[데일리팜=손형민 기자] "리브리반트+렉라자 요법이 EGFR 변이 폐암 고위험군에서 생존 개선을 입증하며, 단독요법 중심이던 기존 치료 전략이 병용요법으로 재편되는 계기가 됐습니다." 한지연 국립암센터 혈액종양내과 교수는 최근 데일리팜과 만난 자리에서 리브리반트+렉라자 병용요법의 임상적 의의와 상피세포성장인자수용체(EGFR) 변이 비소세포폐암 치료 환경의 변화를 이같이 설명했다. '렉라자(레이저티닙)'는 유한양행이 개발한 EGFR 양성 비소세포폐암 치료제로, 엑손 19 결손과 엑손 21(L858R) 변이를 표적하는 3세대 타이로신키나제억제제(TKI)다. 존슨앤드존슨은 렉라자의 글로벌 판권을 확보해 '리브리반트(아미반타맙)'와의 병용요법 임상 연구를 진행해 왔다. 리브리반트는 완전 인간 유래 이중특이항체로, 활성 EGFR 변이와 MET 변이·증폭을 함께 억제해 종양 성장 경로를 근본적으로 차단한다. 특히 리간드 결합 차단과 수용체 분해 촉진을 통해 EGFR 변이 폐암에서 관찰되는 다양한 저항성 경로를 포괄적으로 억제하는 점이 특징이다. 리브리반트+렉라자 병용요법은 글로벌 임상3상 MARIPOSA 연구에서 전체생존기간(OS) 개선을 입증했다. 올해 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2025)에서 발표된 아시아 하위분석에서도 해당 병용요법은 글로벌 임상과 일관된 OS 효과가 재확인됐다. MARIPOSA 연구에는 총 858명이 참여했으며 이 중 501명이 아시아 환자였다. 중앙 추적기간 38.7개월 시점 분석에서 병용요법은 아시아 환자의 사망위험을 26% 낮췄다. 병용요법군의 OS 중앙값은 도달하지 않은 반면, 대조군인 '타그리소(오시머티닙)' 단독요법군은 38.4개월로 나타나 병용 시 생존 이득이 1년 이상일 가능성이 제시됐다. 36개월 생존율 역시 병용요법군이 61%로 타그리소군보다 높게 유지됐다. 아시아 환자는 EGFR 변이 비율이 높고 발병 특성이 서양과 상이한 만큼, 치료전략 변화가 임상 현장에 미치는 영향이 더욱 크다. 이번 분석에서 글로벌 데이터와 동일한 생존 개선 효과가 확인되며, 리브리반트+렉라자가 동양인 환자에서도 충분한 효능을 발휘한다는 점이 다시 한 번 입증됐다. 현재 리브리반트+렉라자는 국내를 비롯해 미국, 유럽, 일본, 중국 등 주요 국가에서 1차 치료제로 승인돼 있다. 특히 EGFR 변이 비율이 높은 국내 환자 특성을 고려하면 이번 아시아 분석은 실제 진료 지침과 1차 치료 전략에 큰 영향을 미칠 것으로 전망된다. 또 병용요법의 주요 이상반응인 손발톱주위염·발진 등은 COCOON 연구를 통해 예방적 관리가 가능하다는 점도 경쟁력으로 부각되고 있다. 한 교수는 "리브리반트+렉라자는 아시아 환자군에서도 글로벌 임상과 동일한 결과를 보이며 치료 효과의 일관성을 명확히 증명했다"며 "병용요법 중심의 치료 패러다임 전환이 사실상 이뤄졌다고 본다"고 평가했다. Q. 최근 MARIPOSA의 하위분석 데이터가 발표됐다. 결과에 대한 평가는 어떠한가? EGFR 변이 비소세포폐암 치료에서 병용요법의 연구는 1차 치료 패러다임의 완전한 전환을 보여줬다. 1차 평가변수인 무진행생존기간(PFS)에서 의미 있는 개선이 확인됐고 2차 평가변수인 OS에서도 실제로 개선이 확인됐다는 점에서 임상적 의미가 크다. 이는 단독요법을 넘어 병용요법으로 치료 전략을 가져가야 한다는 방향성을 명확히 제시한 결과이다. 다만 병용요법이 현재의 조합으로 최종 정답이라고 보기는 어렵다. OS의 이득이 존재하지만, 그 혜택이 모든 환자에게 동일하게 나타나는 것은 아니기 때문이다. 작용기전에 따라 리브리반트 병용요법이 더 유리한 환자가 있을 수 있고 '알림타(페메트렉시드)' 기반 치료가 더 적합한 환자군도 존재한다. 또 향후 새로운 기전의 신약이 병용 파트너로 추가될 가능성도 열려 있는 상황이다. 그럼에도 분명한 점은 단독요법에는 명확한 미충족 수요가 존재해 왔다는 것이다. 특히 고위험군 환자에서는 기존 치료의 한계가 분명했고, 이러한 환자들에게는 새로운 치료적 돌파구가 필요했다. 리브리반트+렉라자는 고위험 환자군에서 의미 있는 대안을 제시했고 더 나아가 OS 개선까지 명확하게 입증했다. 이러한 근거를 바탕으로 현재는 치료 패러다임이 완전히 전환됐다고 평가한다. Q. 아시아 환자에서 리브리반트+렉라자의 생존 개선 효과가 일관되게 나타난 이유를 어떻게 해석하는지 궁금하다. 모든 하위군에서 글로벌 데이터와 아시아 데이터가 큰 차이 없이 일관되게 나타난다면, 임상적으로는 가장 이상적인 결과다. 리브리반트는 이중 특이적 항체로서 EGFR뿐만 아니라 MET 경로까지 동시에 억제한다는 장점이 있다. 임상적으로 보면 MET 의존적 내성 경로를 보이는 환자가 전체의 약 10~15% 정도는 존재할 것으로 예상된다. 이 환자군은 예후가 상대적으로 좋지 않은데, 리브리반트는 이러한 환자군에서 장기적으로 생존 이득을 보일 가능성이 있다. Q. 표준 치료도 병용요법으로 진행하는 게 이상적인 방향인 것인가? 이상적인 방향이기는 하지만 모든 환자에게 병용요법을 적용해야 한다고 생각하지는 않는다. 최근에는 연구자들이 병용요법을 적용해야 할 고위험 환자군을 다시 정의하고 이를 통해 1차 치료 접근 전략을 정교화한 점은 중요한 접근이라고 본다. 개인적으로 병용요법을 권하는 환자군은 종양 부담이 높은 환자들, 예를 들어 뼈, 간 전이나 중추신경계(CNS) 전이가 확인된 고위험군이다. 순환종양DNA(ctDNA) 검사에서 변이가 검출되는 등 생물학적으로 공격적인 특성을 보이는 환자들도 포함된다. 또 EGFR L858R 치환 변이를 가진 환자들은 단독요법으로는 반응 지속 기간이 길지 않은 경우가 많기 때문에 병용요법을 고려하게 된다. 고위험 환자군을 구성하는 EGFR 변이 분포를 보면, 엑손 19 결손과 L858R 치환 변이가 대략 반반 수준이다. 구체적으로는 엑손 19 결손이 약 60%, L858R이 약 40% 정도로 생각하고 있다. 이 가운데 종양 부담이 높은 환자군을 보면 뼈 전이나 뇌 전이가 동반된 경우가 포함된다. 이러한 환자들을 감안하면 전체 EGFR 변이 비소세포폐암 환자 중에서 약 30~40% 정도는 고위험 환자군에 해당한다고 볼 수 있다. Q. 리브리반트 병용요법의 이상반응과 관련한 안전성 데이터는 전반적으로 어떻게 평가하는가? CHRYSALIS부터 MARIPOSA, MARIPOSA-2 등 이어진 전체 개발 과정을 보면, 적응증을 찾아가는 과정 자체가 긴 여정이었다. 존슨앤드존슨이 보유한 약물의 이상반응이 분명했기 때문에 그에 대한 연구를 상당히 많이 진행했고, 임상 현장에서 실제로 사용하는 의료진들이 안전하게 사용할 수 있도록 교육하는 프로그램들도 함께 구축해 왔다. COCOON 연구 역시 이러한 맥락에서 진행된 것이다. COCOON 연구는 체계적으로 관리할 수 있는 표준화된 프로토콜을 제시했다는 점에서 의미가 있다. 이전에는 의료진이나 기관에 따라 관리 방식이 달랐다면, 이제는 COCOON 요법을 통해 누구나 적용할 수 있는 표준화된 관리 전략이 제시된 것이다. 리브리반트는 알림타 기반 치료보다 이상반응이 더 있는 편이고 EGFR을 타깃으로 하는 약물이기 때문에 렉라자와 병용할 경우 EGFR 관련 이상반응이 일부 중첩되는 부분이 존재한다. 실제로 엑손 20 삽입 변이에서 리브리반트와 항암화학요법을 병용하는 경우보다, 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 변이 환자에서 리브리반트와 렉라자를 병용하는 경우가 더 힘들게 느껴질 수 있다. 특히 EGFR 변이 억제와 직접적으로 연관된 이상반응에서 그렇다. 리브리반트 병용요법의 피부 이상반응을 예방적으로 관리하기 위해 설계된 COCOON 연구를 통해 표준화된 이상반응 관리 전략이 정립됐다. 일례로 손발톱주위염 발생 시 클로르헥시딘 제제나 국소 치료를 적극적으로 활용하도록 구체화한 점은 COCOON 연구에서 새롭게(novel) 정리된 부분이다. 전체적으로 보면, 약물의 이상반응이라는 약점을 회피하지 않고 정면으로 다루면서 임상적으로 적용 가능한 관리 체계를 끝까지 구축해냈다는 점에서 상당히 일관되고 뚝심 있는 개발 전략이었다고 생각한다. Q. 미국에서는 리브리반트 피하주사(SC) 제형이 허가됐다. 향후 한국에 도입될 경우 임상 현장에는 어떤 영향이 있을 것으로 보는가? 항암제 SC 제형은 인슐린 주사처럼 소용량으로 투여되는 방식과는 성격이 다르다. 항암제는 일정한 용량을 투여해야 하고, 투여 후 약물이 체내에서 흡수될 때까지 기다려야 하는 과정이 필요하다. 엑손 20 삽입 변이처럼 정맥주사(IV) 제형의 항암제와 함께 병용하는 경우에는 치료 과정 중 정맥주사와 피하주사를 동시에 시행하는 방식은 현실적으로 적절하지 않을 수 있다. 경구 표적치료제를 복용하면서 SC 제형만 단독으로 투여하는 경우라면 가능성은 있을 수 있지만, 이 경우에도 주입해야 하는 약물의 용량이 적지 않고 투여 후 국소 볼륨 자체가 적지 않다. 투여 후 국소 부위에 약물이 흡수되기를 기다려야 하는 점을 고려하면 실제 진료 현장에서 얼마나 적용 가능할지는 더 지켜봐야 한다. 이런 이유로 병용요법에서는 SC 제형의 적용이 단독요법에 비해 더 제한적일 가능성이 크다고 본다. Q. 치료 옵션이 다양해지고 장기 생존이 기대되는 상황에서 병용요법의 급여 사안을 어떻게 바라보는가? 현재 EGFR-TKI를 복용하면서 5년 이상 장기 치료를 유지하는 환자들이 적지 않다. 실제로 저희 병원 설립 초기부터 같은 EGFR-TKI를 계속 복용 중인 환자도 있다. 이런 환자들은 약을 중단했을 때 재발할 수 있다는 두려움이 크기 때문에 약에 익숙해진 상태로 치료를 계속 이어가게 된다. 이처럼 표적치료제의 등장으로 4기 폐암 환자도 수술을 받은 환자들과 비슷한 수준으로 장기 생존하는 경우가 늘어나면서 산정특례 제도가 다 적용되지 못하고 있다. EGFR-TKI를 5년 이상 복용한 경우 산정특례가 종료되는 상황이 발생하고 있고, 이후 치료를 보험에서 어느 기간까지 인정할 수 있을지를 두고 현실적인 고민이 필요해지고 있다. Q. 향후 EGFR 변이 폐암의 1차 치료 패러다임은 어떻게 변화할 것으로 보는가? MARIPOSA 연구는 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료의 패러다임을 실제로 전환시킨 연구다. 특히 아시아 환자군에서도 글로벌 데이터와 차이 없이 동일한 결과가 확인됐다는 점에서 치료 효과의 일관성을 잘 입증했다. 리브리반트의 작용기전을 보면, EGFR 변이를 중심으로 한 주요 신호 경로뿐 아니라 약 10~15%로 알려진 MET 의존성 회피 경로까지 포괄적으로 차단하면서 전반적인 생존 이점을 분명하게 보여준다. 이런 기전적 특성을 고려하면 리브리반트 병용요법의 생존 곡선의 후반부에서 투약 후 장기간 생존을 보이는 롱테일 효과도 기대할 수 있다. 물론, 두 약제를 병용하는 만큼 병용요법에서 이상반응 동반 가능성이 더 높아질 수 있는 것은 사실이다. 하지만 COCOON과 같은 연구를 통해 이상반응 관리에 대한 훌륭한 프로토콜이 개발됐고 이를 통해 리얼월드에서도 보다 쉽게 적용할 수 있는 기반이 마련됐다.