여성갱년기치료제 일반의약품 시장이 정체 국면을 맞고 있는 것으로 분석돼 원인에 관심이 모아진다. 약국에서 팔리고 있는 여성갱년기치료제 3대 제품은 동국제약 훼라민큐, 종근당 시미도나, 아주약품 레미페민이 대표적이다. 이 분야 시장 외형은 150억원대로 형성돼 있지만 최근 정관장 화애락퀸 등을 필두로 한 여성갱년기 증상에 도움을 줄 수 있는 건기식 제품들이 대거 출시되면서 외형을 잠식하고 있는 것으로 관측된다. 이들 건기식 제품들의 주원료는 홍삼, 백수오, 석류, 달맞이꽃종자유 등으로 일반의약품 시장 보다 큰 500~1000억대 실적을 형성할 만큼 큰 폭의 성장을 보이고 있다는 설명이다. 이같은 시장 변화로 일반의약품 시장은 훼라민큐를 제외하면 박스권 매출을 보이고 있다. 아이큐비어 기준 훼라민큐의 최근 3년 간 실적은 2018년 상반기 28억, 2017년 50억, 2016년 40억원으로 연평균 20%대 성장세를 보이고 있다. 시미도나는 2018년 상반기 2억7000만원, 2017년 5억6000만원, 2016년 6억7000만원의 매출을 올렸다. 레미페민은 2018년 상반기 8300만원, 2017년 3억, 2016년 3억7000만원으로 분석됐다. 동국제약 관계자는 "약국 밀착형 학술마케팅 등을 포함해 다양한 방법으로 매출 신장에 노력하고 있다. 훼라민큐는 오랜 역사를 자랑하는 일반약으로 약사·소비자들의 꾸준한 사랑을 받아 오고 있다. 다만 관련 건기식 제품들의 파상공세 영향으로 일반약 시장에서의 여성갱년기 치료제 붐이 일어나고 있지는 않다"고 말했다. 아주약품 관계자도 "건기식은 일반의약품에 비해 상대적으로 마케팅 활동 범위가 넓어 외형 확대를 손쉽게 끌어 올리고 있는 것으로 분석된다. 인터넷과 방문판매 등 공격적 마케팅 영향으로 시장이 잠식되고 있는 것으로 평가된다"고 설명했다. 한편 여성 갱년기 증상을 소홀히 관리할 경우 골다공증, 뇌졸중, 관상동맥질환 등이 나타날 수 있기 때문에, 초기부터 갱년기 치료제를 신중하게 선택하여 관리하는 것이 중요하다고 전문가들은 조언한다. 특히 효과가 입증된 일반의약품을 복용하며 운동요법을 병행한다면 신체적, 심리적으로 보다 건강한 갱년기를 보낼 수 있을 것이라는 의견이다.

'유니덜진' 공급중단으로 긴급 도입된 경구용 자궁수축제 '메틸러'의 본격적인 요양기관 공급이 시작됐다. 22일 관련업계에 따르면 터키의 아데카제약이 생산, 국내에서 지오영이 단독 유통하는 메틸러(메틸에르고메트린)는 최근 서울대병원 등 전국 주요 종합병원의 약사위원회(DC, Drug Committee)를 통과했다. 국내에서는 2017년 유나이티드제약의 유니덜진의 공급이 중단되면서 필수의약품인 경구용 자궁수축제 대체약물 도입의 필요성이 대두됐다. 이에 따라 희귀의약품센터는 특례수입(긴급도입) 절차를 밟아 지난 3월 유통업체로 지오영을 선정, 메틸러 유통을 시작했고 빠르게 종병 처방권에 진입하는 모습이다. 메틸러정은 ▲자궁 수축 불능 및 임신 이전 상태 복귀와 관련된 낙태 ▲제왕절개 수술 또는 분만 후 자궁 출혈 예방 및 치료 ▲불완전한 낙태 ▲자궁 내용물 외부 배출 촉진 ▲산후 질 분비물이 나오지 않을 경우 등에 사용된다. 다만 ▲혈압이 높을 경우 ▲임신 중일 경우 ▲말레인산 메틸 에르고노빈 또는 메틸러 안에 함유된 보조 성분에 대해 과민반응이 있을 경우 ▲단백질 분해 효소 억제제, 아졸계 진균 치료제 또는 마크로라이드계 항생제 사용 ▲임신 중독 ▲산후 열과 같은 감염이 있을 경우 ▲출산유도를 위해 또는 위험한 낙태 등의 경우엔 사용할 수 없다. 한편 2016년부터 지난해까지 3년간 식약처에서 생산, 수입, 공급이 중단됐다고 보고받은 의약품은 253개인 것으로 나타났다. 이중 24개 의약품은 대체약물이 없어 공급상황을 모니터링 하고 있으며, 정부의 위탁제조로 공급된 품목은 단 1개 뿐이어서, 필수의약품 공급 관리 개선 필요성에 대한 목소리가 높아지고 있다.

유럽 보건당국이 류마티스관절염에 이어 건선성관절염, 궤양성대장염 등으로 '젤잔즈' 고용량제제의 처방제한 범위를 확대했다. 식품의약품안전처 역시 젤잔즈의 허가변경 가능성을 열어놓고 안전성 관리조치 검토에 착수했다. 젤잔즈 고용량 제제 허가를 통해 시장규모를 확대하려던 화이자의 계획에 변수가 생겼다. 유럽의약품청(EMA) 약물부작용위험평가위원회(PRAC)는 지난 17일(현지시각) "폐혈전 발생 위험이 높은 환자에게 젤잔즈(토파시티닙) 10mg 1일 2회 용법 처방을 자제해 달라"고 권고했다. 류마티스관절염 환자에 국한됐던 처방제한 범위를 건선성관절염, 궤양성대장염 등으로 확대했다. EMA는 젤잔즈 고용량 제제가 궤양성대장염 환자에서도 폐혈전 발생 위험을 증가시킬 수 있는지 여부를 검토 중이지만, 혈전 발생 위험이 높은 경우 처방을 자제할 필요가 있다고 판단했다. 호르몬 대체요법제를 복용 중이거나 대수술 또는 혈전 발생 이력이 있고 심부전, 암 진단을 받은 환자 등 고위험군이 권고대상에 포함된다. 국내 식약처 역시 EMA의 조치를 인지하고 제제 수위를 검토 중이다. 화이자는 지난해 궤양성대장염을 젤잔즈 적응증으로 추가하는 과정에서 10mg 고용량 제제를 허가받았다. 류마티스관절염의 경우 젤잔즈 5mg 1일 2회 용법으로 허가를 받았지만, 궤양성대장염의 경우 10mg 1일 2회 용법으로 허가를 받아 안전성 조치가 불가피하다는 판단이다. 식약처 관계자는 "류마티스관절염 환자에 대해서는 회사 차원에서 의료진에게 고용량 처방 위험을 공지하고 식약처에 보고하는 방식으로 처리됐다. 궤양성대장염의 경우 허가용법이 다르기 때문에 추가조치가 필요하다"며 "회사 측에 안전성조치 계획을 제출하라고 요청해둔 상태"라고 밝혔다. 회사가 제출하는 문건을 검토한 후 허가변경 또는 안전성서한 배포 여부를 결정하겠다는 입장이다. 젤잔즈 10mg 제제가 출시된지 얼마 되지 않아 사용 사례가 없으므로 회사의 계획을 들어보고 결정해도 충분하다고 판단했다. 한국화이자제약 관계자는 "EMA가 폐색전증 고위험군에 대해 젤잔즈 10mg 1일 2회 용법의 제한적 사용을 권고했다. 궤양성대장염 환자에서 폐색전증 발생을 증가시킬 수 있다는 새로운 근거가 나온 것은 아니다"라며 " 류마티스관절염 환자에 대한 시판후조사 최종 결과가 확보될 때까지 고용량제제의 적극적 처방을 주의해야 한다는 수위"라고 설명했다. 국내 의료진들에게도 이 같은 상황을 추가로 알리기 위해 내부 절차를 밟는다는 입장이다. 젤잔즈는 세포신경 전달물질인 야누스키나아제(JAK) 효소를 억제하는 방식으로 관절염증 분자를 차단, 증상을 개선하는 약이다. 2014년 류마티스관절염 치료제로 최초 허가를 받고, 지난해 9월 중증 활동성 궤양성대장염 성인 환자에 대한 적응증을 확대 승인받았다. 하루 2번 경구 복용한다는 점에서 휴미라, 엔브렐 등 TNF-알파 억제제 대비 편의성을 개선시켰다고 평가 받는다. 하지만 지난 2월 A3921133 시판후조사의 중간 결과가 발표되면서 안전성 논란이 불거졌다. 조사에 따르면 젤잔즈 10mg을 1일 2회 복용한 류마티스관절염 환자에서 폐색전증과 사망 위험이 증가했다. 미국과 유럽 보건당국은 즉각 "류마티스관절염 환자에게 젤잔즈를 처방할 때 권고용량(5mg 1일 2회용법)을 초과해선 안된다"는 안전성서한을 냈다. 의료진들에게는 젤잔즈 처방 이후 폐색전증 징후나 증상이 나타나지 않는지 면밀하게 모니터링하고, 호흡곤란, 흉통, 각혈 등의 증상이 나타날 경우 즉각 치료해야 한다고 권고했다. 우리나라에서도 지난 4월 한국화이자제약이 의료진 대상으로 "류마티스관절염 환자에게 권고용량(5mg 1일 2회) 이상을 처방해선 안된다"는 내용을 고지한 바 있다.

국내 기술로 개발된 대상포진 예방백신 ‘스카이조스터’가 시장에서 영향력을 점차적으로 확대하고 있다. 지난해 약 300억원의 매출로 성공적인 데뷔전을 치른데 이어 최근에는 점유율을 40% 육박하는 수준까지 끌어올렸다. 21일 의약품 조사기관 아이큐비아 자료에 따르면 SK바이오사이언스의 스카이조스터는 지난 1분기 76억원의 매출을 기록했다. 전년동기대비 11.6% 감소했지만 지속적으로 안정적인 매출이 발생하고 있다는 평가다. SK바이오사이언스는 지난해 7월 SK케미칼이 백신사업을 분할해 설립한 백신 전문 독립법인이다 2017년 10월 식품의약품안전처로부터 시판승인을 받은 스카이조스터는 SK바이오사이언스(옛 SK케미칼)가 자체 기술로 개발한 대상포진 예방백신이다. ‘만 50세 이상 성인에서의 대상포진의 예방’ 용도로 사용하도록 승인받았다. 기존에 판매 중인 대상포진 백신은 MSD의 '조스타박스'가 유일했다. 대상포진은 수두-대상포진 바이러스가 보통 소아기에 수두를 일으킨 뒤 몸속에 잠복상태로 존재하다가 다시 활성화하면서 발생하는 질병이다. 스카이조스터는 조스타박스에 이어 세계에서 두 번째로 상업화 단계에 도달한 대상포진 백신이다. 고려대 구로병원 등 8개 임상기관에서 만 50세 이상 총842명의 성인을 대상으로 유효성 및 안전성을 확인하는 임상시험을 진행했고 조스타박스와 비교해 비열등성을 입증했다. 스카이조스터는 사실상 발매 첫해인 지난해 매출 299억원을 올리며 성공적으로 시장에 안착했다는 평가를 받는다. 스카이조스터와 조스타박스를 포함한 대상포진 백신 시장에서 스카이조스터의 점유율도 확대 추세다. 1분기 스카이조스터의 점유율은 38.9%에 달했다. 스카이조스터의 점유율은 지난해 1분기 34.9%에서 2분기 42.5%로 올랐지만 3분기에는 27.2%로 다소 주춤했다. 작년 4분기 30.4%를 기록한 이후 다시 상승세를 기록 중이다. 스카이조스터의 빠른 시장 침투로 기존에 시장을 독점하던 조스타박스는 하락세를 나타냈다. 조스타박스의 1분기 매출은 120억원으로 전년동기보다 25.3% 줄었다. 2017년 1분기 191억원보다 37.1% 하락했다. 조스타박스는 2006년 미국 식품의약품국(FDA) 승인 이후 전 세계적으로 60개국 이상에서 사용되는 블록버스터 제품이다. 조스타박스의 지난해 매출은 571억원으로 2017년 837억원보다 31.8% 감소했다. 스카이조스터의 시장 진입으로 직격탄을 맞았다. SK바이오사이언스 관계자는 “지자체 자체적으로 대상포진 백신으로 무료로 접종하는 지역이 확대되고 있어 향후 스카이조스터의 사용량은 증가할 것으로 예상된다”라고 전망했다.

삼성바이오에피스가 국제학회에서 항암항체 바이오시밀러 '온트루잔트'의 매력어필에 나선다. 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2019) 기간 중 온트루잔트의 새로운 데이터를 선보인다. 내달 허셉틴 특허만료에 앞서 유럽 지역에서 확보된 바이오시밀러 처방경험을 공유하고, 제품 신뢰도를 높이려는 전략이다. 온트루잔트는 로슈의 블록버스터 항암제 '허셉틴'의 바이오시밀러 제형이다. 올해 초 미국식품의약국(FDA)의 시판허가를 받았지만, 특허문제로 발매 시기는 확정되지 않았다. 삼성바이오에피스는 내달 2일(현지시각) ASCO 2019 포스터 세션에서 온트루잔트의 3년 추적 임상결과를 발표한다고 예고했다. HER2 과발현 조기 유방암 환자 대상으로 온트루잔트와 허셉틴의 동등성을 평가했던 글로벌 임상시험의 3년 추적 결과다. 지난 3월 세인트갈렌 국제 유방암 컨퍼런스(St. Gallen International Breast Cancer Conference) 발표 데이터에 항체의존적세포독성(ADCC) 상태에 따른 생존율 분석이 추가됐다. 온트루잔트의 허가임상은 전 세계 14개 국가에서 HER2 과발현 조기 유방암 환자 875명을 선정, 온트루잔트 또는 허셉틴을 도세탁셀과 병용투여한 뒤 수술 시점의 조직검사를 비교하는 방식으로 이뤄졌다. 그 중 추적관찰에 동의한 9개 국가 367명이 분석 대상이다. 3월 콘퍼런스에서는 5년의 목표기간 중 최초 3년동안 온트루잔트 또는 허셉틴을 투여받은 환자의 전체생존율(OS)과 무사건생존율(EFS)이 공개됐다. 당시 확인된 온트루잔트 투여군의 전체생존율(OS)은 97.0%, 허셉틴 투여군은 93.6%다. 사망, 재발, 임상시험 탈락 등을 제외한 무사건생존율(EFS)은 온트루잔트 투여군이 92.5%, 허셉틴 투여군이 86.3%로 집계됐다. ASCO 2019에서는 제품 생산배치(lots)에 따른 전체생존율과 무사건생존율 차이가 처음 소개된다. 초록에 따르면 연구진은 수술전보조요법 진행 중 ADCC 발생빈도와 온트루잔트 생산배치를 세분화했다. 분석 결과 온트루잔트 투여환자 중 ADCC가 낮은 그룹의 3년 무사건생존율은 94.5%로 ADCC가 높은 그룹(82.5%)과 차이가 컸다. 전체생존율도 생산배치의 ADCC에 따라 달라지는 양상이다. ADCC가 낮은 그룹의 전체생존율이 100%로, ADCC가 높은 그룹(90.6%)보다 높았다. ADCC가 높을수록 무사건생존율 감소와 연관성이 높아지는 경향을 나타낸다는 분석이다(HR 0.14, 95% CI 0.04-0.51, p=0.003). 전체생존율도 비슷한 경향성을 보였지만 통계적으로 유의미한 차이는 없었다(HR 0.14, 95% CI 0.02-1.15, p=0.068). 연구진은 "항체의존적세포독성이 높을수록 무사건생존율이 감소하는 경향을 보였지만 항체의존석세포독성이 낮은 경우 유의미한 차이가 없었다"며 "온트루잔트 투여군과 허셉틴 투여군은 무사건생존율 및 전체생존기간에 있어 유의한 차이가 확인되지 않았다"고 결론 내렸다. 유럽 지역 처방경험을 비롯한 세부 결과는 6월 2일 시카고 현지에서 소개될 전망이다. ASCO 홈페이지에는 HER2 양성 암세포에서 온트루잔트와 오리지널 허셉틴의 항암 활동성을 비교한 체외(in vitro) 실험 결과도 나왔다. HER2 과발현된 유방암 세포와 위암 세포에서 온트루잔트의 항암 활동이 오리지널과 유사함을 입증한 데이터다. 별도 발표 없이 온라인상에만 초록이 공개됐다. 온트루잔트는 지난 2017년 11월 한국 식품의약품안전처(국내 상품명 삼페넷)와 유럽의약품청(EMA)으로부터 판매허가를 받고, 이듬해 3월 시장에 발매됐다. 미국에서는 지난 1월 허셉틴 바이오시밀러 중 3번째로 판매허가를 획득했지만 발매 전이다. 미국에서 오리지널 허셉틴의 물질특허는 오는 6월 만료되지만, 바이오시밀러를 허가받은 업체들이 로슈와 허셉틴 관련 라이선스 계약조건을 공개하지 않아 발매시기가 묘연하다. 바이오시밀러 경쟁사인 마일란·바이오콘(오기브리)과 셀트리온·테바(허쥬마)는 일찌감치 로슈와 특허 합의를 마쳤다. 반면 삼성바이오에피스는 제넨텍과 특허 소송을 진행 중이다. 삼성바이오에피스가 승소할 경우 별도의 로열티를 지불하지 않고 시장을 선점할 수 있지만, 그렇지 못할 경우 경쟁사들보다 발매시기가 늦어질 수 있다.

바이오제네틱스가 경남제약 최대주주로 등극했다. 21일 경남제약 제3자배정 유상증자에 참여해 지분율 13.59%를 확보했다. 기존 최대주주 마일스톤KN펀드(10.53%)를 넘어섰다. 바이오제네틱스(컨소시엄 포함)는 23일 두 번째 경남제약 제3자배정 유증에 참여해 지분율 26.91%까지 획득한다. 경남제약은 21일 "경영투명성 확보를 위한 우량 SI 유치를 위해 지배구조 개선 절차를 진행했고 바이오제네틱스 및 컨소시엄이 우선협상대상자로 선정됐다"며 "이들 대상으로 제3자배정 유상증자를 진행하였으며 대금납입 완료됐다"고 공시했다. 경남제약은 바이오제네틱스에 65억원 규모의 유상증자를 진행해 주식발행총수가 1386만5977주에서 71만3501주 증가한 1457만9478주로 변경됐다. 바이오제네틱스는 제3자배정 유상증자로 취득한 71만3501주와 기보유주식 126만7710주를 합한 198만1211주를 보유해 최대주주가 됐다. 경남제약은 5월 10일 바이오제네틱스 및 컨소시엄을 우선협상대상자로 선정했다. 이에 바이오제네틱스 컨소시엄은 2019년 5월 21일 65억원, 2019년 5월 23일 205억원 등 총 270억원 규모로 제3자배정 유상증자를 참여하기로 했다. 이번 공시는 65억원에 대한 유증 공시다.

“대웅제약은 난치성 질환 치료제 개발을 통해 인류의 삶의 질 향상에 기여할 수 있도록 노력할 것입니다. “ 대웅제약(대표 전승호)의 신약개발이 순항 중이다. 전승호 대웅제약 사장은 지난 5월 중순 열린, 대웅 R&D 위원회에서 연구본부 박준석센터장으로부터 하반기 예정된 주요 해외학회의 구두 및 포스터 성과발표에 대해 보고받고 지속적인 노력을 당부했다. 대웅 R&D 위원회는 대웅제약의 신약개발 방향성, 향후 계획을 포함한 연구 전반에 대한 체계적 관리를위해 진행중인 의결체로 지난 2010년부터 대표이사를 비롯한 대웅제약의 연구개발을 담당하는 센터장, 개발본부장이 주축이 되어 매월 1회 진행된다. 나보타의 연구개발 또한 R&D위원회가 거둔 대표적인 성과다. 대웅 R&D위원회에서 논의중인 대웅제약 신약과제 중 가장 먼저 성과가 가시화 될 품목은 Best-In-Class인 항궤양제 DWP14012와 안구건조증 치료제 HL036이다. DWP14012는 '가역적 억제' 기전을 갖는 위산펌프길항제로, 역류성식도염(GERD)에 현재 널리 쓰이고 있는 PPI(proton pump inhibitors, PPIs) 차세대 약물로 기대 받고 있다. 2017년 2월에 국내 임상 1상을 완료하였고, 같은 해 6월 임상2상을 진행했다. 2018년 초 범부처신약개발사업단의 지원과제로 선정되어 임상/비임상 개발을 지원받게 되었으며, 2018년 말 임상3상에 진입하여 2020년 국내 허가를 목표로 순항 중이다. 대웅제약은 안구건조증 치료신약 개발에도 총력을 가하고 있다. 최근 두 글로벌 제약사간 6조원에 해당하는 빅딜로 안구건조증 치료제의 가치가 재조명 받고 있는 가운데, 자회사 한올바이오파마와 50대 50으로 공동 투자하여 개발하고 있는 안구건조증 치료신약 ‘HL036’은 현재 임상3상 시험을 미국에서 진행중이다. ‘HL036’은 anti-TNF 항체를 국소질환에 사용할 수 있게 개량하였고 점안제 제제로 투여하는 방식으로 한올바이오파마의 단백질 치환기술인 ‘레시스테인(Resistein)' 기술이 이용됐다. 대웅제약의 PRS 섬유증 치료제 DWN12088은 First-in-Class로 심근 경색 후 발생하는 심장섬유화와 과도한 염증 현상을 근본적으로 치료할 수 있는 경구용 약물이다. 올해 2월에는 범부처신약개발사업단에서 폐 섬유증 신약 후보물질로서 임상 및 비임상 연구비를 지원받게되는 쾌거를 이루기도 했다. 현재 전임상 개발이 완료되어 글로벌 임상 1상 시험을 준비중이다. 또한, SGLT2 당뇨치료제인 DWP16001은 하반기 당뇨학회에서 임상 1상 결과를 발표할 예정이며, 이중표적 자가면역치료제 DWP212525와 DWP213388도 하반기 해외학회에서 전임상 결과를 발표예정이다. 만성통증치료제 Nav 1.7 DWP17061은 염증성 관련 통증연구를 진행중이다. 전승호 대웅제약 사장은 "의약산업은 오랜 기간동안 많은 연구와 노력을 통해 탄생하는 것으로 대웅제약은 ‘넥스트 나보타’를 위한 충분한 준비가 되어있다. 대웅제약이 집중하고 있는 혁신신약 파이프라인이 글로벌에서 가시적인 성과를 거두어 글로벌 50위 제약사로 도약할 수 있도록 노력하겠다” 라고 말했다.

종근당이 로슈로부터 국내 의약품 판권을 잇따라 인수하며 포트폴리오를 확대하고 있다. 벌써 허가권을 양도·양수한 품목만 4품목에 달한다. 21일 업계에 따르면 희귀질환 치료제인 '싸이메빈정'(성분명 : 간시클로버)의 국내 허가권이 로슈에서 종근당으로 변경돼 급여코드가 달라졌다. 이에따라 5월부터 출하되는 제품은 변경된 급여코드를 사용해야 한다. 싸이메빈정은 지난 2002년 국내 허가받아 면역장애환자의 중증 CMV(Cytomegalovirus) 감염 질환 치료 등에 사용되고 있다. 작년 아이큐비아 기준 판매액은 약 40억원이다. 종근당이 로슈로부터 국내 판권을 인수한 건 싸이메빈 외에도 3품목이 더 있다. 비만치료제 '제니칼'(성분명 : 오르리스타트)도 지난 2017년 허가권을 로슈로부터 양도·양수했다. 제니칼은 작년 아이큐비아 기준 판매액 약 40억원을 기록했다. 이어 마취해독제로 알려진 '아넥세이트주'(성분명 : 플루마제닐)의 허가권을 인수했다. 아넥세이트주는 작년 기준 약 11억원의 판매액을 보이고 있다. 작년에는 구토방지제 '카이트릴'(성분명 : 그라니세트론염산염)의 허가권도 인수했다. 카이트릴은 작년 21억원의 판매액을 기록했다. 이로써 종근당은 제니칼, 아넥세이트, 카이트릴, 싸이메빈정까지 총 5품목의 국내 판권을 인수했다. 이들 품목은 종근당이 로슈와의 계약을 통해 지난 2012년부터 판매해 오던 제품이다. 이 계약으로 종근당은 로슈의 대형품목인 항바이러스제 '타미플루'도 판매하고 있다. 로슈가 글로벌 판권을 매각함에 따라 한국 판권은 파트너사인 종근당에 넘긴 것으로 풀이된다. 각 품목 매출이 크진 않지만, 100억원 이상 외형 증대 효과와 함께 영업력 강화를 위한 제품 포트폴리오가 탄탄해졌다.