경구용 당뇨병 치료제들 가운데 가장 뜨거운 관심을 받고 있는 SGLT-2 억제제가 계열효과(class effect)의 딜레마에 봉착했다.

'자디앙(엠파글리플로진)'의 EMPA-REG 연구에서 나타났던 심혈관계 혜택만을 고려한다면 계열효과에 욕심을 내는 게 당연하다.

실제 경쟁약물인 '포시가(다파글리플로진)'는 아직까지 심혈관계 아웃컴 연구 결과가 확보하지 않았음에도 은근슬쩍(?) 'SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택'을 강조하는 기조를 취해왔다.

그런데 안전성 이슈로 넘어오게 되면 얘기가 달라진다. 2년 전 일본에서 2명의 환자가 탈수증으로 사망한 사례가 보고된 이후 당뇨병성케톤산증(DKA)과 골절 등의 부작용 논란에 시달려 온 SGLT-2 억제제가 이번에는 하지절단 이슈로 도마에 오른 것이다.

미국당뇨병학회(ADA 2017)에서 발표된 '인보카나(카나글리플로진)'의 CANVAS 연구가 원인인데, 오명마저 공유하게 된 '포시가'와 '자디앙'이 계열효과를 부인하려 안간힘을 쓰고 있다.

◆FDA·EMA 따라 식약처도? SGLT-2 억제제가 하지절단 위험을 증가시킨다는 의혹을 키운 건 미국식품의약국(FDA)이 16일자로 배포한 안전성 서한이었다.

FDA는 전 세계 30여 개국에서 8년에 걸쳐 진행됐던 CANVAS 연구를 근거로 인보카나에 "족부 및 하지절단 위험을 높일 수 있다"는 경고문구를 표기하라고 지시했다.

해당 연구에선 인보카나를 복용한 환자들 가운데 15명이 발가락 또는 발목 윗쪽을 절단한 것으로 확인된다. 연간 1000명당 6.3명이 복약기간 중 절단을 경험한 것으로 대조군에 비해서도 2배가량 높았다.

유럽의약품청(EMA)은 이미 2월에 인보카나를 포함한 SGLT-2 억제제 전체 계열에 대해 관련 경고문을 삽입하도록 지시한 뒤 연관성조사에 착수한 상태였다.

인보카나가 출시되지 않은 우리나라에선 경고문구가 추가될 가능성이 희박하다는 관측이 많았는데, 예상을 뒤엎고 식품의약품안전처도 유럽과 동일한 노선을 택했다.

18일 식약처 의약품안전평가과는 포시가와 자디앙 성분의 단일·복합제 17종에 대해 '하지절단'을 일반 주의사항으로 추가한다는 변경지시안을 마련하고 의견조회에 들어갔다. 내달 3일까지 의견조회 기간을 가진 뒤 이견이 없으면 그대로 적용한다는 방침이다.

◆AZ·BI…때아닌 안전성 논란에 '울상' 글로벌에서 계열 1위를 유지하던 '인보카나(2016년 기준 연매출 12억 7000만 달러)'가 부작용 논란에 휘말리면서 반사이익을 노리던 경쟁사들은 발등에 불이 떨어졌다.

그도 그럴 것이 '자디앙'이나 '포시가' 복용환자에선 아직까지 절단 위험을 높인다는 정황이 포착된 바 없다. 같은 계열이란 이유만으로 절단 위험에 관한 낙인이 찍히는 건 억울하다는 입장이다.

이들 회사는 본사 차원에서 CANVAS 연구 결과와 자사 의약품이 무관하다는 해명자료를 즉각 배포했다.

베링거인겔하임은 13일 보도자료를 통해 "1만 2500명을 포함하는 19개 연구를 분석한 결과 절단 사례는 확인되지 않았다"며, "Empa-Reg 연구 당시 자디앙군의 하지절단 비율은 1.9%, 위약군은 1.8%로 유의한 차이가 없었다"고 밝혔다.

ADA 2017 기간 중 발표를 맡았던 아스트라제네카의 의학부 짐 맥더못(Jim McDermott) 부서장은 "지금까지 진행된 임상연구 30건을 통합분석한 결과 포시가군(9000명)의 하지절단 건수는 8건, 위약군(7000명)은 7건으로 확인됐다"며, "족부절단 위험을 높인다는 근거를 찾아보기 힘들다. 계열효과가 아니라고 단정지을 수 있다"고 강조한 바 있다.

◆임상현장 "처방 영향은 지켜봐야" 일단 진료현장에서도 처방현황에 큰 변화는 없으리란 시각이 지배적이다.

대한당뇨병학회 김대중 홍보이사(아주대병원 내분비내과)는 "처방경험이 짧긴 하지만 국내 시판 중인 SGLT-2 억제제 3종 가운데 눈에 띄는 부작용 사례는 없었다"며, "일부 의원급에서 처방을 주저할 수는 있겠지만 전반적인 처방률에는 큰 영향을 미치지 못할 것"이라고 내다봤다.

또한 인보카나에서 보고된 이상반응을 같은 계열의 약제로 확대 적용할 수 없듯이, 심혈관계 혜택 또한 약제별로 근거가 갖춰져야 한다는 견해도 덧붙였다. 자디앙에서 확인된 심혈관계 혜택을 SGLT-2 억제제 전 계열로 확대해석하기 보단 개별 제약사가 검증해나가야 한다는 생각이다.

식약처에 대해서는 "환자들에게 불필요한 불안감을 조장할 수 있으므로 해외에서 배포되는 안전성 서한을 답습하기 보다는, 국내에서 유사사례가 발생했는지 여부를 검토한 뒤 부작용 사례가 적극적으로 보고될 수 있게끔 독려해주길 바란다"고 주문했다.