신규경구용항응고제(NOAC, New Oral Anti-Coagulant)는 더이상 '신규', 혹은 'New'라는 수식어가 어울리지 않는다.

국내에서도 2011년 첫 허가, 2013년 첫 급여등재가 이뤄졌고 지금은 4개 NOAC들이 이미 임상 현장에 안착했다. 학계에서는 이같은 이유로 'DOAC(Direct Antagonist Oral Anticoagulant)'이란 용어를 사용하기도 한다.

경험이 쌓였다. 이제 NOAC은 '더 잘쓰기 위한 고민'이 필요한 시기다. 역전제는 그 '고민'의 산물이기도 하다. 쓰는 일이 없길 바라지만 써야만 하는 상황을 대비함으로써 처방하는 이들에게 안정감을 제공할 수 있고 그 안정감은 효능의 극대화를 위한 도전으로 이어질 수 있다.

베링거인겔하임의 '프라닥사(다비가트란)'는 최초로 역전제를 장착한 NOAC이다. 이 약의 역전제 '프락스바인드(이다루시주맙)'는 2016년 국내 승인됐으며 지난 2월 급여등재가 이뤄졌다. '고가'라는 처방의 걸림돌로 여겨졌던 문제가 얼마전 해결된 것이다.

데일리팜이 국내에서 유일한 NOAC의 역전제, 프락스바인드 개발을 주도한 조앤 반 린(Joanne Van Ryn) 박사(베링거인겔하임 본사 의학부)를 만나, 그 의미와 활용도에 대해 들어 봤다.

-프락스바인드가 처음 허가를 받았을 때, '역전제를 사용할 만큼 긴급한 상황이 그리 많이 발생하지는 않을 것'이라는 의료진들의 반응도 있었다. 하지만, 역전제를 개발하게 된 이유가 분명히 있을 것이다.

적응증을 통해서도 알 수 있듯이 프락스바인드는 프라닥사를 복용하는 환자들에게 발생할 수 있는 긴급한 상황에 대비하기 위해 개발된 약제다. 프락스바인드의 개발은 프라닥사가 승인되고 시판되기 이전부터 이미 계획돼 있었다.

심방세동 환자가 복용하는 NOAC은 출혈의 위험이 존재하기 때문에 출혈 발생 시 긴급한 역전이 필요하다.

또한 교통사고, 낙상으로 인한 고관절 골절, 두개내출혈과 같이 긴급한 상황이 발생할 수 있다. 프라닥사를 복용하고 있는 환자가 이러한 상황을 경험하게 된다면 프락스바인드가 문제를 해결할 수 있다. 역전제는 환자를 위해 당연히 필요한 약물이다.

-NOAC을 처방할때 역전제의 유무가 고려대상이 돼야 한다고 보는가?

그렇다. 환자를 대상으로 여러 설문조사들을 진행해온 결과, 심방세동 환자들이 치료 과정에서 가장 중요하게 생각하는 것은 바로 '뇌졸중 예방'이다.

뇌졸중이 환자들에게 영구적인 장애를 유발할 수 있는 중대하고 심각한 사건이기 때문이다. 이와 함께 환자들은 '역전제의 유무' 중요 요소로 꼽았다.

의료진들이 충분한 시간을 가지고 환자들에게 약제 간의 차이나 특징에 대해 설명할 수 있다면 좋겠지만, 실제로는 그렇지 못한 경우가 많다. 이러한 부분에 더 많은 시간을 할애할 수 있다면 환자의 복약순응도 역시 향상시킬 수 있을 것으로 생각된다. 역전제가 있음으로 인해 NOAC의 혜택을 보다 명확하게 누릴 수 있다.

-언급한대로, NOAC의 궁극적인 사용목적은 뇌졸중 예방이다. 그러나 국내 의료진들은 프라닥사가 와파린 대비 우월성(자렐토, 엘리퀴스, 릭시아나 등은 '비열등' 입증)을 입증한 약제라는 점 보다는 '출혈' 이슈를 더 신경쓰는 경향이 있는 듯 하다.

실제 처방 패턴에도 작용하고 있고, 심지어 Faxtor Xa억제제(사반계열)를 처방할 때 역시 저용량 오프라벨 처방이 이뤄지는 경우가 많다.

프라닥사의 출혈 위험이 다른 NOAC에 비해 상대적으로 높다는 것은 사실 데이터를 보면 잘못된 인식이라는 것을 쉽게 확인할 수 있다.

그럼에도 불구하고 프라닥사의 출혈 위험이 상대적으로 높다는 인식이 존재하는 데는 이유가 있을 것이다. 프라닥사는 최초로 승인 및 출시된 NOAC으로 기존에 처방 경험이 전무했기 때문에 프라닥사에 가장 적합한 환자들에 사용되지 못했다. 출혈에 대한 부정적 이미지의 주 원인이다.

사실 프라닥사에 대한 이같은 인식은 한국에만의 문제는 아니다. 하지만 이는 데이터에 입각한 것은 아니라는 점을 분명히 하겠다.

또한 저용량에서도 뇌졸중 예방 효과를 확인한 유일한 약제가 프라닥사임에도 불구하고, 다른 NOAC들을 저용량으로 처방하는 것에 대해서는 아쉬움이 있다.

사반계열 약제들의 경우 임상연구에서는 아주 소수의 환자에서만 저용량을 사용했으나, 실제로는 약 50%에 가까운 환자들이 저용량으로 치료를 받고 있는 것을 확인할 수 있다. 하지만, 다른 이들 약제의 저용량에서 뇌졸중 예방효과가 입증된 바는 없다. 결국 의료진의 인식을 어떻게 바꿀 수 있는지가 관건이라고 생각한다.

-얼마전 글로벌에서 Factor Xa억제제의 역전제 '안덱사넷 알파'도 승인됐다. 그런데 프락스바인드는 용량 조절 필요 없는 반면, 안덱사넷 알파는 엘리퀴스(아픽사반), 자렐토(리바록사반)에 대해 각각 용량 조절이 필요하다.

가장 핵심적인 차이는 기전(mechanism of action)이다.

먼저, 프락스바인드의 경우 분자 안에 프라닥사의 활성성분이 갇히게 되면 다시 방출되지 않기 때문에 프라닥사의 항응고 효과를 거의 완벽하게 억제할 수 있다.

반면 안덱사넷 알파는 인체의 Factor Xa(제10혈액응고인자)와 유사한 형태의 구조를 갖고 Factor Xa와 경쟁적으로 Factor Xa억제제에 결합(binding)하기 때문에 아픽사반, 또는 리바록사반의 항응고 효과를 완전하게 억제함에 있어서는 어려움이 있다. 즉, 안덱사넷 알파의 투여가 종료되면 아픽사반, 또는 리바록사반의 혈중 농도가 다시 올라가게 된다.

또한 프락스바인드의 REVERSE-AD 연구는 조절되지 않는 출혈(uncontrolled bleeding)이 발생한 환자, 긴급한 수술을 앞둔 환자 등 두 개 그룹에 대해 연구가 진행됐다. 반면, 안덱사넷 알파의 임상연구에는 긴급한 수술을 앞둔 환자에 대한 연구는 제외돼 있다.

-REVERSE-AD는 싱글암 (Single-arm)으로 연구가 진행됐다. 특별한 이유가 있나?

RE-VERSE AD 연구를 설계할 당시부터 FDA, EMA 등 규제당국과 많은 논의가 있었고, 프락스바인드라는 확실한 역전제가 존재함에도 불구하고 긴급산 상황에 있는 대조군의 환자들에 이를 사용하지 않는다는 것에 윤리적인 문제가 발생할 수 있어 처음부터 대조군 없이 연구를 진행하는 것으로 결정하게 됐다.

-프락스바인드 승인 이후 NOAC 관련 가이드라인에 변화가 있었는가?

현재 NOAC과 관련된 가이드라인, 응급수술 및 출혈 관리 등과 관련한 가이드라인에는 모두 프락스바인드가 반영돼 있다.

예를 들어, 유럽부정맥학회(EHRA, European Heart Rhythm Associaion) 가이드라인을 보면, NOAC의 처방에 대한 가이드라인이라기 보다는 NOAC 사용 환자에서 출혈이 발생했을 때 사용할 수 있는 옵션 중 하나로 프락스바인드를 꼽고 있다.

프라닥사를 제외한 다른 NOAC의 경우, 활성화된 프로트롬빈 복합체, 신선동결혈장 등을 사용할 수 있다고 명시하고 있지만, 한국에서 이들 약제들은 혈우병에만 사용이 가능한 것으로 알고 있다.