내달부터 임상재평가에서 효능을 입증하지 못한 도네페질 제제와 아세틸엘카르니틴 제제 일부 적응증이 삭제된다.

다만 도네페질 제제는 제약사들이 향후 추가 임상을 실시할 경우 2차 적응증은 재획득 가능하다는 중앙약사심의위원회 자문 결과가 나왔다.

식약처 자문 허가·심사 기구인 중앙약심은 최근 정부과천청사에서 개최한 회의에서 '도네페질염산염'과 '아세틸엘카르니틴' 함유 제제 적응증 삭제 결론이 타당하다고 인정했다. 이날 회의는 신약-임상평가 소분과위원회 위원 11명 중 9명이 참석한 가운데 열렸다.

도네페질 제제 49품목은 적응증 중 '혈관성 치매(뇌혈관 질환을 동반한 치매) 증상 개선' 효능 입증을 목표로 임상을 해왔다. 아세틸엘카르니틴 40품목은 '일차적 퇴행성 질환(노화 등으로 인한 치매 예방)'이 입증 목표였다. 그러나 문헌재평가와 임상재평가에서 효능을 입증하지 못한 것으로 나타났다.

이에 도네페질은 이차 적응증인 혈관성 치매를, 엘카르니틴은 주 적응증인 퇴행성 뇌질환 예방이 삭제 위기에 있었다. 결국 중앙약심이 이날 회의에서 "적응증 삭제 조치가 타당하다"고 결론 내리면서 제약업계에 파장을 몰고 왔다.

그러나 이번 회의록에 따르면 중앙약심은 도네페질 제제에 한해 추가 임상에서 효능·효과 추가를 위한 임상시험계획서 타당성을 검토해 승인한 것으로 확인됐다.

◆도네페질 제제 '혈관성 치매' 삭제 = 도네페질 제제는 미국, 영국, 독일, 일본 등 주요 국가에서 알츠하이머 치매 증상 치료를 적응증으로 사용하고 있다.

이에 따르면 혈관성 치매 적응증이 삭제되더라도 제약사들이 향후 다시 적응증을 획득할 수 있는 길은 열어놓은 것이다.

도네페질 제제 적응증 삭제와 관련해 중앙약심은 보험 청구현황을 근거로 들었다. 중앙약심은 "국내 허가 효능·효과와 관계없이 혈관성 치매 환자에게도 도네페질을 사용하고 있다"며 "임상시험 결과로 판단한다면 혈관성 치매에 대한 효능·효과 삭제가 타당하다"고 결론지었다.

그러나 신경 퇴행성 질환 개선이 드물고 알츠하이머 치매 치료제 효능도 의문인 상황을 고려해야 한다는 주장이 나오며 현장 임상의 출신 위원들 간에 의견이 갈렸다.

반대를 표한 한 위원은 "혈관성 치매 적응증을 삭제하면 MRI상에서 혈관성 병변이 관찰되도 '알츠하이머 치매'로 처방하는 사례가 발생할 것"이라며 "임상에서 1차 결과는 통계학적 유효성을 입증하지 못했지만 2차 평가변수는 혈관성 치매 증상 개선에 긍정적 효과를 보여준 수치도 있다"고 주장했다.

또 다른 위원도 "혈관성 치매 환자에게 쓸 수 있는 치료제가 거의 없어 적응증을 삭제하면 혈관성 치매로 진단하면서도 알츠하이머 치매로 처방하게 될 것"이라며 "모든 환자는 아니더라도 일부 개선을 보이는 환자도 있다"고 힘을 보탰다.

그러나 중앙약심의 의견은 삭제로 모아졌다. 알츠하이머 치매와 혈관성 치매를 명확하게 구분하기 어렵다는 점은 이해되나, 임상시험이 혈관성 치매 환자를 대상으로 실시해 유효성을 입증하지 못했기 때문에 적응증 삭제가 맞다는 의견이 힘을 얻었기 때문이다.

중앙약심에서 리얼월드데이터(Real world data)를 활용한 평가법도 제의됐으나 식약처는 "시판 후 안전관리에 real world data 활용하려는 방향성은 갖고 있으나, 구체적인 가이드라인 등을 마련하는 데는 시간이 필요하다"며 사실상 어려움을 나타냈다.

◆아세틸엘카르니틴 일차적 퇴행성 질환' 삭제 = 도네페질은 알츠하이머형 치매 증상 치료가 핵심 시장이기 때문에 이번 조치가 큰 영향을 받지 않을 전망이다. 그러나 아세틸엘카르니틴은 상황이 다르다. 아세틸엘카르니틴은 노화로 인한 치매 예방에 60% 이상이 사용되고 있기 때문이다.

여기에 업체 측은 뇌혈관 질환에 의한 이차적 퇴행성 질환 효능·효과 변경 자문을 요청했다. 식약처는 "현재 진행 중인 임상이 '만성 뇌혈관질환을 동반한 경도인지장애 환자' 대상이라며 이에 맞도록 효능·효과 문구 변경을 자문한 것이라고 설명했다.

그러나 중앙약심은 2021년 1월 25일까지 임상재평가 결과를 내야 하는 이차 적응증의 효능·효과 변경이 옳지 않다고 결론지었다.

한 위원은 "진행 중인 임상과 관련한 효능·효과 변경은 타당하지 않다"며 "변경 시 입증된 것으로 오인할 소지가 있다"고 그 이유를 밝혔다. 여기에 여러 위원들이 같은 의견을 거들었다.

중앙약심이 아세틸엘카르니틴 일차 적응증 삭제를 결정한 데는 회사가 디자인하고 식약처가 검토한 임상에서 효능을 입증하지 못한 타당성을 인정한 데 있었다.

아세틸엘카르니틴 성분 의약품은 해외 주요국가에서 허가되지 않았다. 이탈리아가 있지만 이마저도 국내 허가 적응증은 포함하지 않고 있다. 아울러 일차성·이차성 퇴행성 질환 범위가 넓고 그중 특정 질환을 정해 임상을 실시해야 하는 조건이었다.

문헌재평가에서 일차 적응증 근거 부족으로 임상재평가가 실시된 상황이었다. 제약사가 효능·효과 입증 방법으로 알츠하이머 환자를 대상으로 했다.

중앙약심 한 위원은 "회사가 계획해 진행한 연구에서 유효성을 입증하지 못해 효능·효과 삭제가 타당하다"고 했는데 다른 위원들도 "알츠하이머 환자를 선택한 이유가 있을 것"이라며 "모집 가능한 환자 대상으로 임상디자인을 설정한 것"으로 보인다며 삭제 쪽으로 의견을 모았다.

이 자리에서는 엘카르니키틴이 해외에서 건강기능식품으로 판매되는 상황이라며 국내에서 건기식으로 판매가 가능한지 묻는 경우도 있었다. 카르니틴 자체가 체내 생성 물질인 만큼 의약품 보다 건기식에 더 가깝다는 것이다.

중앙약심은 이처럼 치료보조 효과는 인정했다. 그러나 의약품으로 유지하는 것은 급여 청구현황과 임상 결과 등을 볼 때 적합하지 않다고 보고 삭제를 결정했다.