골관절 합병증 관련 장기 데이터 발표…효소대체요법 우수성 입증

의사들은 특별한 이유가 없는 이상 '올드드럭'을 선호한다.

그만큼 오랜기간 축적된 처방경험과 데이터에 대한 과학자들의 신뢰는 두텁다. 희귀질환인 고셔병에 있어, 젠자임의 '세레자임(이미글루세라제)'이 그렇다.

1994년 승인된 이 약은 최초의 치료제인 '세레데이즈(알글루세라제)'의 발전형으로 효소대체요법(ERT)이라는 개념을 도입, 고셔병 관리의 새 지평을 열었다.

이후 화이자의 '유플라이소', 샤이어의 '비프리브' 등 치료제들이 등장했지만 아직까지 처방패턴에 큰 영향을 미치지 못하고 있다.

세레자임의 제조사인 젠자임은 최근 세레자임의 효능 및 안전성에 대한 장기 데이터를 발표와 함께 제2회 국제 골질환 고셔 컨퍼런스를 개최, 골질환 합병증 관리의 중요성을 강조하며 입지 다지기에 나섰다.

데일리팜이 이를 위해 내한한 제니퍼 이브라힘 젠자임 US 메디컬 디렉터와 국내 대사 희귀질환의 권위자 유한욱 서울아산병원 교수를 만나, 고셔병 치료의 패러다임에 대해 들어 보았다.

-고셔병 자체가 아직 한국에서 낮설다. 질환에 대한 간략한 소개를 부탁한다.

유 교수 고셔병은 유전성 대사질환의 하나이다. 대사질환의 종류는 약 700여 가지 되는데, 그 중 리소좀이라고 하는 세포 내의 소체에서 발생하는 질환이 약 50여 가지이다. 즉 전체 유전성 대사질환의 7%가 리소좀 대사질환이고 이 중 하나가 고셔병이다.

고셔병을 쉽게 설명하면 쓰레기 처리장에 쓰레기가 처리가 안 되는 것에 비유할 수 있다.

쓰레기를 처리하는 세포 내의 소기관인 리소좀에 효소가 결핍돼 세포가 터질 듯하게 축적 되는 것이다. 그 세포가 뼈의 골수, 간, 비장에 축척이 되면 간과 비장이 커지며 다양한 골질환이 발생하고 때로는 신경증상을 유발한다.

우리나라 사람에게는 드문 질환이다. 10만명 당 1명이라고 알려져 있는데 정확한 수치는 집계하기 어렵다. 우리나라의 고셔병 환자는 사망 환자까지 포함하여, 총 80명 정도로 추정되며 일본은 우리의 3배에 달한다

-세레데이즈에서 세레자임으로 이어진 ERT, 고셔병 관리에 있어 어떤 의미가 있는가?

유 교수 이전에는 고셔병을 치료할 수 있는 방법이 없었다. 비대해진 비장을 절제하는 방법이 있었으나, 되레 고셔세포가 다른 장기로 옮겨 가서 더 나빠지는 등 심각한 문제를 초래했다. 국내 데이터를 보면 절반의 환자가 사망한 것을 확인할 수 있다.

ERT의 출현은 큰 변화를 가져왔다. 이는 쉽게 말하자면 단백질 주입 치료다. 성장호르몬이 부족하면 성장호르몬제를 주입하고, 당뇨병 환자에게는 인슐린을 주입하듯이 효소가 결핍된 환자들에게 효소를 만들어서 주입시키는 것이다.

고셔병 환자들은 세레자임으로 인해 삶의 질이 매우 향상됐다. 극심한 빈혈로 인해 사망에 이르던 환자들이 수혈도 필요치 않게 됐으며 비정상적인 비장 비대도 해소되는 등 드라마틱한 결과를 보였다.

세레자임은 대사질환 치료의 프로토타입(효시)이 됐다. 50여 개의 리소좀 저장 질환 중 10여 개가 ERT를 통해 치료되고 있다.

-ERT 요법도 한계가 있는 것으로 알고 있다.

유 교수 그렇다. 약이 뇌혈관장벽(BBB, blood brain barrier)을 투과하지 못해 중추신경계 문제까지는 해결해주지 못하기 때문에, 정신 지체 같은 문제는 계속 진행하는 아쉬운 점이 있다.

-희귀질환인 만큼, 데이터 구축이 어려울 듯한데 얼마전 골질환 합병증에 대한 세레자임의 장기 데이터가 발표된 것으로 알고 있다. 주요 결과를 듣고 싶다.

이브라힘 총괄 세레자임은 20여 년 정도의 레지스트리 데이터를 축적하고 있고 그 데이터를 바탕으로 한 논문이 발표되고 있는 상황이다.

논문 중 하나가 효소대체요법을 했을 시, 골 관련 합병증이나 골 질환들이 어떻게 반응하는지에 대한 연구다.

그 결과, 진단을 받은 2년 이내에 세레자임으로 치료를 시작한 경우 무혈성 고관절괴사의 발생 위험을 41% 낮출 수 있으며, 치료 1년 이내에 골통증, 골위기 등의 문제들이 상당히 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.

강조하고 싶은 것은 가장 중요한 것은 치료를 시작하는 시기라는 점이다. 만약 발생할 수 있는 골질환 관련 합병증 중 하나가, 고관절 뼈가 죽어버리는 무혈성 고관절 괴사라면 고관절을 교체해주는 것 밖에는 치료 방법이 없다.

-고셔병에서 골질환 합병증의 위험성을 줄인다는 것은 어떤 가치를 갖는가?

유 교수 삶의 질과 매우 큰 관계가 있다. 치료법의 출현으로 고셔병 환자의 평균 수명이 길어지면서 뼈의 건강이 중요해졌다.

골질환 합병증의 경우 뼈가 그냥 부러지기도 하고, 나이 든 환자의 경우 고관절이 부러지기도 하는데 이 경우 평생 문제가 되고 이차적으로 사망에 이르기까지 한다.

또한 척추측만증이나 만곡증도 발생한다. 골위기(bone crisis)라고 하는 뼈에 나타나는 고통 또한 심각한데, 마약성분의 진통제가 아니면 안될 정도로 통증이 심하다. 성장기 아이들은 뼈가 자라기 않기 때문에 키가 크지 않는다. 삶의 질과 매우 밀접한 연관이 있기 때문에 골질환 합병증은 중요한 이슈다.

-지금은 유플라이소, 비프리브 등의 고셔병치료제가 나와 있다. 다른 약물에 대한 기대감은 없는가?

유 교수 해당 약물들은 같은 ERT이긴 하지만 숙주세포 면에서 세레자임과 차이가 있다. 현재 우위를 비교하긴 어렵다.

다만 다른 제품들은 불과 7, 8년 전에 출시돼, 아직까지는 데이터가 많이 축적되어 있지 않다. 아직까지 처방경험은 없으나, 뼈에 대한 치료 효과는 장기간의 관찰이 필요한데 이에 관한 데이터가 충분히 축적되어 있지 않다는 것이 아쉽다.

이브라힘 총괄 세레자임이 20년의 데이터를 확보했다는 것은 다른 효소대체요법들이 따라 올 수 없는 중요한 특징이라고 생각한다. 무혈성 고관절괴사 또는 골위기에 대해서는 다른 효소제제들은 아예 관련 데이터가 없거나 보고되지 않은 상황이다.

-마지막으로 얼마전 FDA에서 허가 맏은 젠자임의 경구용 고셔병치료제 '세레델가'에 대한 기대감을 듣고 싶다. 세레데이즈, 세레자임이 주사제였던 만큼, 편의성 면에서 큰 혜택이 있을 듯 하다.

유 교수 경구제 개발이 처음은 아니다. 2003년에 자베스카라는 약이 있었는데, 설사, 체중 감소 등 부작용이 너무 심해 지금은 세레자임에 알레르기가 있는 경우에 한해 사용되고 있다.

세레델가의 경우 고셔병에 관련된 특정한 효소인 글루코실 세라마이드 생성효소를 억제하는 효과에 대한 임상시험을 장기간 진행했다. 특히 골질환에 대한 효과가 입증됐기 때문에 경구제라는 편의성에도 기대를 걸고 있다.

대신 개인마다 약물 용량이 다를 수 있기에, 이에 대한 조절과 대사체계에 따른 유전자 검사가 반드시 필요하다.

검사를 해야 하는 점은 불편함이 있을 것 같고, 경구제라는 점과 뼈에 대한 효능이 좋다는 것이 객관적으로 증명되었다는 점은 장점이 될 것 같다. 성인 환자에서 경구용 치료제는 차세대 치료 방법이 될 것이다.