조병철 세브란스병원 종양내과 교수

표적항암제의 출현은 암 치료의 패러다임을 바꿨다. 물론 이같은 흐름은 현재까지 이어지고 있다.

이중 폐암은 유방암, 대장암 등과 더불어 표적항암제에 대한 니즈가 가장 큰 질환이다. 종양의 특성상 특정 암세포 내부, 또는 외부의 특정 표적을 인식해 치료하기가 용이하기 때문이다.

단 모든 폐암에 표적항암제가 몰리는 것은 아니다. 폐암 중에서도 항암제 비소세포폐암(NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer) 영역이다.

EGFR(상피세포성장인자수용체) 변이 환자에 쓰이는 '이레사(게피티닙)', '타쎄바(엘로티닙)', '지오트립(아파티닙)' 등 티로신키나제(TKI)와 악성 림프종 키나아제(ALK) 양성에 쓰이는 '잴코리(크리조티닙)'를 비롯 다양한 약제가 국내 보험 급여권에 진입해 있다.

그러나 아직 갈증은 있다. EGFR이나 ALK와 같이 표적치료가 가능한 유전자 변이가 없는, 즉 두 유전자 모두에 음성인 비소세포폐암 환자에게는 현재 급여 처방 가능한 표적항암제가 없는 상황이다.

로슈의 '아바스틴(베바시주맙)'은 적응증 상 유전자 변이가 없는 비소세포폐암에 쓸 수 있는 유일한 약물이다. 제한점은 급여다.

데일리팜은 조병철 세브란스병원 종양내과 교수를 만나, 아바스틴의 필요성과 활용 방안에 대해 들어 봤다.

-아바스틴의 사용 영역인 EGFR과 ALK 음성인 환자가 얼마나 되는가?

전 세계에서 매년 약 200만명이 폐암으로 진단 받고 있으며 국내에서 약 2만명에서 2만5000명이 새로 진단 받고 있다.

유병별로 보면 크게 비소세포폐암과 소세포폐암으로 나뉘는데 그 중 비소세포폐암이 전체 폐암의 약 80%이며 소세포폐암이 약 20%를 차지하고 있다. 또한 비소세포폐암을 조직학적 유형으로 나누면 선암이 약 80%이며 약 20% 남짓이 편평상피세포암이다. 이외 약 5% 미만은 다른 유형의 비소세포폐암이다.

이중 전 세계뿐 아니라 국내에서 전체 비소세포폐암 환자의 약 60%가 EGFR 및 ALK 유전자 음성이다.

-아바스틴이 폐암 적을증을 획득한지 오래됐는데, 학회 차원에서 급여에 대한 문제 제기가 없었나?

몇 년 전 미국 FDA 승인을 받은 후 몇 차례 급여 필요성에 대한 문제가 제기된 바 있다. 하지만 당시 국내 사정상 급여를 획득하지 못했다.

한 가지 이유가 있다면 아바스틴이 ECOG 연구에서 전체생존기간을 입증한 반면 이후 AVAiL 연구에서는 전체 생존기간 연장을 입증하지 못했고 아바스틴뿐 아니라 타 신생혈관억제제(antiangiogenic agent)도 이후 여러 임상에서 전체 생존기간을 입증하지 못했다.

그에 따라 신생혈관억제제에 대한 관심도가 떨어져(신생혈관억제제를 통한 치료 요법이 주목을 받다가 주춤해져) 급여 적용이 제대로 진행되지 못했다. 그때가 아마 2008년 혹은 2009년일 것이다.

-아바스틴이 폐암에 효과가 있다는 것을 입증한 대표적인 임상은 무엇인가?

ECOG 임상이다. 2006년 NEJM(New England Journal of Medicine)에 신생혈관억제제 아바스틴이 비소세포폐암에서 전체 생존기간을 연장한 임상적 증거가 최초로 발표됐다.

표적 치료제가 대중적이지 않을 때 당시 전이성 비소세포폐암 환자의 평균 수명은 약 10개월 정도였다. 아마도 NEJM에 발표된 메타 분석 데이터가 10.6개월이었을 것이다.

그런데 아바스틴을 사용한 군에서는 12개월 이상의 수치를 보였다. 비소세포폐암에서 1년을 넘긴 전체생존기간은 임상적으로 매우 중요한 연구 결과이다.

-이후 발표된 임상에서 일관성 있는 결과가 나타났나?

아바스틴 임상이 성공하며 여러 제약사에서 다양한 조합으로 폐암 환자 대상 신생혈관억제제 임상을 진행했지만 모두 실패했다. 그러면서 폐암 환자에게 신생혈관억제제 효과에 대한 의구심이 생기게 됐다.

하지만 미국에서는 여전히 신생혈관억제제가 폐암 환자에게 많이 사용된다. 그러나 우리나라는 여러 가지 이유에서 적극성이 떨어지는 것이 현실이다.

-몇 년 전 말레이시아에서 열린 폐암 학회(APLCC)에서 아바스틴과 최적의 조합을 찾는 연구가 많이 발표됐다. 현재 상황에서 아바스틴과 최적의 조합은 무엇인가?

최적의 조합이라 한다면 전이성 비소세포폐암의 1차 치료제로 전체 생존기간을 입증한 아바스틴과 파클리탁셀 및 카보플라틴이다.

또는 비편평상피세포성 비소세포폐암 환자 대상 연구에서 효과를 입증한 페메트렉스드 및 시스플라틴 조합 혹은 아바스틴과 페메트렉스드 및 카보플라틴을 꼽을 수 있다.

최근 일본인을 대상으로 진행한 JCOG 연구에서 EGFR 양성 폐선암에서 1차 치료제로 아바스틴과 타쎄바의 병용이 타쎄바 단독 요법에 비해 유의한 무진행 생존기간을 보였기 때문에 이에 대한 추가적인 연구가 필요해 보인다.

-그에 대해 자세하게 설명해줄 수 있는가?

EGFR과 VEGF는 서로 상호작용을 하는 것이 여러 임상을 통해 입증됐다. 그렇기 때문에 상식적으로 EGFR TKI 저해제를 사용할 때 VEGF 억제를 병행하면 효과가 보다 좋을 것이라는 개념에서 출발한 것이 JCOG 연구이다.

일본에서 EGFR 양성 환자(이전 치료 경험이 없는 환자)를 대상으로 타쎄바 단독 투여군과 타쎄바와 아바스틴을 병용 투여한 군을 비교한 무작위 2상 임상에서 타쎄바와 아바스틴 병용 투여군의 전체 생존기간이 상당히 유의하게 증가했다.

이에 최근에는 3상 연구를 진행 중에 있으며 이를 다시 한번 지지하는 유럽 데이터가 최근 보고됐다. 유럽 데이터도 여전히 EGFR 양성 환자에서 타쎄바 단독 요법보다 타쎄바와 아바스틴 병용 투여군이 좋은 결과를 보였다. 일본에서 3상 임상 결과가 나오면 보다 확실해질 것으로 본다.

-아바스틴이 65세 이상 고령 환자에게 효과가 좋지 않다는 연구가 있지 않나?

해당 데이터가 JCGC에 보고가 되며 부정적인 영향을 미쳤다고 볼 수 있다. 하지만 그 데이터는 의학적으로 봤을 때 의견이 분분할 수 있다. 대규모 3상 임상에서 계획되지 않은 하위 그룹(sub-group) 분석이 이뤄졌기 때문에 분명히 오류가 생길 수 있다고 생각한다.

샘플 사이즈가 작은 것도 통계적으로 결과에 영향을 미쳤을 수 있다.
어쨌든 의학적으로 본다면 환자에게 유의한 수준의 부정적인 영향을 보이는 연구가 있다면 이를 고려할 수밖에 없다. 이런 측면이 적극성이 떨어지는 원인이 될 수 있다.

개인적인 의견으로 65세 이상이란 기준이 애매하다 생각한다. 65세는 노인이 아니다. 우리나라 남자 평균 수명이 82세인 점을 미뤄보아 65세는 젊은 편이다. 정정한 나이라고 할 수 있다. 하지만 이 데이터는 당시 65세 연령을 기준으로 분석한 결과이기 때문에 현 시점에서 일방적으로 분석하는 것은 무리가 있다고 생각한다.

-여러가지 면을 고려할때, 급여 혜택이 필요하다고 보는가?

아바스틴으로 효과를 볼 수 있는 환자가 분명히 있다. 데이터를 보면 아바스틴에 대한 환자 반응률은 약 30%로 기존 항암화학요법에 비해 두 배 가량 높다. 요즘 같은 건강 수명 시대에 일부 치매, 뇌졸중, 심각한 당뇨 합병증 등을 제외하고 암 환자의 상태가 좋지 않다는 것은 대부분 진단을 늦게 받았기 때문이다.

즉 본인이 암에 걸릴 것이란 사실을 모르고 있었다는 것이다. 허리가 아프거나 숨이 차면서 2~3개월 지나 큰 병원에 내원하는데 그때는 이미 뼈, 뇌, 간에 전이된 상황이고 아무리 젊은 환자라고 하더라도 질환 증상이 나타나기 때문에 상태가 좋지 못하다.

그런 환자는 종양 부담(tumor burden)이 굉장히 크기 때문에 어떤 치료를 해도 효과가 떨어진다. 증상도 심각해서 증상 완화를 위한 빠른 치료가 필요하다.

반응률이 약 30%라는 것은 그만큼 빨리 종양 크기를 줄여줄 수(tumor rejection) 있다는 의미이다. 그런 면에서 빠른 증상 완화를 통해 환자가 정상적인 생활을 할 수 있도록 돕는 것이 아바스틴이다. 이런 면에서는 상당히 좋은 치료제인데 우리나라에서 급여 혜택 안에서 사용하지 못한다는 점이 안타깝다.

-반응률로 인해 아바스틴을 통한 조기 치료가 나을 것이라 했다. 혹시 아바스틴을 2차 치료제로 사용할 가능성은 없나?

2차 치료 데이터는 만들어가야 한다. 2차 치료에 대한 3상 임상이 없기 때문이다. 글로벌 임상이 하나 있었는데 기존 항암화학요법과 병용한 것이 아니라 모든 환자가 타쎄바와 병용한 것이었다.

대부분 환자가 EGFR 음성이었기 때문에 무진행 생존기간 연장 효과가 있었지만 충분하지 않았다. 현재 유의할만한 데이터는 1차 치료에서 기존 항암화학요법과 병용한 데이터다.

-아바스틴에 특별히 반응이 좋은 환자가 있거나 반대로 사용하기 어려운 환자가 있는가?

아바스틴은 대다수 환자에게 사용할 수 있다. 단 사용하면 안 되는 환자도 있는데 가이드라인에 따르면 첫 번째는 출혈 반응이 있는 환자이다.
두 번째는 편평상피세포성 비소세포폐암 환자에 대해서는 적응증이 없기 때문에 주의해야 한다. 세 번째는 central cavitary lesion(중앙 공동성 병변)이 있는 환자는 주의해서 사용해야 한다.