대한간학회(KASL)가 23일 추계학술대회(KDDW 2017)를 통해 2017년판 만성 C형간염 진료 가이드라인을 선보였다. 2004년 C형간염 진료 가이드라인을 제정한 이래 2013년과 2015년, 2차례의 개정을 거친지 2년만의 업데이트다.

학회는 올해 초 연종은 학술이사(고대구로병원 소화기내과)를 개정위원장으로 세우고, 부문별 10명의 교수진이 참여하는 C형간염 진료가이드라인 개정위원회를 구성했다. 10월 중순경 서울아산병원에서 공청회를 개최한 뒤 11월 6일자로 이사회 승인을 받아 추계학술대회 가이드라인 세션에서 최종본을 선보이게 된 것이다.

지난 몇년간 연달아 출시됐던 바이러스직접작용제제(DAA)들은 명실공히 C형간염 치료의 표준요법으로 자리를 잡았다. 먹는 약만으로 90%에 가까운 성공률을 보장하는 인터페론 프리(interferon-free) 시대를 넘어 치료기간을 8주까지 단축시켰고, 세부 유전자형과 관계없이 처방할 수 있는 신약들도 등장했다. 기존에 써오던 DAA 제제들도 새로운 근거들을 끊임없이 내놓고 있다. 학회 진료지침이 발표된지 2년만에 개정이 불가피했던 건 이런 연유다.

지난 1년간 개정위원장을 맡아 지침 개발을 주도해 온 연종은 교수(고대구로병원 소화기내과)는 "2015년 진료지침 개정본이 발표된 후로도 다양한 신약들이 도입됐고, 머지않아 국내 도입이 예상되는 신약들도 있어서 약물치료에 국한해 부분개정하게 됐다"며, "2년간 업데이트된 새로운 연구 결과들을 대거 반영했다"고 소개했다.

약물상호작용·간기능·신기능…DAA 선택원칙은 동일

현재까지 국내 승인된 DAA 제제는 길리어드 사이언스의 하보니(레디파스비르/소포스부비르)와 소발디(소포스부비르), BMS의 다클린자(다클라타스비르)와 순베프라(아수나프레비르), 애브비의 비키라(옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르), 엑스비라(다사부비르), MSD의 제파티어(엘바스비르/그라조프레비르) 등 7종이다.

미국과 유럽에선 지난해 길리어드의 범유전자형 치료제 엡클루사(소포스부비르/벨파타스비르)가 승인돼 사용되고 있으며, 올 하반기에는 보세비(소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르)와 마비레트(글레카프레비르/피브렌타스비르)가 승인을 받았다.

상대적으로 국내 출시는 늦었지만 가격을 대폭 낮춤으로써 단기간내 급여등재에 성공한 MSD의 '제파티어'와 애브비의 '비키라/엑스비라'는 가이드라인 개정의 큰 수혜자로 평가될만 하다.

DAA 제제를 선택할 때 개별 약제의 특성과 약물상호작용, 환자의 간기능과 신기능 등을 고려해야 한다는 원칙 면에선 달라진 바가 없었다. 다만 일부 유전자형에서 페그인터페론 치료전략이 제외되고, 한계점으로 여겨졌던 12주 치료의 장벽이 무너지는 등 인상적인 변화들도 확인된다.

1b형환자에서 하보니 8주치료 가능

새로운 진료지침에서 가장 관심이 가는 부분은 단연 유전자형 1b형에 관한 부분이다. 국내 C형간염 환자의 절반을 차지하고 있는 1b형은 우선순위를 고려해 가이드라인의 첫 번째 순서로 배치됐다.

가이드라인에 따르면, 치료경험이 없는 유전자형 1b형 만성 C형간염 환자에서 ▲하보니(레디파스비르/소포스부비르) 12주치료 ▲제파티어(엘바스비르/그라조프레비르) 12주치료 ▲비키라(옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르) + 엑스비라(다사부비르) 병합 12주치료가 동일하게 A1 수준으로 권고된다.

비록 B1으로 권고등급은 낮지만 간경변증이 없고 HIV 중복감염이 없으며, 치료 전 HCV RNA 농도가 600만 IU/mL 미만인 경우 하보니(레디파스비르/소포스부비르) 8주치료를 할 수 있다는 내용도 포함됐다. 바이러스반응률(SVR) 차이가 크지 않고 가격이 저렴한 경쟁약들이 등장하면서 처방량이 급격히 줄어들 위기에 놓인 하보니에겐 다행스러운 일이다.

그 외에도 간경변증이 없는 환자에겐 일명 닥소요법이라 불리는 다클린자(다클라타스비르) + 소발디(소포스부비르) 병합 12주치료가 권고됐고(A1), 간경변증이 동반된 경우 닥소요법과 리바비린을 추가해 12주치료하거나 리바비린 없이 24주 치료를 할 수 있다고 언급하고 있다(B1).

연 교수는 "1b형 환자에서 DAA 8주치료가 가능해진 점이 가장 큰 변화"라며, "간경변이 없는 환자에겐 다클린자+소발디 12주치료도 충분하지만, 간경변증이 동반된 경우 치료경험과 관계없이 SVR이 낮게 나와서 12주만으로는 부족하고 24주 치료가 필요하다"고 설명했다.

유전자형 1형 닥순·제파티어엔 RAS 검사 족쇄로 남아

마찬가지로 간경변이 없는 1b형 환자에게 A1 등급으로 권고되는 닥순요법(다클라타스비르/아수나프레비르)의 경우 여전히 NS5A RAS(Resistance Associate Substitution)가 걸림돌이다.

유전자형 1b형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증 환자에게 닥순요법을 처방하려면 반드시 NS5A RAS 검사가 시행돼야 한다(A1). 가이드라인은 만약 NS5A 내성이 검출되지 않으면 닥순 24주치료가 가능하지만(A2), 검출될 경우 다른 약제로 치료해야만 한다고 못박았다(A1).

아무리 가격 경쟁력이 높다지만 DAA 선택옵션이 늘어난 상황에서 권고등급이 A2로 한단계 낮은 데다 RAS 검사를 시행해야 하고, 닥순요법에 실패하는 C형간염 환자들도 늘어나는 추세임을 고려할 때 닥순요법이 계속해서 시장점유율을 유지하기는 녹록지 않아 보인다.

사정은 다르지만 제파티어도 비슷한 부담을 안게 됐다. 1a형 및 대상성 간경변증 환자에게 제파티어를 투여하기 전 NS5A의 RAS 검사를시행하고, 결과에 따라 치료기간과 리바비린 병합 여부를 결정해야 한다고 권고된 것이다(A1).


"1a형 환자에 대한 내성검사가 '반드시 해야 하는' 의무사항이 아니라 '고려할 수 있다'는 권고사항 정도여서 임상적인 영향력이 크지 않다고 주장해 온 MSD의 입장과는 상반된다.

그럼에도 환자수가 가장 많은 1b형에선 하루 1번 1알 복용으로 12주 치료가 가능하고, 1a형에서도 엘바스비르에 대한 RAS가 검출되지 않으면 대상성 간경변 여부와 관계없이 12주 치료가 가능(A1)하기 때문에 시장점유율에는 큰 타격이 없을 것이란 예상도 나오고 있다.

마비레트·엡클루사 등 범유전자형 신약도 등장

아직까지 국내 도입되지 않은 DAA 신약들이 가이드라인에 포함된 점도 눈에 띈다.

학회는 최근 개정된 미국간학회(AASLD)와 유럽간학회(EASL) 가이드라인의 내용을 반영해, 범유전자형 C형간염 치료제 2종(엡클루사·마비레트)과 새로운 조합의 C형간염 복합제 보세비를 약제 목록에 포함시켰다.

가령 마비레트는 대상성 간경변증이 없으면 치료경험과 관계없이 유전자형 1형 환자에서 8주치료가 가능하고, 대상성 간경변증이 확인된 경우엔 12주치료가 요구된다(A1). 엡클루사 역시 치료경험이나 대상성 간경변증 유무와 관계없이 12주치료가 권고됐다(A1).

연 교수는 "국내 허가된 약은 아니지만 머지 않아 도입될 것으로 예상되는 약이 있어, 전부 포함시켰다"며, "새로운 치료옵션이 늘어난 만큼 급여권에도 속히 반영되길 바란다"고 말했다.

흥미로운 건 단순히 도입이 늦어지는 게 아니라 국내 도입 자체가 불투명한 약들도 있다는 것이다. 우리나라의 보험제도 특성상 급여권에 진입하려면 약제가격을 대폭 낮춰야 하기 때문에 국내 도입을 망설이는 회사도 있는 것으로 확인된다.

이날 세션의 좌장을 맡은 연세의대 이관식 교수(강남세브란스병원 소화기내과)는 "엡클루사의 경우 국내 들어오지 않는 것으로 확정됐다고 들었다. 보세비는 국내 도입 여부를 검토 중인 단계고, 마비레트는 빠르면 내년 이맘때쯤 도입이 가능해 보인다"고 전했다.

참고로 도입 가능성이 가장 높다고 평가되는 마비레트의 경우 간경변증이 없는 C형간염 모든 유전자형 환자에게 8주치료가 권고됐다(A1). 국내 허가될 경우 상대적으로 치료옵션이 적었던 나머지 유전자형 환자들에게도 상당한 혜택이 돌아갈 것으로 예상된다.

그 외에도 유전자 1형에서 페그인터페론과 리바비린 요법이 완전히 삭제된 건 눈에 띄는 변화다. 유전자형 2, 3, 5, 6형에선 페그인터페론과 리바비린 24주치료를 A2등급으로 남겨뒀다.

현장활용도·급여기준 간극 등…"아쉬움도 남아"

DAA 도입 이후 C형간염 퇴치를 바라볼 만큼 치료수준이 올라갔지만, 여전히 아쉬운 점도 많다. 유전자형이나 치료 경험의 여부, 간경변증의 유무에 따라 치료방법이 지나치게 복잡하고, DAA 치료에 실패한 환자의 경우엔 재치료 근거가 부족하다는 지적도 나오고 있다.

이와 관련 "유럽간학회와 같이 가이드라인을 어플리케이션으로 만들면 어떻겠느냐"는 제안도 나왔는데, 초기 개발비용과 유지관리비용이 만만치 않다는 현실적인 문제 때문에 쉽지는 않을 것으로 보인다.

우리나라에 출시되지 않은 약제들이 포함됐고, DAA 치료에 실패한 환자들에게 권고되는 병용요법들이 급여적용을 받지 못해 현장과 간극이 크다는 의견도 제기됐다. 급여기준이 바뀌지 않는 한, 이번 가이드라인이 진료현장에 미칠 변화는 크지 않을 것이란 지적.

가령 유전자형 1형 만성 C형간염 환자가 NS5A 억제제를 포함한 DAA 치료에 실패했을 땐 보세비 12주치료(A1)나 소발디+제파티어+리바비린 병용 12주치료(B1), 마비레트 16주치료(B1) 등이 추천되지만, 현재 우리나라에서 사용할 수 있는 옵션은 없는 상태다.

학회장에서 만난 양순모 차기이사장(성빈센트병원)은 "진료지침 개정만큼이나 급여기준 확대가 중요하다는 점을 실감하고 있다"며, "진료지침 개정 이후 업데이트되는 급여기준을 실시간 학회 홈페이지에 업데이트함으로써 국내 C형간염 치료가 표준화되는 데 힘쓸 계획이다. 환자들의 약제 접근성을 높이기 위해 노력하겠다"고 밝혔다.