[데일리팜=노병철 기자] 한국제약바이오협회(회장 원희목) 차기 이사장에 이관순(61) 한미약품 부회장이 선임됐다. 협회는 12일 오전 서울 방배동 제약회관에서 제2차 이사장단 회의를 열어 이 부회장을 임기 2년의 제14대 이사장으로 선임했다. 이 부회장은 1984년 서울대 화학교육과를 졸업, 한미약품에 연구원으로 입사한 후 연구소장, 전무이사, 대표이사 등을 역임한 바 있다. 이 부회장은 한미약품의 연구개발을 진두지휘하면서 기술수출 성과를 이뤄내는 등 한국 제약바이오산업계의 신약개발 역량을 크게 드높혔다는 평가를 받고 있다. 이사장단은 또 갈원일 상근 부회장의 임기만료에 따라 후임 상근 부회장 후보로 장병원 전 식품의약품안전처 초대 차장을 추천하고 오는 18일 개최되는 2020년도 제1차 이사회에서 선임 절차를 밟기로 했다. 장 전 차장은 보건복지부에서 노인요양보장과장, 감사팀장, 의약품유통조사 TF팀장, 고령사회정책과장을 지닌데 이어 식품의약품안전청에서 운영지원과장, 경인지방식약청장, 의료기기안전국장, 의약품안전국장 등을 역임함뒤 식약처 초대 차장을 지낸바 있다. 이사장단은 이와 함께 이재국 상무이사를 차기 전무이사로 승진 추천하고, 이사회 선임 절차를 밟기로 했다. 협회 정관에 따라 차기 이사장은 이사장단 회의에서 선임되고, 이사회와 총회에 보고하게 된다. 부회장 등 상근 임원은 이사장단 회의에서 추천하고 이사회 선임, 총회 보고로 인선 절차가 완료된다. 이밖에 신종 코로나바이러스 확산과 관련 감염 예방 차원에서 오는 2월 25일 열기로 했던 제75회 정기총회를 서면총회로 대체하기로 결정했다. 또 인공지능신약개발지원센터를 재단법인인 (가칭)한국인공지능신약개발지원재단으로 전환, 설립하기 위해 7억원을 출연하는 안건을 이사회에 상정키로 했다. 이와 함께 (주)대웅바이오의 정회원 가입 신청을 승인했다.

[데일리팜=정혜진 기자] 대웅제약(대표 전승호)은 11일 삼성동 본사에서 에이디엠코리아(대표 윤석민)와 공동임상개발체계 구축 업무협약을 맺고 신약개발을 가속화한다. 양사는 ▲국내외 임상개발 참여 ▲임상시험을 위한 인력 및 인프라 공유 ▲임상 전략 수립을 통한 공동임상개발체제 확립 ▲신약 해외진출을 위한 글로벌 임상시험 전략 및 발전방향 수립 등을 협력 추진한다. 에이디엠코리아는 신약과제 임상 경험이 많은 국내 CRO(Contract Research Organization, 임상시험수탁기관)다. 국내뿐 아니라 아시아권 전역에서 글로벌 수준의 임상시험을 진행해왔고, 다양한 적응증과 다국가 임상시험 경험을 보유하고 있다. 박현진 대웅제약 개발본부장은 "이번 공동임상개발 체계 구축을 통해 대웅제약의 주요 신약과제의 임상 성공률을 높이고 글로벌임상을 통한 세계시장 진출에 속도가 붙길 바란다"고 말했다. 조미현 에이디엠코리아 상무는 "우수한 신약 개발력을 보유한 대웅제약과의 전략적인 협업을 통해 고품질의 글로벌 임상 서비스를 제공해 의약품 개발 성공에 기여하겠다"고 밝혔다. 대웅제약은 최근 차세대 위식도역류질환 치료제 '펙수프라잔' 국내 임상3상을 완료하고 올해 글로벌 임상 진입을 목표로 하고 있다. 또 자가면역질환치료제 'DWP212525', 특발성 폐섬유증 치료제 'DWN12088' 등 다양한 희귀 난치성 질환 관련 신약을 개발하고 있다.

[데일리팜=정혜진 기자] 류마티스와 골관절염 진통제로 널리 처방되는 쎄레브렉스캡슐이 잇따라 품절되고 있다. 한국화이자업존은 최근 유통업체와 요양기관에 쎄레브렉스 100mg 30정 포장이 품절상태라고 밝혔다. 한국화이자는 오는 4월 초 재공급될 것이며, 동일 함량의 100정 포장은 정상 공급되고 있다고 설명했다. 쎄레브렉스 품절은 이번이 처음이 아니다. 한국화이자는 지난해 6월에도 동일 품목의 100정 포장이 품절이라고 공지했었다. 품절 기간은 6개월로, 올해 초부터 재공급된 터다. 그러나 100정 포장이 재공급되자마자 이번에는 30정 포장 공급이 달리고 있다. 한국화이자는 품절 원인은 생산일정 지연이라고 전했다.

[데일리팜=정혜진 기자] 명인제약(회장 이행명)이 이전을 앞둔 신사옥 리모델링에 착수했다. 명인제약은 약 7개월 간의 공사를 진행해 오는 8월 이전할 계획이다. 명인제약은 2015년 원주 이전을 앞둔 건강보험심사평가원의 서초동 소재 본원 건물을 매입했다. 신사옥이 될 '명인타워'는 대지 38만8660㎡(1180평), 연면적 188만9969㎡으로, 지하 3층 지상 10층 규모다. 이행명 회장은 "창립 35주년에 맞춰 사옥 이전을 무사히 마칠 수 있도록 외관 디자인부터 내부설계까지 철저히 준비하고 있다"고 설명했다. 이어 "명인제약은 'Lap scale' 생산부터 대규모 생산까지 다양한 단위의 원료를 합성할 수 있는 발안 제2공장을 구축해 국내 자가생산용 원료 합성은 물론 원료수출도 기획하고 있다"며 "2020년은 또 다른 10년을 준비하기 위한 기반을 다지는 중요한 한 해로, 신사옥 입주를 계기로 한 단계 더 도약할 것"이라고 밝혔다.

[데일리팜=노병철 기자] 더좋은이 비오틴 제품 모타줌을 업그레이드 리뉴얼한 리얼 이너뷰티를 10일 출시했다. 리얼 이너뷰티는 800mg*100정 규격 1일 2정 섭취 50일분으로 기존 모타줌 대비 성분과 함량을 강화하고, PTP포장이 병 포장으로 변경되었다. 더좋은 마케팅 담당자는 “다소 모호했던 제품명을 직관적인 느낌으로 변경, 성분과 함량을 높인 부분은 하루 2정 섭취로 정제 크기가 커지는 현상을 해결했다. 품질력 향상을 위해 비오틴은 프랑스산, 비타민C와 판토텐산은 영국산, 비타민B1은 독일산, 아연과 구리는 미국산 원료를 사용했다”고 설명했다. 리얼 이너뷰티는 비오틴 5000마이크로 함유한 비타민&미네랄 건강기능식품이다.

[데일리팜=이석준 기자] 녹십자는 지난해 영업이익이 403억원으로 전년(502억원) 대비 19.7% 감소했다고 12일 공시했다. 같은 기간 매출액(1조3349억→1조3697억원)은 2.6% 늘었고 순이익(343억→-113억원)은 적자전환됐다. 회사 관계자는 "자회사 사업확장으로 매출은 늘었지만 영업외수익에서 주식평가손실 및 일시적인 비경상적 손익효과로 이익은 감소했다"고 설명했다.

[데일리팜=노병철 기자] 고혈압 신약 카나브(피마살탄)가 지난해 800억원의 실적을 기록하며, 보령제약 매출 성장을 견인하고 있다. 김승호 회장의 올해 카나브 목표 실적은 1000억원이다. 국산신약 카나브가 처방액 1000억원에 도전하는 것은 의미가 크다. 국내개발 의약품의 상업적 성공 가능성과 상징성을 동시에 내포하고 있기 때문이다. 현재까지 국산신약이 1000억원을 돌파한 사례는 전무하다. 무엇보다 물질특허 기간이 2023년 2월까지여서 향후 성장가능성은 더욱 높은 상황이다. 카나브패밀리(카나브, 카나브플러스, 듀카브, 투베로)는 2011년 3월 발매돼 그 해 연 매출 100억을 기록하며 블록버스터 신약으로 자리잡았다. 이후 꾸준히 처방액이 증가하면서 국산신약의 성공사례로 손꼽히고 있다. 올해는 처방액 목표를 1000억원으로 세우고 모든 역량을 집중하고 있다. 카나브는 국내를 넘어 해외에서도 성과를 높이기 위해 노력하고 있다. 현재 51개국 약 5억달러(5900억원)규모의 라이선스 아웃계약을 체결하고 한국의 비롯해 18개국에서 발매허가를 받았다. 최근에는 중남미를 넘어 러시아, 동남아사아 13개국 중 싱가포르와 말레이시아에서 출시되어 처방이 이루어 지고 있다. 보령제약은 향후에도 글로벌 미팅을 확대 운영해 카나브패밀리의 브랜드 가치를 더욱 향상시키는 한편, 해외 시장에서의 성과를 더욱 높여나갈 계획이다. 보령제약 이삼수 사장은 “그동안 카나브패밀리는 국가별 등록 위주(발매 허가 획득)의 정책을 펼쳐 타깃으로 하는 많은 시장에서 등록을 완료했다. 멕시코, 동남아, 러시아에서 카나브가 발매되고 있는 만큼 각국 파트너사들과 함께 근거중심의 마케팅을 강화해 실질적인 성과를 만들어 갈 것”이라고 말했다. 보령제약과 쥴릭파마는 2017년 1월부터 동남아시아 주요 5개국(싱가포르, 말레이시아, 인도네시아, 필리핀, 베트남) 주요심장내과 전문의 6명으로 구성된 자문단 미팅(Fimasartan Adviosry SummiT)과 2017년 아시아태평양 심장학회(APSC, Asian Pacific Society of Cardiology)에서 심포지엄(Symposium)을진행하는 등 카나브의 성공적인 시장안착을 위한 준비를 착실히 진행해왔다. 현재 카나브는 싱가포르(2018. 7월), 말레이시아(2018. 8월), 필리핀(2019. 4월), 태국(2019. 6월)4개국에서 처방이 이루어지고 있다. 현재, 동남아에서는 카나브플러스 및 듀카브 발매허가가 진행 중이며, 멕시코에서 듀카브가 발매 될 예정이다. 또한 조만간 과테말라, 도미니카공화국 등의 중앙아메리카 국가에서 카나브가 발매될 예정으로 글로벌 시장에서 카나브의 성장이 더욱 가속화될 것으로 기대된다. 카나브가 빠르게 국내외 시장에서 인정받을 수 있었던 것은 풍부한 임상 데이터를 확보했기에 가능했다. 보령제약 카나브는 지난 2010년 캐나다에서 진행된 세계고혈압학회 참가를 시작으로 2014년 그리스 세계고혈압학회에서 국내 신약으로는 처음으로 국제학회에서 단독심포지엄을 진행 한 바 있다. 특히 지난 2016년 서울에서 열린 세계고혈압학회에서는 국산신약 최초로 국제학회 메인 후원사로 참여해 5개의 단독 심포지엄을 진행하며 전 세계 전문의들의 주목을 받기도 했다. 피마사르탄은 발사르탄 대비 빠르고 강력한 혈압강하효과로 우월성을 입증, 효과적으로 주야간 혈압을 조절하는 것으로 확인됐다. 이러한 연구데이터는 국내 8개 대학병원에서 312명을 대상으로 진행된 ‘성별에 따른 피마사르탄과 발사르탄의 24시간 수축기 활동혈압 강하효과 비교’로, 연구결과 피마사르탄(카나브)은 남성과 여성 모두에서 하루 종일 발사르탄 보다 강력한 24시간 수축기 활동혈압(SABP) 강하효과를 보였다. 특히, 피마사르탄(카나브)는 야간 수축기 활동혈압이 6주 후에 약 -15.34mmHg(남성), -20.69mmHg(여성)의 현저한 감소효과를 보였다. 또한, 주간 혈압에 비해 야간 혈압이 10% 미만으로 감소하는 고혈압환자의 패턴(non-dipping)을 주간 혈압에 비해 야간 혈압이 10% 이상 감소하는 패턴(dipping)으로의 회복 가능성도 확인했다는 것에 의미가 있다. 카나브 패밀리는 현재까지 한국뿐 아니라 중남미 러시아 등 약 5만명 이상의 환자를 대상으로 진행된 임상결과 80여편 이상의 논문을 통해 우수한 임상적 가치를 입증했다. 최근 국산 신약의 임상논문 발표가 늘어나고 있지만, 이번 연구를 포함해 총 80여편 이상의 임상 논문과 약 5만명 이상의 환자에서 대규모 임상연구 데이터를 가지고 있는 신약은 카나브 패밀리가 유일하다고 할 수 있다. 카나브 패밀리는 이러한 근거중심의 마케팅을 통해 시장성 있는 국산신약의 롤모델로서 모습을 계속적으로 보여줄 계획이다. 올해도 보령제약은 근거중심의 마케팅을 통해 시장성 있는 국산신약의 롤모델로서 모습을 계속 이어갈 계획이다. 카나브패밀리는 지난해 월처방액 70억을 돌파하기도 했다. 특히, 카나브CCB복합제 듀카브가 2018년 대비 44.3% 증가한 240억 원을 돌파하는 등 카나브패밀리는 발매 이후 최고의 매출을 기록할 것으로 전망되고 있다. 앞으로도 임상데이터를 바탕으로 한 마케팅으로 큰 폭의 성장을 기대하고 있다. 또한, 카나브패밀리는 카나브, 듀카브, 투베로로 이어지는 라인업을 통해 생애 첫 고혈압 환자에서 고지혈증 동반 고혈압환자까지 다양한 영역에서 브랜드 신뢰도와 우수한 임상적 가치를 적극 알리며 매출 증대로까지 연결해 나갈 계획이다. 보령제약은 본격생산에 돌입한 예산신공장을 통해 카나브 글로벌화에 더욱 속도를 낼 계획이다. 보령제약의 신공장인 예산캠퍼스는 지하 1층, 지상 5층, 연면적은 약 2만8551㎡ 규모로 고형제, 과립, 항암주사제 등의 시설이 들어선다. 신공장은 생산, 포장에서 배송까지 원스탑 일괄체계로 구축됐으며, 전자동화 시스템이 적용됐다. 특히 규모면에서 카나브 생산 수량이 기존 안산공장의 3배 이상 증가한다. 또한 확장이 가능한 구조로 건설되어 5배 이상으로 생산수량을 더 확대할 수도 있다. 무엇보다, 글로벌 수준(cGMP, EUGMP)의 하드웨어 및 품질을 확보해 해외진출에도 큰 힘이 될 것으로 기대된다. 한편, 카나브는 고혈압 치료제 중 가장 많이 쓰이는 약물인 ARB(Angiotensin II Receptor Blocker:안지오텐신Ⅱ수용체 차단제)계열로, 혈압 상승의 원인 효소가 수용체와 결합하지 못하도록 차단함으로써 혈압을 떨어뜨리는 원리의 약물이다. 2010년 9월 9일 당시 식약청으로부터 신약으로 공식 허가 받은 국내 제15호 신약이자, 국내 최초의 고혈압 신약이다. 1998년부터 개발을 시작해 12년 간 투자금액은 총 500억원 규모로 이 중 35억원은 국책지원과제로 정부 지원금이 투입됐다. 실제 후보물질 합성을 시작한 1992년부터 계산한다면 18년이 소요된 셈이다.

[데일리팜=어윤호 기자] 유한양행이 PPI '파리에트'의 영업지원군으로 가세했다. 관련업계에 따르면 파리에트의 공급사인 한국에자이와 유한양행은 지난해 9월 프로톤 펌프 억제제(PPI, Proton Pump Inhibitor) 파리에트(라베프라졸나트륨) 5mg의 보험급여 출시 이후 최근 국내 마케팅·영업 활동에 대한 코프로모션 계약을 체결했다. 해당 판매제휴는 신규 출시한 저용량(5mg) 파리에트로 국한됐지만 양사는 현재 10mg과 20mg 등 파리에트 전체 브랜드에 대한 계약 확대를 논의중이다. 강력한 영업력을 보유한 유한양행과 손잡은 만큼, 파리에트가 향후 PPI 시장에서 영향력을 확대할 수 있을 지 주목된다. 파리에트는 2017년 104억원, 2018년 125억원의 처방액(유비스트 기준)을 확보, 20%의 성장률을 기록한 바 있다. 새로 출시된 파리에트 5mg의 경우 국내에 출시된 PPI 및 라베프라졸 성분 치료제 중 가장 낮은 용량이다. 라베프라졸 성분 제제 중 저용량 아스피린 관련 적응증을 국내에서 유일하게 획득한 파리에트 5mg은 기존에 처방되던 고용량 PPI약제와 차별화되는 최저용량의 PPI약제로, 이번 출시는 전 세계에서 일본에 이어 두번째로 이뤄졌다. 한편 파리에트 5mg은 다기관 무작위 이중맹검 대조군 연구인 PLANETARIUM을 통해 효과와 안전성을 입증했다. 심뇌혈관질환 예방을 위해 저용량 아스피린을 복용하는 위궤양 과거력 환자 472명을 파리에트 5mg 치료군, 파리에트 10mg 치료군, 점막보호제 테프레논 50mg 치료군으로 나눠 24주간 추적 관찰한 연구 결과, 위궤양 누적 재발률은 파리에트 5mg 치료군 2.8%, 파리에트 10mg 치료군 1.4%, 테프레논 50mg 치료군 21.7%로 파리에트 치료군에서 유의미한 효과가 있었다. 또한 PLANETARIUM 연구의 테프레논 치료군을 무작위로 파리에트 치료군으로 변경하여 최소 28주에서 최대 52주까지 추가 분석한 PLANETARIUM 연장 연구에서, 파리에트 5 mg 투여군의 위궤양 누적 재발률은 3.7%로, 지속적인 위궤양 예방 효과를 보였고 출혈성 궤양은 나타나지 않았다.

[데일리팜=천승현 기자] 한미약품이 지난 10년 동안 가장 많은 외래 처방금액을 올린 제약사로 기록됐다. 자체 개발 의약품의 고공비행으로 2010년 후반에 맹활약을 펼쳤다. 대웅제약이 6차례 처방약 1위 자리를 차지했다. 종근당, 아스트라제네카, 베링거인겔하임 등의 상승세가 두드러졌다. 11일 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 2010년부터 지난해까지 한미약품이 가장 많은 외래처방실적을 기록했다. 총 4조4176억원의 처방액을 기록하며 국내외 제약사 중 1위를 차지했다. 제조사 기준으로 제약사별 원외 처방금액을 집계한 결과다. 한미약품은 2010년대 후반에 높은 상승세를 보였다. 한미약품은 2010년 처방액 4066억원으로 전체 4위에 랭크됐다. 지난해 처방액은 6150억원으로 2010년보다 51.3% 증가했다. 2015년 3926억원에서 지난 4년 동안 59.6%의 성장률을 기록할 정도로 최근 기세가 좋다. 한미약품은 2016년부터 4년 연속 처방금액 선두를 질주 중이다. 자체 개발 의약품이 상업적 성공을 거두면서 회사의 전체 처방금액도 상승흐름을 타고 있다. 지난해 한미약품은 처방액 100억원 이상 제품이 총 12개에 달했다. 로수젯, 아모잘탄, 에소메졸, 아모디핀, 로벨리토, 카니틸, 아모잘탄플러스, 한미탐스, 낙소졸, 피도글, 히알루미니, 라본디 등이 처방약 시장 상승세를 주도했다. 지난해 로수바스타틴과 에제티미브 복합제 로수젯은 지난해 773억원어치 처방되며 전체 의약품 중 원외 처방액 7위에 올랐다. 2015년말 발매된 로수젯은 2016년 235억원의 처방실적을 기록한 이후 2017년 386억원, 2018년 566억원 등 매년 가파른 성장세를 나타냈다. 고혈압복합제 아모잘탄은 지난해 741억원의 처방액을 기록했다. 아모잘탄은 한미약품의 간판 복합신약으로 암로디핀과 로사르탄 성분이 결합된 복합제다. 아모잘탄은 2010년부터 지난해까지 10년 동안 누계처방액 6755억원을 기록하면서 국내 개발 의약품 중 1위에 올랐다. 대웅제약이 2010년대 10년 동안 4조2784억원의 처방액으로 한미약품에 이어 2위를 기록했다. 대웅제약은 지난 2010년부터 2015년까지 6년 연속 처방금액 선두를 유지하며 처방약 시장 강자로 군림했다. 한미약품이 1위를 기록한 최근 4년을 제외하면 대웅제약이 처방금액 선두 자리를 독차지했다. 하지만 대웅제약은 2016년 한미약품을 선두 자리를 넘겨줬고 지난해에는 종근당, 화이자에 이어 4위에 머물렀다. 대웅제약의 지난해 처방액은 2010년보다 12.9% 감소했다. 한국화이자제약이 지난 10년 동안 4조804억원의 처방액으로 전체 3위, 다국적제약사 1위에 올랐다. 종근당, 동아에스티, 한국노바티스 등이 지난 10년간 3조원대 처방실적으로 상위권에 이름을 올렸다. 주요 제약사들의 지난 10년간 처방금액 추이를 보면 종근당의 약진도 두드러졌다. 지난해 종근당의 처방실적은 5297억원으로 2010년 3133억원보다 69.1% 늘었다. 2013년 3218억원에서 6년만에 64.6%의 성장률을 나타냈다. 종근당은 최근 다양한 히트상품을 내놓았다. 뇌기능개선제 종근당글리아티린이 지난해에만 723억원어치 처방됐다. 종근당글리아티린은 글리아티린의 원 개발사 이탈리아 제약사 이탈파마코의 원료의약품을 사용한 제품이다. 2013년 발매된 고혈압복합제 지난해까지 총 1827억원의 누적 처방액을 올렸다. 텔미누보는 두 개의 고혈압약 성분(텔미사르탄+S암로디핀)을 함유한 제품으로 종근당이 개발한 첫 복합신약이다. 텔미누보는 발매 첫해 92억원의 처방실적을 기록했고 지난해 387억원까지 상승했다. 종근당이 자체개발한 당뇨신약 듀비에(192억원)는 메트포르민 복합제 듀비메트(14억원)과 함께 지난해 200억원 이상의 처방액을 기록했다. 지난 2013년 국산신약 20호로 허가받은 당뇨치료제 ‘듀비에’는 치아졸리딘디온(TZD) 계열의 당뇨치료제다. 인슐린 비의존성 당뇨치료제로 불리는 제2형 당뇨병을 치료하는 약물이다. 다국적제약사 중에는 아스트라제네카와 베링거인겔하임이 높은 성장세를 나타냈다. 아스트라제네카는 지난 10년 동안 2조4819억원의 처방금액을 기록했다. 2010년 1705억원에서 지난해 3307억원으로 93.9% 상승했다. 고지혈증치료제 크레스토가 특허만료 이후에도 건재를 과시했다. 크레스토는 지난 10년간 8033억원어치 처방됐다. 당뇨치료제 포시가, 항암제 타그리소 등 신제품이 속속 등장하면서 회사 처방 규모 확대를 이끌었다. 베링거인겔하임은 지난해 처방실적이 3193억원으로 2010년보다 무려 214.0% 신장했다. 2010년 베링거인겔하임은 고혈압약 미카르디스플러스가 가장 많은 281억원의 처방액을 냈다. 지난해에는 고혈압복합제 트윈스타(847억원), 당뇨치료제 트라젠타(591억원)와 트라젠타듀오(585억원) 등 걸출한 제품들이 포진했다. 3개 제품 모두 유한양행과 공동으로 판매 중이다. 2010년과 2019년 처방액 상위 업체의 변화도 많았다. 2010년 처방액 상위 10개 업체 중 동아에스티, 한독, 글락소스미스클라인 등이 지난해 10위권 밖으로 밀려났다. 반면 아스트라제네카, 베링거인겔하임, CJ헬스케어 등이 새롭게 이름을 올렸다. 2010년대 누계 처방금액 상위권에 포진하지는 않은 업체 중 대웅바이오의 약진이 가장 두드러졌다. 대웅바이오의 지난 10년간 누적 처방실적은 7640억원으로 전체 제약사 중 38위에 그친다. 하지만 지난해 처방액은 2157억원으로 14위로 치솟았다. 2010년 처방액 67억원에서 9년동안 30배 이상 확대됐다. 뇌기능개선제 ‘글리아타민’이 대웅바이오의 급성장을 이끌었다. 글리아타민의 누적 처방액은 2836억원을 기록했는데, 지난해에만 916억원어치 처방되면서 국내 개발 의약품의 연처방액 신기록을 세웠다. 글리아타민은 '콜린알포세레이트' 성분의 제네릭 제품이다.