삼성이 바이오산업을?

2012년 삼성바이오에피스 출범 당시 업계의 반응들이다. 생산 체제를 굳이 바이오로직스와 바이오에피스로 이분화 한 데 대해서도 의아해하는 여론이 많았다. 그런데 불과 4년 여 만에 물음표는 느낌표로 바뀌었다.

엔브렐 바이오시밀러인 '브렌시스'는 지난해 유럽의약품청(EMA) 허가를 받은 뒤 '베네팔리'라는 제품명으로 시판 중이고, 레미케이드 바이오시밀러 '렌플렉시스(유럽명 플릭사비)'도 지난달 30일 유럽연합집행위원회(EU) 최종 허가를 받는 성과를 냈다.

아직 갈 길이 멀지만 일각에서는 생산 자체가 중요한 비중을 차지하는 바이오의약품의 경우 생산 주체를 달리하는 것도 좋은 전략이었다는 의견도 나오고 있다. 삼성이었기에 이토록 빠른 시일 내에 바이오시밀러를 3개나 출시할 수 있었다는 평가다.

최근 런던에서 개최된 유럽류마티스학회 연례학술대회(EULAR 2016)는 지난 4년간 삼성바이오에피스가 일궈낸 성과의 결정체였다. 브렌시스와 렌플렉시스, SB5까지 바이오시밀러 3종의 장기 스위칭 임상 결과가 발표되며 전 세계의 이목을 집중시킨 것이다.

해당 연구들은 바이오시밀러로서는 최장 기간 오리지네이터 대비 비열등성을 입증했다는 점 외에도, 오리지네이터와 바이오시밀러 간 교체처방(transition)에 관한 근거를 마련했다는 점에서 높은 점수를 받았다.

데일리팜은 EULAR 2016 현장에서 김철 삼성바이오에피스 상무와 만나, 이번 연구발표가 갖는 임상적 의의와 향후 바이오시밀러 시장 전망에 관한 다양한 의문들을 풀어봤다.

- 이번 학술대회에서 바이오시밀러 관련 8개 데이터가 발표된 것으로 안다. 주목해야 할 연구를 소개해 달라.

총 8개의 논문 초록이 대회에 수락됐으며, 그 중 7개가 포스터 세션을 통해 발표됐다. 특히 SB5와 렌플렉시스(SB2)는 가이드투어(Guided Tour)에 포함되어 의미가 크다. 가이드투어란 국제적으로 저명한 석학들이 가이드를 맡아 투어를 신청한 젊은 연구자들을 직접 데리고 다니면서 포스터 발표된 연구 내용을 설명하고 토론하는 것이다. 해당 연구에서 어떤 점을 눈 여겨 봐야할지 교수가 강의하고, 포스터 앞에 서있는 주저자에게 난처하고 어려운 질문을 던진 뒤 열띤 토론이 이뤄지기도 한다.

이번 대회에서 렌플렉시스의 78주 임상연구와 SB5의 52주 데이터가 가이드투어로 선정된 것을 보고 높은 학계의 관심을 체감했다. 그만큼 교체처방 결과에 주목하고 있다고 보면 된다.

- 브렌시스와 렌플렉시스, SB5의 스위칭 임상 디자인이 조금씩 다르지 않나. 이런 차이가 발생한 이유는 무엇인가?

바이오시밀러 임상은 보통 24~30주까지 결과가 EMA나 FDA 심사를 위한 핵심단계다. 뒷부분은 회사마다 디자인하기 나름인데, 현실적으로 허가된 다음부터는 허가기관이 아닌 개별 시장에 의해 교체처방이 통제되기 때문이다. 예를 들어 미국 FDA가 바이오시밀러 허가를 내주더라도 실제 처방은 헬스케어시스템에 따라 달라진다. 국가 전체가 입찰 시장(tender market)인 노르웨이의 경우 국가에서 교체투여 여부와 관계 없이 사용하라고 하면 오리지네이터에서 바이오시밀러로 얼마든지 교체투여 될 수 있다.

유럽(EMA)과 달리 미국(FDA)은 스위칭 임상이 필수요건으로, 최소 한 번 이상 오리지네이터를 쓰다가 바이오시밀러로 전환 투여한 근거가 있어야 리뷰가 시작된다.

세부 디자인은 차이가 있지만 이번에 발표된 브렌시스와 렌플렉시스, SB5 데이터는 최소 6개월 혹은 1년간 오리지네이터를 투여받던 환자가 바이오시밀러로 교체투여 했을 때의 임상 결과다.

브렌시스와 나머지 두 제품의 임상 설계에 차이가 나는 이유는 허가기관의 요구조건이 달라진 영향이 컸다. 처음 브렌시스 개발 당시만 하더라도 허가기관의 요구사항이 불분명하다보니 오리지네이터 투여군을 전부 바이오시밀러로 전환해서 1년 동안 지켜본 제일 심플한 디자인이 됐다. 반면 렌플렉시스와 SB5는 허가기관의 요구조건을 반영해 오리지네이터를 맞던 환자들을 임의로 두 그룹으로 나눈 뒤 각각 오리지네이터를 유지 또는 바이오시밀러로 교체 투여해 6개월 이상 비교했다. 교체투여 했을 때 효과가 떨어지는지, 부작용이 생기거나 면역원성이 달라지지 않는지 살펴본 것이다. 3개의 임상시험 결과에는 특별한 차이점이 없었다.

- 그렇다면 교체처방이 여러 번 일어날수록 좋다고 보면 되나?

멀티스위칭(multiple switching)이 무조건 좋다고는 볼 수 없다. 참고로 8주에 한 번씩 투여하는 레미케이드(인플릭시맵)는 멀티스위칭 하기 어려운 약물이다. 8주마다 다른 약물을 맞기도 어렵고, 어떤 약물의 효과인지 분간하기 힘들지 않겠나. FDA는 이에 대한 학술적인 가이드라인도 만들어놨는데, 예를 들어 A를 맞고 A의 바이오시밀러인 B를 맞은 뒤 A를 맞고 B를 맞기 어렵다는 식이다. 이런 상황이 반복되면 '공범지역'이라는 것이 생긴다. 이 시점에 생긴 효과는 물론 중간 시점에 면역원성이나 안전성 이슈가 생겨도 어떤 약이 원인인지 구별할 수 없다. 자주 스위칭 하게 되면 장기간 데이터를 기대하기도 어려울 것이다.

그런 면에서 이번 연구는 바이오시밀러와 오리지네이터를 비교할 수 있는 최적의 디자인에 가깝다고 보면 된다. 허가기관뿐만 아니라 실제 진료현장에서 처방하시는 여러 국가의 임상의사들을 상대로 사전상담을 진행했다. '어떤 임상이 있으면 처방하는 데 있어서 저항이 없겠는가'에 대한 자문을 구한 결과, 오리지네이터에서 바이오시밀러로 변경 이후 최소 3~6개월 동안 특별한 반응이 없고, 안전성 이슈나 면역원성이 변경되지 않았을 때 바이오시밀러 처방의 근거가 될 것 같다는 데 의견이 모였다. 마침 허가기관의 요청과 맞았기 때문에 고민 없이 해당 방식으로 연구를 진행했다.

- 가이드투어에서 토론이 많다고 하셨는데, 학술적으로 논란이 예상되는 부분이 있나?

생물학적 동등성(equivalence)에는 오차범위가 존재한다. 예를 들어 바이오시밀러가 오리지네이터 대비 효능이 1% 높게 나왔을 때 어떤 사람들은 '비슷하다'고 생각하고, 1% 낮을 때 '비슷한 것 맞나?'라고 생각할 수 있다. 따라서 허가기관에서는 임상 결과를 측정하는 시점의 동등성에 관한 오차범위를 수학적으로 정해놨는데, 오차범위 안에서는 조금 낮고 높음이 크게 문제되지 않고 데이터 해석에 달려있다는 얘기다.

실제로 3개의 임상시험 중 렌플렉시스는 오리지네이터 대비 유효성이 조금 낮았고, 브렌시스나 SB5는 높은 수치를 얻었다. 이는 확률상 문제일뿐 실제 효능차이를 반영하는 것은 아닌데, 흔히 '통계의 오류'라고 보면 될 것 같다. 'P=0.05'라는 기준 아래 암묵적으로 5%의 오류를 받아들이는 것과 같은 이치다. 오히려 3개 임상 중에서는 브렌시스가 오리지네이터 대비 좋은 결과를 나타냈다는 점에서 토론이 벌어질 수도 있다.

- 통계 외에 벌어질 수 있는 가능성에 대한 토론이 이뤄진다는 의미인가?

그렇다. 현재 과학적 이해수준으로 100% 설명할 순 없지만 브렌시스의 경우 면역원성이 매우 낮게 나타났다. 과거에도 유럽류마티스학회지에 발표된 논문을 읽고 영국의 무츠 박사 등이 브렌시스의 임상 데이터가 오리지네이터보다 더 좋게 나온 부분에 대해 두 차례 코멘트를 주셔서 회사에서 답한 적이 있다. 분석에 사용된 어세이(assay) 방법이 오리지네이터에 불합리한 방식은 아니었는지 학술적으로 접근한 질문이었다. 정확히 어떤 어세이 기법을 적용했는지와 함께 민감성(sensitivity)은 어떤지, 혈중 약물농도의 영향으로 '간섭현상'이 일어나 제대로 발견되지 않은 것은 아니었는지 등 학술적 논의가 활발했다.

개인적으로는 바이오시밀러 관련 연구가 진행되면서 전반적으로 바이오의약품에 대한 이해도가 한층 깊고 넓어지고 있다고 생각한다. 오리지네이터 개발 시점만 해도 비교 대상이 없었기 때문에 똑같이 만들어야 한다는 데 대해 신경쓰지 못했다면, 바이오시밀러가 나오면서 그 부분에 대해 더 많은 연구를 하게 됐다. 이에 대한 토론이 활발해지고 탄탄한 근거가 마련되면서 건강한 토론이 진행되고 있다고 본다.

- 유럽과 미국 시장상황은 다르지 않나. 삼성에서 주력하는 시장은 유럽인가?

그런 것은 아니다. 시기상 차이라고 생각한다. 유럽은 오래 전부터 바이오시밀러에 대해 호의적인 입장을 밝혔고, 가이드라인과 허가 절차도 명확했기 때문에 많은 회사들이 유럽에 먼저 진출한 것 같다.

미국은 대체조제(interchangeability)에 관한 보건당국의 입장이 아직 정리되지 않아 시간이 필요하다고 본다. 제네릭 의약품에 대체조제가 적용되기까지도 20년가량 걸렸는데, '바이오시밀러가 제네릭인지, 제네릭이라고 본다면 대체조제도 인정해줘야 하는지'에 대한 이슈가 민감한 사안이다. 여러 번 스위칭을 진행한 연구 결과가 있으면 신청해 볼 수 있지 않을까 싶지만 정해진 가이드라인은 없다. 주마다 대체조제에 대한 입장이 다른 데다 오리지네이터 회사들이 대부분 미국계 회사인 만큼 FDA도 단기간에 결정을 내리긴 쉽지 않을 것이다. 다만 FDA가 올해 안에 대체조제에 대한 입장을 발표할 것으로 알려져 기다려볼 필요는 있다.