[4]프로바이오틱스

장내 세균의 주요 역할은 음식물의 소화를 돕는 것이다. 따라서 인체의 에너지 생산 불균형 역시 이들과도 연관돼 만성 피로나 무기력증, 신체 기관의 기능 장애, 비만등 대사성 증후군, 내분비 질환등의 근본적 원인으로 작용할 수 있다. 또 식이는 장내 세균총 구성에 영향을 미쳐 역으로 과식에 의한 비만, 거식증 또는 급성적인 심각한 영양 결핍과 같은 영양 장애가 유발하는 장내 세균총 불균형이 앞서 언급한 것처럼 전신에 병태생리학적 이상증상을 초래할 수 있게 된다. 따라서 식이-장내 세균총-병태생리학적 이상증상 또는 질환의 발생 관계가 신체의 상태를 판단하는데 있어서 결코 빠질 수 없는 매우 중요한 핵심이 된다.

물론 장내 세균총의 구성은 식이 외에 유전적인 요인, 환경, 연령, 스트레스등에 의해서도 영향을 받지만 식이만큼 중요한 것은 없다. 그렇다면 식이내용은 어떻게 장내 균총 구성에 변화를 줄 수 있는 것일까?

사람의 장내 세균총(gut microbiota)은 출생시 분만 형태에 따라 균총이 정착된 이후, 식이에 의해 영향을 받으면서 형성된다. 잘 알려져 있듯 질을 통한 자연분만시에는 모체의 질내 균총에 의해 Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides, Escherichia, Shigella등이, 제왕절개시에는 모체의 피부와 환경에 의해 Enterobacter, Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus, Veillonella 등이 생후 최초로 장내에 정착한 후 1년동안 급속한 변화를 거치게 되어 주요 구성 세균이 Clostridium coccoides group, Clostridium botulinum group, Bacteroides와Veillonela gerera, Akkermansia muciniphila로 대표되는 Verrucomicrobia phylum이 주요 균총을 형성하게 된다. 특히 모유 수유를 하게 되면 모유의 Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus, Staphylococcus등의 영향을 받으며 장내 균총 변화 및 형성에 기여할 수 있다. 이렇게 성장해 가면서 사람은 이미 유아시절에 개인별 장내 균총 구성의 다양성을 가지게 된다.

성인이 되면 phylum(문)의 다양성은 7가지로 축소되며 1가지의 archaeal phylum(고세균 문)으로 구성 및 정착된다. 이 중 주요 세가지 phylum 즉, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae families의 Firmicutes와 Bacteroidaceae, Prevotellaceae , Rikenellaceae families의 Bacteroidetes, 그리고 Bifidobacteriaceae , Coriobacteriaceae families의 Actinobacteria에 한가지의 메탄생성 고세균 (methanogenic archaeon)인 Methanobrevibacter smithii 까지가 건강한 성인의 장내 세균총의 주를 이루게 되며 그 외 Proteobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia 와 Cyanobacteria 등이 분포하고 있다.

MetaHIT Consortium (Metagenomics of the Human Intestinal Tract consortium)에서 건강한 성인의 일반적인 장내 균총을 3가지 형태의 장형(enterotype:주요 박테리아를 기준으로 한 체질 분류)으로 분류하고 있다. 1형 장형(enterotype 1)은 Bacteroides가 주를 이루고 당분해성을 나타내며, 2형 장형은 Prevotella로 뮤신 당단백의 파괴능력을, 3형 장형은 Ruminococcus로 뮤신 파괴 및 당의 막수송 능력을 가진다.

최근 분류법으로 metagenomics analysis에 기반한 방법은 각 개인을 high gene count (HGC) carriers 와 low gene count (LGC) carriers으로 나누어 장내 균총 분포를 두 형태로 분류한 것이긴 한데, 장내 세균총의 구성이 개인별로 매우 다양하기에, 이런 방식의 단순화는 무리가 있다고 보아 아직 논란이 있다. 그러나 식이나 환경에 의해 핵심 균종들의 존재가 결정되는 것은 부정할 수 없는 사실이다. 즉 metagenomics(또는 metabolomics)에 의한 분석결과 자체는 현재 매우 중요한 의미를 내포하고 있음에 이의를 제기하는 사람은 거의 없다.

장내 세균은 정착 부위의 온도, pH 환원 전위, 산소 분압, 수분, 염분, 빛의 영향을 받으며, 이들이 정착한 해부학적 부위(또는 기관)의 기능에 의해서도 생존과 정착이 좌우되므로, 환경에 따라 그 구성이 변화를 겪을 수 있다. 그래서 이들은 소화기관중에서도 탄수화물, 지방, 단백질등 주요 영양소를 분해하는 소화효소가 존재하지 않는 대장에 주로 존재하고 있다. 상부 소화기관에서 소화되지 않은 영양소의 대부분을 차지하는 oligo- 또는 polysaccharides가 대장의 세균들에 의해 발효되어 단쇄지방산(SCFA, short chain fatty acid)과 페놀성 물질(phenolic compound)이 되며 이들의 대사는 생리활성물질의 생산으로 이어진다. 이러한 당분해성 균종으로는 Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Lactobacillus, Ruminococcus genera가 속해 있다. 또한 미쳐 소화되지 못한 단백질도 대장 세균의 proteinase, peptidase에 의해 분해되는데 주로 Clostridia, Propionibacterium, Prevotella, Bifidobacterium, Bacteroides가 해당된다.

식이내용의 주를 이루는 영양소인 탄수화물, 단백질, 지방에 의한 장내 균총 구성 변화는 분류학적 측면보다는 즉각적인 영양소에 따른 대사 관련 유전자 발현의 변화로, 대사 수준에서 좀 더 크고 쉽게 나타는 것을 관찰할 수 있다. 그래도 결국 이들 영양소들이 장내 균총의 다양성에 일시적인 변화를 가져올 수 있고 이러한 변화는 해당 영양소에 의해 대사적 활성이 영향을 받을 수 있는 특정 균종에서만 주로 나타난다. 예를 들어 식이 섬유의 섭취는 대장에서 식이섬유를 발효시키는 butyrate생산 균종의 증가를 초래하고 그 균종의 종류 역시 영향을 미치는 식이섬유의 종류에 따라 결정된다. 역으로 저탄수화물 고단백식이는 butyrate생산 균종의 감소와 단백분해 활성이 있는 균종의 증가를 유발하게 된다.

또 고지방식이는 담즙산의 생산을 촉진하므로 담즙산 분해 능력이 있는 특정 균종들(Bacteroides, Alistipes , Bilophila) 의 증가 및 일부 담즙산의 항균 활성에 의해 소실되는 균종들의 감소로 장내 균총 구성의 변화를 가져올 수 있다. 따라서 채식주의자들은 고탄수화물 식이를 하기 때문에 Prevotella, Clostridium clostridioforme, Faecalibacterium prausnitizii와 같은 탄수화물 분해 균종들이 장내 균총의 주를 이루게 되고 반대로 이들의 장내에서는 Bacteroides, Bifidobacteria, Enterobacteriaceae species의 감소를 보이게 된다.

마찬가지로 지정학적 요소 즉, 대륙, 국가, 도시와 시골 역시 장내 균총의 다양성에 영향을 줄 수 있는데 이는 지리적 위치의 조건에 관련된 식이의 다양성과 관련이 크다. 현대 사회의 도시에서 주로 이루어지는 서구식 식이는 대개 고지방식이고, 역시 높은 가공 탄수화물 섭취 및 낮은 식이섬유 섭취를 특징으로 하고 있는데, 이는 비서구식 식이에 비해 Bacteroides의 증가와 Prevotella의 감소 및 장내 세균 종류의 다양성을 감소시키는 결과를 초래한다. 반면 시골의 경우 식이섬유 및 복합 탄수화물의 높은 섭취율로 Prevotella, Succinivibrio, Treponema와 같은 당분해성 균종의 장내 균총내 분포가 높게 나타난다. 특히 Prevotella는 탄수화물 식이의 고저 및 가공 식품 섭취율의 차이가 확연한 도시와 시골 식이를 가장 잘 반영하는 종류로 여겨지고 있다. 모유 수유를 받은 영유아들의 장에는 Bifidobacteria가 압도적인데 그 이유는 성장을 촉진하는 HMOs(human milk oligosaccharides)가 영유아들이 섭취하는 모유에 들어 있기 때문이다 그러나 성인의 경우 Bifidobaceria의 존재는 축산물의 소비와 관련이 있다.

한편 과식에 의한 비만, 급성 중증 영양결핍증, 거식증과 같은 식이장애 역시 각 상태에 따라 특이적으로 장내 균총의 변화를 가져올 수 있다. 앞서 언급했듯이 장내 세균은 비소화성 polysaccharide의 분해(발효)를 통해 생산한 단쇄지방산(SCFA, propionate, butyrate, acetate)으로 에너지 대사를 조절한다. 사람에게 SCFA를 통해 공급되는 에너지가 전체의 10%를 차지하고 있을 정도이다. 장내 세균은 에너지를 장세포 뿐만 아니라 G Coupled Protein Receptors (GCPR)의 리간드에도 공급하여 지방세포, 말초 기관의 인슐린 민감도에 영향을 주게 되는데, 그 결과 지방의 축적을 억제하고 장의 운동성을 높히며 영양소의 흡수와 숙주의 면역을 활성화시키는 결과를 가져오게 된다. 또한 장내 세균은 지방세포내 중성지방 축적을 촉진하거나 중성지방 및 콜레스테롤의 합성과 지질생성을 통해 에너지 대사를 조절하기도 한다. 역으로 이들은 지방산의 산화, 케톤생성, 당의 소비를 억제한다. 이렇게 에너지 불균형은 장내 균총의 변화와도 밀접한 관계가 있다. 따라서 식이장애시 장내 균총 변화에 의한 에너지 불균형은 다시 비만, 대사성 질환외에 폭식 또는 거식등 식이장애 및 정신적인 문제를 일으키거나 상승시킬수 있는 요인으로 작용하는 악순환을 가져온다.

비만한 사람들에게서는 장내 세균 변화가 소장 상피조직의 모세혈관의 밀도를 증가시켜 monosaccharide의 흡수를 촉진하고 게다가 장내 비소화성 polysaccharide의 발효를 하는 균총이 증가하면서 여기서 생성되는 잉여 에너지원이 상당히 추가되는 결과를 가져올 수 있다. 실제로 비만한 사람들의 장내 균총에 대한 대부분의 연구결과는 구성하는 균종의 다양성 감소와 함께 Firmiticutes : Bacteroides의 비율 및 메탄생성 고세균인 Methanobrevibacter smithii 증가로 인해 장내 환경에서H2의 제거를 통한 polysaccharide 발효의 증가로 나타난다. 비만한 사람들에게는 장세포의 주요 에너지 공급원으로서 장 투과성 감소를 가져오는butyrate와 함께 간의 콜레스테롤 합성과 de novo lipogenesis의 기질로 작용하여 지방 과잉 및 체중 증가를 가져오는 acetate가 주로 발견된다. 그런데 또 다른 연구 결과들에 의하면 M. smithii의 비만인들이 마른 사람보다 더 감소한다고도 하며, LAB(Lactic acid bacteria)의 다양성 변화는 Lactobacillus종 및 L. reuteri의 증가와 Bifidobacterium, escherichia coli의 감소로 관찰된다 비만유발 균종(Obesogenic species)에는 Blautia hydrogenotrophica, Coprococcus catuss, Eubacterium ventriosim, Ruminococcus broomii, Ruminococus obeum가 있는 것으로 알려져 있다. 비만한 사람의 장내 균총 변화는 가벼운 염증반응을 가져오기도 하는데 HGC(high gene count) 비만인에게서는 F. prausnitzii, A. muciniphia 와 같은 항염증성 균종의 증가와 유기산의 높은 생성율을 보인 반면, Bacteroides와 같은 염증성 균종의 감소가 관찰된다. 반면 LGC(low gene count)비만인의 장내 균총은 염증성 균종 및 산화적 스트레스 반응과 관련된 유전자들의 우의성을 나타낸다.

이렇게 결론적으로 비만에 있어서 장내 세균의 작용은 유전자와 장내 세균에 의해 생성된 대사체들에 의한 것임을 알 수 있다.

phosphotransferase system, 탄수화물 대사, 막수송과 연관된 유전자들의 증가가 관찰되는 반면, transcription및 nucleotide대사를 매개하는 유전자의 감소가 cofactors및 vitamin대사의 감소와 더불어 나타난다. 다음글에 이어서 서술토록 하겠다.