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"14년 힘든 도전...한때 어려웠지만 마지막 각오로 성공"
노병철 기자 2022-05-24 06:00:55


"14년 힘든 도전...한때 어려웠지만 마지막 각오로 성공"
노병철 기자 2022-05-24 06:00:55

대웅제약 국산신약 펙수클루 성공 배경에 관심

후보물질 겨우 찾아낸 후 '5년 만에 품목 허가' 기적같은 목표 달성

미국·중국 포함한 15개국에 1조1000억원 상당 기술수출 실현
 ▲ 대웅제약 R&D센터는 제제개발 역량에 있어 수준급에 도달해 있다는 평가를 받고 있다. 대웅제약 연구원들이 연구개발에 매진하고 있는 모습이 인상적이다.

[데일리팜=노병철 기자] 올해 여름 발매를 앞둔 대웅제약 자체 개발 신약 펙수클루정(Fexuprazan HCl)은 지난해 말 품목허가를 획득하고, 미국·중국을 포함한 15개국에 1조1000억원 상당의 기술수출을 실현한 K-바이오 대표 품목이다. 2008년 연구를 시작해 14년이 흘렀지만, 대부분의 신약개발이 그러하듯 펙수클루정도 승인까지 많은 사연이 녹아 있는 신약이다.

항궤양제 시장의 절대강자인 PPI(proton pump inhibitor, 위산 펌프 차단제: 에스오메프라졸(넥시움) 등) 약물들은 비가역적 작용기전 때문에 실제 체내에서 빠른 약효 발현이 안되고, 짧은 반감기로 인하여 야간에 위산이 다시 생성되어 속쓰림을 일으키며, 음식에 의해 체내 흡수가 영향을 받아 식전 투여가 필요한 단점을 가지고 있었다.

이러한 PPI를 대체하는 차세대 항궤양제가 P-CAB(Potassium-competitive acid blocker, 칼륨경쟁적 위산분비 억제제) 가역적 작용 기전의 ‘레바넥스(Revaprazan)’가 2005년 세계 최초의 혁신 신약으로 국내에서 개발됐다. 하지만 시장의 기대와는 달리 레바넥스는 낮은 치료 효능 때문에 안타깝게도 시장에서 빠르게 사라지는 운명을 겪게 되었다.

이런 시장의 상황을 읽고서, 대웅제약은 2008년 Global Best-in-class 항궤양제를 개발하기 시작하였다. 여기에는 레바넥스의 개발자들도 포함돼, ‘이번에는 제대로 된 P-CAB 약물을 개발하겠다’는 다짐과 오기로 함께 참여하게 되었다.

하지만 Best-in-class P-CAB 신약이란 큰 꿈을 가지고 매진해 오던 연구진들도 2014년 초까지 지속적으로 약효와 부작용 사이의 절충점을 찾지 못하고 어려움을 겪고 있었다. 그러나 연구원들 모두 앞선 물질의 실패 경험을 자산 삼아, 우수한 약효 확보 및 안전성 확보라는 두 마리 토끼를 잡을 수 있는 신규 화합물을 발굴하기 위해 전반적 사항들을 재검토했다. 다양한 시도 끝에 보다 안전한 구조를 가진 신규 화합물을 발굴하고 신속하게 동물약효 및 안전성 자료를 모두 확보해 드디어 펙수프라잔(Fexuprazan, 당시에는 DWP14012이라는 코드명으로 호칭)을 임상개발 후보물질로 결정하게 되었다.

김지덕 박사팀이 시작한 이 신약 탐색(drug discovery) 연구는 뒤이어 이춘호 박사, 이봉용 박사가 가세해 1천개 이상의 신물질 가운데 펙수프라잔을 최종 후보물질로 선정했다.

또한 신약 탐색 단계에서는 신물질을 만들어 내는 것과 함께 신물질의 효능과 안전성을 평가하는 약리학전문가(pharmacologist)가 두 축을 이루어야 하는데, 이 분야에서 가장 으뜸가는 공로 연구자는 이상호 박사(현재 국립제주대 약대 학장)이다. 과거 레바프라잔(revaprazan) 개발 경험을 한층 발전시켜 신물질 가운데서 더 우수한 신약, 펙수프라잔을 골라 낸 것이다.

하지만, 기쁨도 잠시였다. 2015년 초반 펙수프라잔을 후보물질로 선정하였을 당시 경쟁 상황은 매우 좋지 않았다. 일본 다케다의 보노프라잔(vonoprazan)은 2014년 12월 31일 일본에서 품목허가를 받았고, CJ헬스케어가 일본 업체인 라퀄리아(Raqualia)사에서 도입하여 개발한 테고프라잔(tegoprazan, 현 제품명 ‘케이캡’)은 임상 3상 승인을 받은 상황이었다.

대웅제약의 저력은 여기서 발휘됐다. 즉, 2019년 품목허가라는 큰 목표를 세우고 이를 달성하기 위해 세부 계획을 세우고 전사의 개발역량을 총 동원한 것이다. 대웅제약의 목표 달성 방법인 높은 목표 설정과 몰입을 통해, 모든 임상시험을 각각 1년만에 완료하고 총 5년만에 품목허가를 달성하는 계획이었다. 당시 연구·개발 참여자들은 이런 계획을 세우면서도 보통 7-8년이 소요되는 개발 일정을 5년으로 단축한다는 것에 대해 대부분 반신반의했다.

그래도 희망의 씨앗을 틔우기 위해 모든 구성원이 불철주야 노력하여 첫 결실이 나오기 시작했다. 연구소와 임상부서는 1년도 안된 시점에 임상 1상을 완료시켰다. 처음으로 할 수 있다는 자신감을 갖게 한 결과였다. 이 추세를 이어 마케팅 역량까지 총 동원하여 임상 2상 및 임상 3상 시험 또한 신속하게 수행하기 위해 30곳의 병원과 접촉해 임상 3상 환자를 모집하고, 담당 의사 및 간호사 선생님들과 협력하여 임상 3상 승인 후 10개월만에 임상시험을 완료했다.

이 신약 개발 단계에서 원료의약품의 품질기준 설정 및 분석 방법 개발에 박정화 박사의 공로가 컸고, 펙수프라잔 주성분 원료의약품의 GMP 대량 제조를 위해 김창섭 고문 및 이태오 박사가 과거 레바프라잔 원료의약품 제조 경험을 살려 성공적인 프로세스를 만들었다.

이상호 박사는 비임상 개발 단계를 총괄 지휘했고, 임상개발분야에서는 임상 1상을 김희선 팀장이 주도하여 서울대 의대 임상시험센터의 이승환 교수에 시험을 위탁하여 성공시켰고, 미국소화기학회에서 결과를 발표했다. 또한 당시 이창재 본부장(현 대표이사)이 임상 2상에서 한양대병원의 이오영 교수를 소개하여 2상과 3상 임상시험 책임자를 맡기로 하였고, 임상시험 프로토콜을 우수하게 작성해 성공적인 시험결과를 도출하게 되었다.

5년만에 모든 임상개발을 완료하게 된 배경에는 이런 큰 목표만 있는 것이 아니었다. 펙수프라잔의 임상에 참여한 환자 및 연구진으로부터 효과의 우수성에 대한 긍정적인 반응이 나오기 시작한 것이 내부 참여자에게 가장 큰 동기부여 요소였다. 임상 3상 시험에서 투여 3일차부터 미란성 역류성 식도염의 주요 증상인 속쓰림이 대조군(Esomeprazole) 대비 3배 이상 개선됐으며 만성기침 증상 또한 유의적으로 개선됐다. 이런 결과들은 경쟁물질들도 확보하지 못한 결과였다.

성공적인 임상 3상 결과를 식약처에 제출하고는 이제 다 되었다며 안심했지만, 역시 신약개발은 쉽지 않았다. 식약처의 마지막 심사 중에 예상하지 못한 문의가 발생했다. 2021년 12월 크리스마스와 연말 분위기에도 불구하고 연구개발 참여자들은 식약처 보완 및 질의에 신속하게 대응하여, 드디어 2021년 12월 30일에 ‘펙수클루정’의 품목허가를 획득하게 되었다.

더불어, 펙수프라잔의 라이센싱 아웃 등 해외 사업개발 분야에서는 전승호 현 대표이사, 이창재 현 대표이사와 박현진 전 개발본부장이 활약해 큰 성과를 이룩했다.

대웅제약 관계자는 “펙수프라잔 승인은 많은 선후배 동료들과 함께 구축한 대웅제약의 우수한 신약개발 역량을 입증한 결과이며, 이제는 대한민국을 빛낼 글로벌 블럭버스터급 신약으로 도약한다는 큰 목표를 향해 매진하겠다”고 말했다.

14년간의 펙수프라잔 개발은 대웅제약 신약개발 역사에 한 획을 긋는 중요한 출발점이었다. 그간의 다양한 시행 착오가 후속 신약개발에 고스란히 전달되었고, 연구팀은 SGLT-2 저해 당뇨 신약 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 개발로 2년 연속 신약 품목허가를 받을 수 있을 것으로 예상했다. 또한 이런 성공적인 신약개발 경험을 자산으로 삼아 후속 신약들은 대부분이 계열 내 최초(First-in-class) 신약으로 글로벌 블록버스터 신약개발을 목표로 하고 있다.

대웅제약은 PRS 저해 항섬유증 치료제 DWN12088에 대한 다국가 특발성 폐섬유화증 임상2상 IND 신청을 미국 FDA 및 한국 MFDS에 제출했고, 올 하반기에는 ITK/BTK 선택적 이중표적 저해 자가면역 치료제인 DWP213388의 미국 임상 1상 IND를 제출할 예정이다. 대웅제약 신약센터는 이밖에도 20여건 이상의 다양한 신약 파이프라인을 구축하며 환자의 삶의 질 향상을 위해 섬유증, 자가면역, 암, 대사질환 및 희귀질환 신약 개발에 매진하고 있다.



노병철 기자 (sasiman@dailypharm.com) 기자의 다른기사 보기
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2 까스활명수큐액 10970 67442 78,541,200원
3 판콜에스내복액 10549 73748 62,707,900원
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5 애크논크림 4369 4673 51,609,800원
6 노스카나겔 20g 2498 2608 50,855,600원
7 벤포벨S에스정 804 1437 49,453,200원
8 아로나민골드프리미엄(120정) 945 1219 48,648,200원
9 탁센 연질캡슐(10캡슐) 11010 16385 43,123,761원
10 케토톱플라스타(40매) 2630 3234 42,728,800원
11 케토톱플라스타(34매) 2816 4031 40,797,300원
12 비판텐연고 30g 3335 5689 39,753,800원
13 텐텐츄정(120정) 1406 5650 36,658,825원
14 잇치페이스트치약120g 2523 3318 34,676,600원
15 콜대원 코프큐시럽 7245 9270 34,656,012원
16 텐텐츄정(10정) 11176 19726 34,335,104원
17 이가탄에프캡슐(60캡슐*3) 1182 1505 33,633,800원
18 지르텍정 5277 6805 32,484,600원
19 타이레놀정500mg(30정) 3172 5578 31,964,450원
20 광동경옥고 276 9144 31,073,980원
21 광동우황청심원환(사향) 279 2627 30,561,500원
22 베나치오에프액75ml 6845 34158 30,472,000원
23 멜라토닝크림 1413 1509 30,099,600원
24 아렉스대형 3959 9479 30,026,829원
25 둘코락스-에스장용정(40정) 1773 4858 29,926,898원
26 마그비스피드액 2135 14138 28,882,143원
27 게보린정 5128 8477 27,931,800원
28 비맥스제트정 276 517 26,352,500원
29 비맥스메타비 420 799 26,172,700원
30 광동우황청심원현탁액50ml(천연사향) 1106 2210 26,024,000원
31 후시딘연고10g 3106 3455 25,301,000원
32 케펨플라스타 3875 9768 24,658,280원
33 동아D-판테놀연고 2305 2460 24,345,730원
34 잇치페이스트피톤치드150g 1422 1761 23,763,300원
35 마데카솔케어연고10g 3258 3573 23,757,700원
36 이지엔6이브(30캡슐) 2754 3341 23,603,900원
37 아로나민골드(100정) 694 1651 23,444,100원
38 오큐시스점안액0.5ml*60개 1280 1393 23,400,700원
39 후시딘연고5g 3993 4293 22,742,701원
40 프렌즈아이드롭점안액쿨하이 업14ml 3418 3733 21,641,200원
41 애크린겔 1710 1759 20,946,200원
42 테라플루 콜드&코프 나이트 1502 1809 20,469,900원
43 광동우황청심원현탁액50ml(영묘향) 1414 3105 20,409,200원
44 모드콜에스 4905 8158 20,159,162원
45 머시론정 1853 2291 19,951,400원
46 인사돌플러스(100정) 581 1895 19,944,100원
47 프렌즈아이드롭점안액쿨 업14ml 3169 3385 19,555,400원
48 테라플루 나이트타임 1907 2413 18,943,000원
49 아렉스중형 3789 6017 18,902,050원
50 리안점안액 947 1063 18,775,001원
51 마그비스피드 더블액션 1065 5519 18,447,300원
52 뉴베인액 660 7107 18,394,000원
53 코앤쿨 나잘스프레이 1624 1860 18,242,950원
54 마그비맥스연질캡슐 376 612 18,162,000원
55 비맥스메타정(60정*2) 348 673 18,084,100원
56 광동원탕 4666 19075 17,856,904원
57 노스카나겔10g 1407 1433 17,819,000원
58 용표우황청심원액 50ml 1455 3949 17,422,500원
59 백초시럽플러스 2647 3349 17,344,500원
60 콜대원 콜드큐시럽 3731 4766 17,283,100원
61 오트리빈멘톨0.1%분무제 1334 1750 17,187,323원
62 니코레트껌 2mg (쿨민트향) 710 2102 17,141,700원
63 마데카솔케어연고 6g 3379 3602 16,694,200원
64 이지엔6이브연질캡슐 4739 6583 16,521,694원
65 안티푸라민쿨카타플라스마(5매) 2980 5452 16,413,300원
66 프렌즈아이드롭점안액순 업14ml 2537 2782 16,228,600원
67 타이레놀8시간이알서방정 3899 5652 16,143,150원
68 코메키나캡슐 2945 3577 16,095,300원
69 카리토포텐연질캡슐(60캡슐) 357 559 15,866,500원
70 대웅우루사연질캡슐(120캡슐) 392 407 15,530,200원
71 콜대원키즈노즈에스시럽 3320 4260 15,512,272원
72 탁센레이디 3227 4114 15,261,300원
73 마데카솔겔 1239 1758 14,471,800원
74 유한비타민C정1000mg 747 2615 14,468,736원
75 용표우황청심원액50ml(천연사향변방) 736 1435 14,289,200원
76 용각산쿨과립(복숭아향,18포) 1793 2199 14,229,700원
77 탁센 연질캡슐(30캡슐) 1600 2474 14,209,248원
78 스트렙실트로키허니&레몬 2000 2822 14,043,850원
79 치센캡슐(60캡슐) 494 964 13,943,300원
80 센시아정(120정) 243 253 13,937,500원
81 치센캡슐(120캡슐) 285 644 13,830,000원
82 안티푸라민 더블파워 대형 1777 4039 13,715,846원
83 안티푸라민 더블파워 중형 2197 5554 13,693,900원
84 콜대원키즈코프시럽 2975 3678 13,632,700원
85 알러샷연질캡슐(10캡슐) 3281 4401 13,609,870원
86 인사돌플러스(270정) 178 445 13,562,800원
87 콜대원 노즈큐에스시럽 2877 3575 13,555,900원
88 인사돌(100정) 443 556 13,393,000원
89 조아팝(10매) 1774 2713 13,376,590원
90 목앤스프레이 1276 1338 13,222,550원
91 스티모린에스크림10g 1436 1510 12,835,932원
92 훼스탈플러스 2843 4450 12,815,900원
93 복합우루사연질캡슐(80캡슐) 346 616 12,781,900원
94 디펜쿨플라스타(10매) 2000 4751 12,760,516원
95 맥시부키즈시럽 2322 2974 12,626,466원
96 아이톡 점안액 977 1202 12,563,300원
97 라라올라액 20mL 1295 4220 12,533,300원
98 잇치 프로폴리스 704 852 12,486,701원
99 드리클로액20ml(신형) 854 911 12,457,500원
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