김효수 서울대 교수팀, 이상지질혈증 신약개발 착수

• CAP 단백질 차단 기전 약물 1상 진입 예고
• 지방간·항암 등 추가 적응증도 타깃

김효수 교수

[데일리팜=어윤호 기자] 국내 연구팀이 차세대 이상지질혈증 약물 개발에 본격 착수했다.

7일 관련업계에 따르면 김효수 서울대병원 교수팀은 CAP1 단백질을 억제하는 기전의 신약 개발을 위한 임상 1상 진입을 앞두고 있다.

앞서 서울대병원의 연구중심병원 프로젝트 염증·대사유니트 김효수·장현덕 교수팀은 PCSK9이 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견하고 그 기전을 규명한 바 있다.

LDL-콜레스테롤은 간세포 표면의 LDL-수용체와 결합하면, 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해서 간세포로 들어간다. LDL-콜레스테롤은 분해되고, LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다.

연구진에 따르면, 이 때 CAP1 단백질이 LDL-수용체와 결합한 PCSK9을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고가 LDL-수용체가 재활용 되지 못하고 리소좀을 통해 분해 되도록 한다. 결국 PCSK9 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해서는 CAP1 단백질이 필수라는 것이다.

흥미로운 점은 CAP 단백질이 인체의 모든 장기에서 발현되기 때문에 CAP1을 저해하는 기전이 이상지질혈증 외 질환에도 효능을 기대할 수 있다는 것이다.

실제 김 교수팀이 개발하고 있는 CAP1저해제는 ▲지방간(Fatty liver) ▲항암(Anti cancer)에 대한 적응증을 타깃으로 하고 있다.

김효수 교수는 "약 6년간의 연구를 통해 신약의 가능성을 확인했고 본격적인 임상 1상에 돌입할 예정이다. PCSK9저해제가 이미 시판돼 처방되고 유효성을 보이고 있지만 CAP저해제는 또 다른 치료옵션이 될 수 있다고 판단된다"고 말했다.

한편 김 교수팀은 CAP1 결손시킨 쥐를 만들어 연구를 진행했다. 그 결과, CAP1가 결손된 쥐는 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았다. PCSK9을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사하여 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴했을때도 CAP1 결손쥐에서는 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.

또한 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, 변이형 PCSK9은 CAP1과의 결합에 장애가 있다는 것을 밝혀냈다.