 판단될 것으로 예상하며, 이는 중증 원형탈모증 치료 전략의 다양성을 확대하는 데 기여할 것으로 기대된다.

참고문헌​
1. Maddison Lensing, Ali Jabbari “An overview of JAK/STAT pathways and JAK inhibition in alopecia areata” Front Immunol. 2022 Aug 30;13:955035.
2. Melinda Gooderham “Small molecules: an overview of emerging therapeutic options in the treatment of psoriasis“ Skin Therapy Letter 2013;18(7):1-4
3. Michael D. Howell, Fiona I. Kuo, Paul A. Smith ”Targeting the Janus Kinase Family in Autoimmune Skin Diseases“ Front. Immunol. 10:2342(2019).
4. Chen Xue, Qinfan Yao, Xinyu Gu, Qingmiao Shi, et al. “Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer“ Signal Transduction and Targeted Therapy 2023;8:204).
5. Dante Dahabreh, Seungyeon Jung, Yael Renert-Yuval, et al. “Alopecia Areata: Current Treatments and New Directions” Am J Clin Dermatol. 2023;24(6):886-912
6. Dagmar Gotthardt, Jana Trifinopoulos, Veronika Sexl and Eva Maria Putz “ JAK/STAT Cytokine Signaling at the Crossroad of NK Cell Development and Maturation” Front. Immunol. 2019;10:2590.
7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등)