JW중외제약이 도입한 헴리브라(에미시주맙)는 일본 쥬가이제약이 개발한 유전자재조합의약품으로 혈액 응고 제8인자의 결핍으로 인해 발생하는 항체가 생성된 A형 혈우병 환자들에게 혈액 응고 인자를 보충해주는 신약이다.

헴리브라의 빠른 시장 출시가 기대되는 이유는 ▲질환에 대한 효과적 관리(뛰어난 효능효과) ▲보험재정 절감 ▲환자의 삶의 질 향상 등으로 대별된다.

헴리브라는 미국, 영국, 독일, 프랑스, 일본 등 7개 선진국에서 시판되고 있다. 이들 국가에서는 평균 3~6개월 안에 신속등재 후 조기 출시돼 혁신 신약으로서의 약물 효과를 높이 평가 받았다.

항체가 생성된 혈우병A 환자는 주기적이고 잦은 출혈로 인해 현재 우회치료제의 출혈요법 외에 예방요법에 대한 필요성이 대두되고 있다. 중증의 혈우병 A환자는 주1회 정도 출혈이 발생하며, 항체 혈우병 A환자에게는 출혈 이후 소요되는 우회치료제의 상당량과 투여횟수가 불가피하기 때문에 예방요법이 당위적 치료로 여겨지고 있다. 실제 해외에서는 우회치료제가 예방요법으로 투여되고 있지만, 국내는 재정부담 문제로 출혈 시에만 우회치료제의 사용을 인정하고 있는 실정이다.

이러한 이유로 지난 5월 개최된 한국혈전지혈학회 춘계학술대회에서 헴리브라의 임상적 유용성과 안전성이 큰 이슈가 됐다. 항체 혈우병A 치료에 대한 예방요법의 치료 옵션이 큰 기대감을 불러 일으켰기 때문이다.

항체가 생성된 혈우병 A환자가 출혈 시 투여되는 약제는 노보노디스크제약의 노보세븐알티주와 샤이어 훼이바주가 있으며 시장 규모는 500억원 정도로 추산된다.

만약 헴리브라가 기존 우회치료제의 50%를 대체해 나간다면, 5년간 90억원 상당의 보험재정을 절감할 수 있을 것으로 관측된다.

헴리브라의 출혈감소 및 일상적 예방요법이 가능한 것은 4주(28일~34일)의 반감기 때문이며, 투약 이후 약물 지속시간이 월등히 높아 주 1회 투약 편의성 및 피하투여 방법이 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 것으로 보인다. 회사 측은 추후 2주 1회 및 4주 1회 요법까지 적응증을 변경해 나간다는 계획이다.

실제 HAVEN1 임상에서도 우회치료제 투약군에 비해 헴리브라 투약군의 효용값 차이는 0.16으로 조사돼, 출혈 시 요법보다 예방요법이 삶의 질 만족도에 긍정적 영향을 주는 것으로 나타났다.

다음은 나현석 JW중외제약 대외협력팀장과 김경은 JW중외제약 마케팅전략팀 실장과의 일문일답.

[기자] 헴리브라(emicizumab)는 미국 FDA에서 신속심사(fast track)와 혁신적 치료제(Breakthrough Therapy)로 지정됐다. 30년 만에 새로운 혈우병 A 항체 환자의 치료제로서 화제가 되고 있다. 개발 배경에 대한 설명은

[나 팀장] 헴리브라는 일본 주가이사에서 개발한 유전자재조합 이중특이성 단일클론 항체다. 개발 당시 이중특이성항체 기전의 후보물질 4만개 정도를 10년이 넘는 기간 동안 스크리닝해 최종 Emicizumab이 개발됐다.

그 이후 허셉틴, 리툭산, 아바스틴 등 혁신 신약을 개발한 제넨텍과 상업화 공동 개발에 나섰고 미국 FDA에서 신속 심사됐다. 기존 혈우병 치료의 개념은 활성화되지 않은 응고인자를 투여하거나, 그마저도 작동되지 않은 항체 환자에게는 우회적으로 응고시킬 수 있는 약제를 투여하는 것이다. Emicizumab은 혈액응고 8인자와 유사한 역할을 하도록 고안되었으며, 한쪽 팔로 FIXa(9인자)를 결합하고 다른 팔로 FX(10인자)에 결합하는 즉, ‘FVIII 보인자기능 대체항체’ 컨셉트인 것이다.

항체 환자는 급여기준 상 예방요법이 불가하고, 항체가 없는 혈우병 A 환자의 예방요법에서는 반감기가 가장 긴 치료제도 주 2회는 투여해야 한다. 하지만 헴리브라는 반감기가 길어서 주 1회 투여가 가능하고, 미국과 일본에서는 이미 4주 1회 투여도 허가를 받았다. 또한 기존 약제가 정맥으로 투여 받는 반면, 헴리브라는 피하 투여가 가능하다. 헴리브라는 약제를 평생 투여해야 하는 혈우병 환자에게 주사 투여의 불편함과 고통을 줄이고, 안정적으로 예방요법을 할 수 있는 혁신적인 약제이다.

[기자] 이중특이성항체의 개념은 서로 다른 결합 선택성을 갖는 두 개의 항체를 하나의 항체 형태로 만드는 것이다. 항암제 분야에서는 암세포만을 표적화하고 면역기전을 동시에 결합하는 기전으로 알려져 있다. 이중특이성항체를 혈액 응고기전에 적용했다는 점이 매우 흥미로운데 자세한 설명은

[나 팀장] 이중특이성항체는 2개의 항원결합부위가 다른 항원에 결합하는 특성을 가진다. 8인자가 무력화되거나 활성화되지 않을 때 8인자를 대체하여 활성도를 일반인 수준까지 끌어올린다면 출혈의 획기적인 감소를 기대할 수 있으리라는 생각으로 개발되었다. Emicizumab의 이중특이성 항체 구조는 표적 인자와 결합특이성이 높고 약물동력학이 우수하다는 특징이 있다. 그렇기 때문에 반감기가 길고 생체 내에서 매우 안정적으로 작용해 주 1회 투여가 가능하다. 미국과 일본에서는 추가 임상을 통해 2주 1회, 4주 1회 투여만으로도 출혈 감소를 기대할 수 있어 용법·용량이 변경되었다.

[기자] 혈우병 A도 익숙하지 않은 희귀질환인데, 항체가 생성된 혈우병 A 질환은 더욱 생소하다. 어떠한 차이점이 있고, 치료 옵션은 어떻게 다른지

[김 실장] 혈우병 A는 8번 응고인자가 없거나 부족할 때 발생하는 질환이다. 그렇기 때문에 8인자제제를 사용하면 출혈을 예방하거나, 출혈이 발생했을 때 지혈이 가능하다. 그러나 항체가 생성된 혈우병 A는 8인자제제를 사용해도 효과가 없기 때문에 우회치료제로 치료하고 있다. 국내 급여기준 상, 혈우병 A 환자는 8인자제제를 출혈요법과 예방요법 모두에 사용할 수 있지만, 혈우병 A 항체 환자는 우회치료제를 출혈요법에만 사용할 수 있다.

[기자] 국내에서 항체 혈우병 A 환자에게 소요되는 연간 약제비가 제일 많은 것으로 알려져 있다. 우회치료제가 초고가의 약제일 뿐만 아니라, 일단 출혈이 발생하면 소요량도 가늠할 수 없을 정도로 많기 때문이다. 최근 시행횟수가 증가하고 있는 ITI요법은 잦은 투여횟수와 긴 치료기간에도 불구하고 심평원 사전 심의사례가 늘고 있다. ITI요법이 성공하면 우회치료제의 사용빈도와 사용량이 획기적으로 감소할 수 있다고 하는데, 헴리브라도 같은 역할인지 설명해 달라.

[나 팀장] ITI요법이 성공한다면 항체가 없어지기 때문에 우회치료제를 사용하지 않고 8인자제제로 치료가 가능하다. 8인자제제는 예방요법과 출혈요법 모두 가능하기 때문에, 환자의 활동성과 나이 등 상태에 따라 치료옵션을 선택할 수 있다. 혈우재단의원 유기영 원장 등이 2014년에 발표한 논문에 따르면 항체가 없는 혈우병 환자의 기대수명은 70세, 항체가 있는 혈우병 환자의 기대수명은 62세였다(Haemophilia. 2014). 항체 유무에 따라 환자의 기대수명이 달라질 정도다.

헴리브라는 혈우병 A 항체 환자에게 출혈을 사전에 예방할 수 있도록 하는 약제이기 때문에, 항체를 없애는 ITI요법과는 역할이 다르다. 다만 ITI요법이 성공하면 우회치료제의 사용량을 줄일 수 있는 것처럼, 헴리브라 예방요법 또한 출혈 횟수를 감소시켜 우회치료제의 사용량을 획기적으로 줄일 수 있다. 헴리브라 예방요법은 우회치료제 출혈요법 대비 연간 출혈 횟수를 87% 감소시키는 효과를 보였고, 출혈 시 투여되는 우회치료제의 양도 줄인 것을 확인했다.(NEJM. 2017)

[기자] 항체가 없는 혈우병 A 환자와 달리, 항체가 있는 혈우병 A 환자는 예방요법에 대한 적응증이 있음에도 불구하고 국내에서 급여되지 않고 있는 것으로 알고 있다. 이유는 무엇이라고 생각하고, 혹시 이런 사유가 헴리브라 급여에도 영향을 미치고 있는지

[김 실장] 훼이바주는 예방요법으로도 허가를 받았지만, 급여기준 상에선 출혈요법으로만 사용이 가능하다. 이는 예방요법의 비용 소요 때문일 것으로 추측된다. 훼이바주 예방요법은 이틀에 한 번 투여해야 하고, 이를 용량으로 전환하여 약제비를 단순 추정하더라도 연간 13억 정도가 소요된다. 2013~2017년 건강보험 청구자료 기준으로 우회치료제 출혈요법 비용이 1인당 평균 6억7천만 원 정도 소요된 것을 보면, 예방요법은 출혈요법 대비 두 배의 비용이 소요되는 것이다.

헴리브라는 혈우병 환자에게 30년 만에 선보이는 신약인 만큼, 혈우병 환자를 위해 글로벌 기존 치료제 대비 저렴하게 공급하고 있다. 국내에서도 헴리브라 예방요법은 약가 신청가를 기준으로 했을 때, 출혈 시 소요되는 비용을 포함하여 기존 우회치료제보다 연간 투약비를 낮게 책정했다. 약가보다는 현재 혈우병 A 항체 환자에게 예방요법은 급여가 안 되고 있기 때문에, 항체가 없는 혈우병 A 환자처럼 기간 제한 없이 예방요법을 받을 수 있을지가 가장 주안점이 될 것이라고 생각한다.

[기자] 헴리브라는 fast track 등 신속 심사 대상으로 전 세계에서 허가가 진행된 것으로 알고 있다. 그렇다면 비용효과 평가에 근거가 되는 의료기술 평가부분에서는 어떠한 평가 결과가 있었는지 제외국의 결과 내용이 궁금하다

[나 팀장] 영국의 NHS에서는 헴리브라를 기존 우회치료제와 비교했을 때 개선된 점을 들어 평가했다. 우회치료제는 정맥으로 투여하지만 헴리브라는 피하주사가 가능하고, 우회치료제는 예방요법 시 반감기가 짧아 2~3일 1회 투여가 필요한 반면 헴리브라는 반감기가 길고 주 1회 투여가 가능한 점 등을 예로 들었다.

프랑스의 HAS에서도 헴리브라 예방요법이 우회치료제 예방요법보다 더 우월하다고 평가했고, 특히 어린이 환자군 대상 임상적 유용성을 제공한다고 판단했다. 이는 헴리브라 예방요법이 12세 미만 혈우병 A 항체 환자를 대상으로 한 논문을 통해 86.4%의 환자에서 제로 블리딩을 확인했기 때문이다(Blood. 2017).

캐나다의 CADTH에서는 헴리브라의 예방요법은 임상적 유용성 및 비용 절감 측면에서 우회치료제 대비 우월하기 때문에 혈우병 A 모든 환자에게 사용될 수 있도록 즉시 등재되어야 한다고 평가했다.

[기자] 혈우병 A 항체 환자의 출혈 양상이 궁금하다. 연관된 질문인데, 출혈이 없거나, 출혈이 잦지 않은 환자에게는 일상적 예방요법으로서 헴리브라의 투여가 우선되지 않을 것 같다. 관련해서 의견 부탁한다.

[김 실장] 일반적으로 중증의 혈우병 A 항체 환자는 주 1회 정도의 출혈을 경험하고 있으며, 중등증 환자의 경우 월 1회, 경증 환자의 경우엔 연 1회 정도로 알려져 있다. 하지만 출혈은 다른 질병의 양상과는 다르게 외부의 영향을 많이 받기 때문에 환자가 사는 환경과 활동성, 나이, 지역에 따라 출혈의 양상이 크게 달라질 수 있다. 헴리브라 투여 간격이 현재 주 1회에서 향후 4주 1회까지 확대된다면 환자의 출혈 양상에 따른 맞춤 치료 선택도 가능할 것으로 생각한다.

헴리브라 예방요법은 출혈이 없거나 잦지 않은 환자보다는 출혈이 잦은 중증 환자에게 더 효과적인 치료법이다. 하지만 출혈은 한 번 발생하면 환자의 고통이 수반되는 것은 물론이고 부작용과 합병증 또한 가져올 수 있다. 이러한 이유 때문에 출혈 횟수도 중요하지만 다양한 위험을 불러올 수 있는 출혈 발생 자체를 예방하는 것이 중요하다고 생각한다.

[기자] 헴리브라의 피하주사 요법이 갖는 임상적 유용성에 대해 기대가 크다. 관련 자료나 데이터가 있는지

[김 실장] 혈우병 건강상태의 효용 혹은 삶의 질 가중치를 산출하기 위하여 EQ-5D 및 VAS를 이용하여 측정한 값이 NEJM(HAVEN 1 study)에 실렸다. 헴리브라 예방요법군과 우회치료제의 출혈요법 간 효용값 차이는 0.16이다. 이는 Emicizumab의 획기적인 출혈 횟수 감소와 주 1회 투여, 피하주사 투여방식인 점이 반영된 결과다.(0.1 이상이면 효용값이 매우 크다고 알고 있다).

또한, 경제성평가를 위해 국내 모대학 약학대의 연구용역을 통해 국내 항체 환자 대상으로 효용값을 분석했다. 흥미로운 점은 해외 임상으로 진행한 HAVEN 1 study 값과 유사한 0.16의 차이를 보였다. 관련해 2019년 ISPOR 학회에도 논문 및 포스터로 발표될 예정이다.

[기자] 최근 보험당국은 고가약제의 사후관리를 강화하겠다는 방침이다. NEJM(HAVEN 1 study)에 수록된 24주 투여기간 이후, efficacy와 safety 측면에서 long-term의 임상자료가 있는가

[김 실장] NEJM(2017)에는 평균 투약 기간 24주의 임상 결과가 실렸고, 74주까지의 efficacy와 safety 결과는 Blood(2017)에 abstract와 포스터로 발표됐다. 추가로 발견된 안전성 문제는 없었으며, 연간 출혈 횟수는 오히려 지속 투여할수록 더 낮아진 결과를 확인할 수 있었다. 오는 7월 ISTH(혈전지혈국제학회)도 96주까지 관찰한 데이터가 oral presentation과 poster로 발표 예정에 있다. 12세 미만의 소아 환자들에 투여한 long-term 결과(HAVEN 2 study의 중간평가는 Blood에 수록됨)는 2018년 ASH(미국혈액학회)에서 발표된 바 있다.

[기자] 현재 헴리브라의 비용·효과 검토를 건강보험심사평가원에서 하고 있는 것으로 알고 있다. 주안점으로 삼고 있는 부분이 있으면 간략히 설명해 달라

[나 팀장] 약가에 있어서 기존 치료법인 우회치료제 출혈요법 대비 저렴한 약가로 신청했기 때문에 좋은 평가가 나올 것으로 기대하고 있다. 다만 혈우병 A 항체 환자의 예방요법이 현재 급여가 되고 있지 않기 때문에 급여기준 설정이 가장 주안점이 될 것으로 본다. 혈우병 A 항체 환자에게 헴리브라 예방요법이 평생에 걸쳐 출혈 횟수를 87% 정도 획기적으로 감소시킬 수 있는 또 이로 인해 합병증 없이 삶의 질을 높일 수 있는 좋은 치료옵션으로 자리 잡기를 기대한다.