과민성방광은 삶의 질을 떨어뜨리는 대표적인 질환 중 하나다. 생명을 위협하진 않지만 소변을 참지 못해 하루 8번 이상 화장실을 들락거리거나 한밤중 소변을 보러가느라 잠을 설쳐야 하는 환자들의 고통은 생각보다 심각하다. 수면부족으로 업무능력이 저하되거나 우울증, 수치심, 대인관계 기피 등 다양한 형태로 사회생활에 지장을 주고 있다.

또다른 문제는 과민성방광 환자들에게 가장 많이 처방되는 항무스카린제의 이상반응. 국내 연구에 따르면 항무스카린제 계열을 대표하는 톨터로딘을 복용한 뒤 입마름(구갈) 증상을 호소하는 환자 비율이 18.6~35.5%에 이른다. 치료를 위해 약물을 복용하는 환자들은 입마름 증상 탓에 물을 자주 마시고, 소변량 증가로 화장실을 자주 찾는 역설적 상황을 경험해야 했다.

이러한 부작용은 복약순응도를 떨어뜨릴 뿐 아니라, 치료효과까지 저하시키기 때문에 진료현장에서도 상당한 고민거리였다고. 톨터로딘에 침분비를 촉진하는 필로카르핀을 결합한 과민성방광 복합제가 개발 단계부터 높은 관심을 받은 건 이 같은 배경과 무관치 않을 것이다.

학계는 낮은 순응도의 주원인으로 꼽히던 부작용을 줄이면서도 효과를 유지할 수 있는 복합제에 큰 기대를 걸어왔다. 그런데 숱한 실패 확률을 뚫고 3상임상을 무사히 마친 '톨레닉스(THDV-201)'가 중앙약사심의위원회로부터 "임상적 유익성이 없다"는 평가를 받았으니, 의아할 수 밖에 없다.

대한배뇨장애요실금학회 조영삼 보험이사(강북삼성병원 비뇨기과)는 "약물의 부작용을 조금이라도 줄여서 순응도를 높이고, 충분한 기간동안 약물치료를 지속시키자는 게 복합제 개발의 근본적인 취지 아니겠냐"며, "톨레닉스는 순응도 문제로 고생해 온 과민성방광 환자 모두에게 혜택을 줄 수 있다. 진료현장에선 반드시 필요한 약"이라고 강조했다. 다음은 조 교수와 일문일답.

- 임상적으로 과민성방광을 진단하는 기준은 무엇인가?

요로감염이나 다른 명백한 병변이 없는 상태에서 절박요실금(urgency incontinence) 유무와 관계없이 절박뇨 증상을 보이고, 빈뇨 및 야간뇨가 동반된 경우를 과민성방광증후군으로 정의한다. 임상현장에선 이 같은 증상과 배뇨일지, 설문지 등을 활용해 진단하고, 필요 시 추가검사를 시행하고 있다. 과민성방광 환자들이 가장괴로워하는 요인은 야간뇨 증상이다. 통상 1회까진 정상으로 보고 2회부터 야간뇨로 구분하는데, 사실 하룻밤에 3~4번만 가도 2시간마다 깨는 셈이라 삶의 질이 상당히 떨어진다.

- 국내 과민성방광 환자수가 대략 600만명으로 추산된다는 통계자료를 접한 적이 있다. 정확한 환자규모가 어느 정도 되나?

유럽, 미국의 과민성방광 유병률은 성인의 약 16%로 조사됐다. 유럽의 한 조사에 따르면 과민성방광이 40세 이상 남성의 16%, 여성의 17%에서 발생하고, 특히 75세 이상일 때 남성의 42%, 여성의 31%에 이를 만큼 흔한 질환이다. 국내의 경우 적게는 12.7%, 많게는 30.5%로 다양하게 보고된다. 정확한 집계가 어렵다는 의미다. 지난해 대한배뇨장애요실금학회가 한국리서치가 보유한 패널 가운데 3000명을 대상으로 시행한 조사에선 약 29.1%(873명)가 과민성방광 증상을 가진 것으로 확인됐다. 다만 나이가 들면서 불가피하게 겪어야 하는 증상으로 이해하고 넘기는 환자들이 많다보니 실제 환자수는 더 많을 것으로 추정하고 있다. 실제 심평원 빅데이터로 추정해본 환자수와 유병률 연구 결과는 차이를 보인다.

- 2011년 대한배뇨장애요실금학회의 과민성방광 치료지침에 따르면, 약물요법에서 톨터로딘, 트로스피움, 솔리페나신 등의 항무스카린제와 옥시부티닌, 프로피베린 같은 복합제가 A등급으로 권고된다. 현장에선 주로 치료제가 사용되나?

과민성방광 치료제는 유독 발전이 느리다. 1년에도 수십종의 신약들이 개발되는 다른 질환과 달리, 30년 넘게 항무스카린제를 사용할 수 밖에 없었던 건 결코 효과가 뛰어나서가 아니었다. A등급으로 권고되는 약제들 중에는 최근 개발된 신약들도 포함됐지만, 작용수용체가 동일하다보니 약리기전 차이가 크지 못한 형편이다. 방광에 작용하는 수용체가 장이나 침샘 등 여러 장기에 존재하다보니 입마름이나 변비 같은 부작용을 피하기 힘들다.

가장 큰 문제는 부작용에 의한 약물치료 중단율이다. 연구마다 차이는 있지만 약물치료의 부작용이나 약물 효과가 기대와 다르다는 이유로 1개월 이내 복용을 중단하는 환자비율이 많게는 83%까지 보고된다. 1년간 유지되는 비율은 현저히 낮다. 특히 복용하는 약제 갯수가 많은 노인들에겐 이 같은 순응도 문제가 심각하다. 아무리 좋은 약이라도 순응도가 낮으면 기대한 만큼의 치료 효과를 나타내기 어렵지 않나. 충분한 기간 약물 투여를 지속할 수 없기 때문에 약물의 치료 효과 판단에도 문제를 일으키게 된다.

- 입마름 증상을 개선시킨 복합제로서 관심을 받아왔던 톨레닉스가 지난 8월 임상적 유익성이 없다는 중앙약심의 평가를 받고 허가를 자진취하했다. 이에 대한 학계 의견이 어떤지 궁금하다.

비뇨기과 전문의 100명 중 100명 모두가 같은 의견을 보이진 않을 것이다. 하지만 항무스카린제의 고질적인 문제였던 약물순응도를 중요하게 인식해 온 입장에선 다소 의아한 결정이라 생각된다. 최근 비뇨기과학회 추계학술대회에서도 관련 연구 2개가 연제로 발표되면서 토론할 기회가 있었다. 부작용이 단 한가지라도 치명적일 경우 개발이 중단될 수 있지만, 이번 경우엔 복합제의 개발 취지에 대한 고려가 부족해 보인다. 처음 복합제 개발을 시도하게 된 사유가 부작용(입마름)을 조금이라도 줄여서 순응도를 높이자는 것 아닌가. 그러한 논의는 임상시험을 승인하는 단계에서 이미 마쳤어야 했던 부분이다. 약물 개발의 취지를 중앙약사심의위원회에서 정확하게 이해하고 평가한 것인지 반문하지 않을 수 없을 듯 하다.

- 톨레닉스의 허가신청 근거로 제출됐던 3상임상 결과를 두고도 평가가 나뉜다. 국내 16개 기관에서 386명의 과민성방광 환자를 대상으로 효능과 안전성을 살펴본 결과에 대해 연구진들은 긍정적인 평가를 내렸다. 같은 연구에 대해 평가가 엇갈리는 이유는 무엇이라고 보나?

전체 데이터가 아니라 초록 내용 정도만 공개된 상태여서 심도깊은 논의는 어렵다고 본다. 아마 연구진들은 복합제 개발의 근본 취지가 기존 약제(항무스카린제)보다 효능을 높이는 것이 아니라, 부작용을 줄이고 순응도를 높이는 것이라는 데 주목했을 것이다. 같은 임상 결과에 대해 전혀 다른 평가를 내려진 건 이러한 영향이 아닐까 추정된다. 2년 전 도입돼 인기를 끌고 있는 베타3-작용제 역시 상대적으로 입마름 증상을 줄였지만 치료 효과가 항무스카린제보다 월등히 높진 않다. 따라서 최근에는 항무스카린제와 병용을 통한 상호보완적 활용전략에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.

허가취하된 후 중앙약심 회의록도 살펴봤는데, 기존 약제를 복용한 뒤 입마름 증상이 있으면 다른 약물로 바꾸거나 용량을 줄이면 되지 않느냐는 발언들이 있더라. 개인적으론 과민성방광과 항무스카린제에 대한 이해가 부족한 상태에서 심의가 진행된 것은 아닌가 생각된다. 용량을 줄이면 부작용이 적어지겠지만 치료 효과가 떨어진다. 다른 약물로 바꾸더라도 약물변경 원인의 상당수를 차지하는 부작용은 동일하다. 항무스카린제의 경우 여러 성분이 있지만 기본적으로 약리기전이 동일하기 때문이다. 약물을 바꾸면 된다는 중앙약심 회의록의 발언에 대해 반문하고 싶다. 현장에서 약물을 바꿔야 되는 가장 큰 이유들 중 하나인 부작용을 줄이면서 치료 효과를 유지할 수 있는 약이 있다면 당연히 좋지 않을까요? 중앙약심의 이번 심의 결과는 신약으로서의 가치나 개발 배경, 3상임상의 결과를 객관적으로 평가하기 보단, 안전성에 지나치게 초점을 맞추느라 부정적 평가가 내려지지 않았나 판단된다.

- 중앙약심에선 구갈 이외 이상반응이 증가하고, 비용대비 효과가 낮다는 평가도 있었는데요?

이상반응 사례를 보면 침샘분비 증가, 즉 침이 많이 나왔다는 환자가 더 있었던 것으로 확인되는데, 약물의 유효성을 상쇄할 만큼 중대한 이상반응인지 여부는 3상임상의 최종 데이터가 발표된 뒤 전반적으로 살펴볼 필요가 있을 것이다. 개인적으론 큰 문제가 되지 않을 것으로 본다. 그런데 약제의 가격 결정이나 재정추계도 없는 상태에서 어떤 근거로 비용대비 효과가 낮다는 의견이 나왔는지에 대해서는 이해가 되지 않는다. 기본적으로 재정추계나 비용효과성은 중앙약심에서 논의되는 사안이 아닌 걸로 알고 있다. 비용효과성은 신약으로 허가된 뒤 보험등재 단계 즉, 약제요양급여 결정신청 이후 신약 등 협상대상 약제의 세부평가기준 등에 의해 비용-최소화 분석이나 비용-효과 분석에서 논의돼야 할 사안일 것 같다.

- 톨터토닌 복합제에 따른 혜택이 기대되는 환자규모를 대략적으로라도 추정 가능할까요?

복합제의 효과가 기대되는 환자군이 따로 있는 것은 아니다. 지난 30~40년간 약물순응도 문제로 치료에 어려움을 겪었던 모든 과민성방광 환자들이 혜택을 볼 수 있다고 생각된다.

- 향후 과민성방광 치료영역에서 기대되는 연구가 있는지 궁금하다.

현재 과민성방광 치료제는 크게 항무스카린제와 베타3-작용제 2가지 계열로 나눌 수 있다. 각각의 약물은 방광의 수축시기와 방광의 소변 저장시기에 작용하는 약리기전의 차이를 나타낸다. 이런 기전상 차이를 적절히 활용한다면 상호보완적인 치료효과를 상승시킬 것으로 기대된다. 지난 세계비뇨기과학회(SIU)에서도 병합치료가 가장 뜨거운 관심을 받았다. 앞으로 이런 두 가지 계열 약물의 병합치료나 복합제 개발에 대해 많은 연구가 진행될 전망이다.