레나토 델라시오 로페스 듀크대 의학센터 심혈관내과 부교수

"그래서, 어떤 약이 가장 좋습니까?"

이제 질문을 바꿔야 할 때다. 신규 경구용 항응고제(New Oral Anti-Coagulant). NOAC은 모두 와파린 보다 좋다. 국내에서 급여 문제를 해결한 이 약제들은 본격 처방 경쟁에 돌입했다.

비교와 우열도 좋지만 실제 환자들에게 투약될 NOAC들의 가장 적합한 활용에 대한 고민이 필요하다.

개발 제약사들, 연구자들도 노력을 시작했다. 회사들은 각기 보유한 NOAC의 활용도를 넓히기 위한 3상 연구들이 진행중이며 처방 현장의 전문의들도 이를 지켜보고 있다.

데일리팜이 얼마전 내한한 '엘리퀴스(아픽사반)'의 랜드마크 임상 ARISTOTLE의 메인 연구자 레나토 델라시오 로페스 듀크대 의학센터 심혈관내과(Cardiovascular Medicine) 부교수를 만나 NOAC의 미래에 대해 들어 봤다.

-NOAC의 선택에 있어, 중요한 가치는 무엇이라고 보는가?

어떤 약제를 선택하는 데 있어, 최고의 혹은 최악의 약제가 무엇이라고 말하는 것은 피하고 싶다.

각각의 약들이 1:1로 비교된 적이 없고 모두 와파린이라는 동일 경쟁자와 비교 임상을 진행했다. 와파린과의 비교를 토대로 유추한다는 것은 곡해의 소지가 있다고 생각한다.

그러나 그 동안 축적된 NOAC데이터를 봤을 때 각 NOAC이 가지고 있는 프로파일을 통해 특정 환자에게 더 적합한 약제가 있을 수 있다. 약제 프로파일과 환자의 특성을 고려해서 선택 기준이 조금씩 달라질 수 있지만 대부분의 환자에서 가장 잘 맞는 약제라는 것은 없다는 것이다. 일부 상황에서는 적합한 약제가 있을 수 있다는 얘기다.

-최근에는 NOAC의 적정 용량에 대한 논의들이 진행되고 있는 것으로 안다.

그 동안 NOAC을 중심으로 많은 연구가 진행되었는데, 이 임상들을 통해 알 수 있는 것은 '적정용량 (adjusted dose)'과 '저용량(low dose)' 사이에는 확실한 차이가 있다는 것이다.

기존 진행된 RE-LY 연구나 ENGAGE연구는 설계 자체가 고용량 전략 또는 저용량 전략으로 됐다. 그런데 저용량 전략을 선택하면 출혈면에서는 승산이 있을 수 있겠지만 반면에 효능이 떨어지는 문제가 있을 수 있다. 이렇게 되면 허혈성 뇌졸중나 심근경색의 발생이 높아질 수도 있는 것이다.

ARISTOTLE임상이나 ROCKET-AF임상을 보면 임상 기준에 맞게 적정용량을 찾는 것이 중요하다는 사실을 알 수 있다. 저용량 처방조건에 부합하는 환자에게 적정한 용량인 저용량을 적용함으로써 NOAC치료의 결과를 유지할 수 있다는 것이다.

NOAC의 적정용량을 찾는 것은 매우 중요하다. 무조건 저용량으로 가는 것이 가장 좋은 효과나 이점을 기대할 수 있는 것이 아니다.

-항혈전제와 NOAC의 병용 유용성을 살피는 연구가 진행되고 있는데, 소개를 부탁한다.

엘리퀴스의 AUGUSTUS 임상을 시작했는데, 이는 '심방세동 환자 중에서 관상동맥 질환이 동반된 환자'에 엘리퀴스와 '플라빅스(클로피도그렐)' 등의 P2Y12억제제 투여에 대한 결과를 관찰하기 위해 마련됐다.

이 임상은 2X2 요인 설계(2 by 2 factorial)로 설계됐으며 심방세동 환자이면서 관상동맥 질환이 동반된 환자로 스텐트 시술을 했거나 또는 하지 않은 두 가지 경우를 모두 포함했다.

두 가지 질문에 답을 해줄 수 있는 연구라 생각한다. 첫 번째로 '과연 아픽사반이 와파린보다 더 안전한가?'이고 다음은 '이 환자군에 아스피린이 꼭 필요한가?'이다.

-AUGUSTUS를 통해 기대하고 있는 바가 있다면?

임상을 시작하면서 세운 첫 번째 가설은 엘리퀴스가 와파린보다 안전할 것이다 라는 것, 두 번째는 아스피린을 사용하지 않은 군의 결과가 더 좋을 것이다.

급성관상동맥증후군을 동반한 심방세동 환자에서 '엘리퀴스와 플라빅스만 처방해도 안전하다'라는 가설을 검증하게 될 것이다. 개인적으로 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 면에서 아스피린의 역할은 없다고 생각한다.

관상동맥질환의 경우 아스피린은 혜택보다는 유해성이 더 크게 나타난다. 허혈성 뇌졸중 발생 및 출혈 측면에서 더 위험하다. 많은 사람들이 아스피린을 비타민처럼 생각하고 일상적으로 복용하지만 그 동안의 축적된 문헌들을 보면, 특정 경우에는 효과가 없을 뿐 아니라 두개내출혈 위장관출혈의 위험성을 높일 수 있다.

-다른 NOAC들도 비슷한 노력이 진행되고 있나?

현재 승인된 NOAC 중에서 3개의 NOAC이 관련 임상 진행 중에 있다. 엘리퀴스의 AUGUSTUS가 있고 자렐토(리바록사반)의 PIONEER AF-PCI 연구는 3-arms 설계로 세개군 즉, 자렐토+플라빅스군, 리바록사반+플라빅스+아스피린군, 그리고 와파린+플라빅스+아스피린군으로 구분했다.

여기에는 2000명 정도의 참여자가 모집됐고 올해 말 결과가 나올 예정이다.

또 하나는 프라닥사(다비가트란)의 RE-DUAL 임상인데 역시 3-arms 프라닥사 고용량+플라빅스, 프라닥사 저용량+플라빅스, 그리고 와파린+플라빅스+아스피린군으로 진행 중에 있다. 릭시아나(에독사반)의 경우 임상을 진행하겠다고 발표한 바 있지만 이를 취소했다.

단 하지만 2X2 요인 설계(2 by 2 factorial)를 통해 아스피린이 필요한 지 아닌지에 대한 질문에 답할 수 있는 것은 엘리퀴스의 AUGUSTUS가 유일하다.

-현재 해외에서 NOAC의 처방 분포는 어떠한가?

1차 의료진 및 종합병원에서 처방 선호도 관련 유의미한 데이터는 없지만, 실제 처방율 관련해서는 말할 수 있다.

미국의 종합병원 심장내과의 경우 NOAC 처방이 2/3, 와파린 처방이 1/3이며, 반대로 1차의료인은 NOAC 처방이 1/3, 와파린 처방이 2/3 정도로 볼 수 있다. 1차 의료인은 전문과에 비해 추세를 따라가는 속도가 느리지만 NOAC 처방률이 빠르게 증가하고 있으며 심장내과 또한 현재 빠르게 증가하고 있다.

-NOAC들이 내놓은 실생활 데이터들도 관심을 많이 받았다. 이들 데이터가 얼마나 유용성이 있다고 보는가?

개인적으로 '실생활연구'라는 용어를 좋아하지 않는다. 임상 참여자는 선별된 대상인 반면 실생활연구는 선별되지 않은 환자도 포함돼 있다는 점에서 차이가 있다.

실생활연구는 선별되지 않은 환자까지 모두 포함돼 있기 때문에 이를 토대로 치료 효과에 대해 해석하는 것은 조심해야 한다.

실생활연구는 무작위 배정이 된 임상이 아니기 때문에 바이어스(bias)가 낄 수밖에 없고, 측정할 수 없는 교락효과(실험연구 등에서 연구자가 인과관계를 관찰하기 위해 조작한 독립변수 이외의 기타 변인이 종속변수에 영향을 미치는 현상)가 크기 때문에 치료 효과에 대해 해석하는데 경계해야 한다.

안전성이나 부작용에 대해서는 선별되지 않은 환자들을 통해서도 볼 수 있지만 모든 환자를 대상으로 치료 효과를 운운하는 것은 주의해야 한다.

엘리퀴스를 기준으로 말하자면 기존 임상 시험에서 발견했던 내용을 실생활연구에서 다시 한번 확인했다는 점에서 더 안심하고 쓸 수 있다는 정도로 받아들일 수 있겠다.

-실제 NOAC 사용에 있어 BID(1일 2회 복용)와 QD(1일 1회 복용) 사이에 약물 복용 편의성이 얼마나 차이가 있다고 보는가?

'BID를 처방할 것이냐, QD를 처방할 것이냐'는 질문은 복잡한 문제로 볼 수 있다. 약력학적 특징과 실제 중요한 치료 결과를 구분해야 하고 그 다음으로 복약 순응도와 치료 효과를 모두 가려내야 한다.

기본적으로 복약 순응도만 놓고 보면 BID보다 QD의 순응도가 좋다. 관련해서는 증명할 수 있는 많은 자료들이 있다. 그러나 하루에 한 번 먹어야 할 약을 한 번 놓치게 되면 그만큼 손실이 크다는 문제도 있다.