발사르탄 사태는 아직 끝나지 않았다. 식품의약품안전처는 내년 9월부터 의약품 유전독성 등 불순물 평가 자료 제출을 의무화 한다.

제약사는 발암 가능성 10만분의 1 이하로 불순물을 안전하게 관리하고 있는지 증명해야 한다.

식약처는 최근 '의약품 중 유전독성 불순물 평가 질의응답집'을 발간하고 내년부터 의약품 품목 허가 시 불순물 제출이 의무화 된다고 밝혔다.

의약품 품목허가·신고·심사 규정에 따라 제약사는 컴퓨터 시뮬레이션 예측, 박테리아 복귀 돌연변이 시험, 동물시험 등의 평가방법을 이용해 불순물 구조 확인·안전성 입증 자료를 내야 한다.

예측 시험에서 유전독성이나 발암성이 나왔다면 발암 위해(Risk of Cancer) 10만분의 1 수준 이하로 관리할 책임이 제약사에 있다는 얘기다.

◆유전독성 불순물 평가 = 식약처에 따르면 최근 유전독성 불순물 평가 자료 제출 방법이 제약사 다빈도 질문이다.

평가 자료에는 불순물 명칭과 구조, 화학식, 컴퓨터 독성예측프로그램 결과, 불순물 클래스(등급)분류 근거·관리 방안, 유전독성시험 결과·근거 자료 등이 포함돼야 한다.


유전독성 불순물 기준을 만들 땐 완제의약품 용법·용량을 고려한 1일 최대투여량을 계산하기 때문에 원료약과 완제약 설정 기준이 같아야 한다. 식약처는 "완제약은 주성분 외 다른 첨가제도 포함돼 있기에 주성분(원료약) 양을 기준으로 계산한다"고 설명했다.

◆유전독성 10만분의 1 이하 입증 = 불순물 평가 결과에서 유전독성 또는 발암성 유연물질이 나왔다면 위해성 관리 능력을 입증해야 한다. 식약처가 제시한 10만분의 1은 위해성을 무시할만한 수준이지만 그 기준은 섭취 허용량(Acceptable Intake)과 완제약 1일 최대 복용량에 따라 다르다.

식약처는 "유전독성에 따른 불순물은 1~3등급으로 분류하며 원료약 규격에 기준을 설정하고 그 근거를 남겨야 한다"고 강조했다.

발암성과 변이원성이 있는 물질은 1등급으로 독성시험 결과를 근거로 한다. 발암성이 없거나 미확인됐으나 변이원성이 있는 물질은 2등급으로 독성학적 역치(Threshold of Toxicological Concern, TTC) 관리 기준을 적용한다.

먼저 1등급 물질은 독성시험 결과에 화합물 특이적 위해 평가 기반의 섭취 허용량을 산출한 다음, 완제약 용법·용량에 따른 1일 최대 복용량을 적용한다. 2~3등급 물질은 TTC와 완제약 용법·용량에 따른 1일 최대복용량을 고려한 관리 기준으로 계산하면 된다.

TTC는 물질의 1일 최대 섭취허용량 1.5ug를 뜻한다. 식약처는 "가장 감수성이 높은 동물종과 종양유발부위의 TD50(종양 발생률이 50%인 용량) 데이터를 이용해 종양 발생률 100만분의 1 확률이 되도록 계산한 수치"라고 설명했다.

◆불순물 유전독성 확인법 = 식약처는 ▲발암성시험 ▲변이원성시험 문헌 검색 ▲(Q)SAR 프로그램 예측 결과 ▲전문지식 등을 바탕으로 유전독성이나 발암성 유연물질 여부를 평가할 수 있다고 했다.

미국 국립보건원(National Institute of Health)이 운영하는 CPDB(Carcinogenic Potency Database) 등 공신력 있는 자료 참고를 권고했다. 유전독성 데이터베이스나 문헌으로 변이원성을 확인할 수 없는 경우 컴퓨터 유전독성 예측 프로그램((Q)SAR) 사용을 제시했다.

식약처는 유전독성 불순물 기준과 시험법 설정에 적용하는 밸리데이션 자료는 원료나 완제약 품질관리에 적합한 시험법을 따를 것을 요구했다.

과학적 근거가 충분치 않아 유전독성물질 여부를 알기 어려운 경우 변이원성 시험을 할 수 있다.

식약처는 "보수적으로 접근해야 한다"며 유전독성물질은 해당 불순물의 문헌자료, 불순물과 원료약 구조적 유사성, 원료약 복귀돌연변이 시험 결과, 변이원성 예측 결과, 전문가 의견을 종합 고려해 판단해야 한다고 했다.

관리 규격을 설정하지 않았다면 해당 불순물이 허용 한계 이하임을 보증하는 관리 방안과 근거 자료를 낼 수 있다.