"충격적인 티쎈트릭의 방광암 임상 실패" - 피어스파마(FiercePharma) 5월 10일자

"로슈의 스타 항암제, 임상실패 충격에 비틀" - 로이터(Reuters) 5월 10일자

"로슈의 탑 항암제, 예상밖의 차질" - 엔드포인츠 뉴스(Endpoints News) 5월 11일자

신약개발은 정말 한치 앞도 예측하기 어렵다. 로슈의 기대주였던 면역항암제 '티쎈트릭(아테졸리주맙)'이 최대 위기에 봉착했다.

'조건부허가' 신분에서 벗어나 최종허가 지위를 확보하기 위해 반드시 거쳐가야 하는 핵심연구에 차질이 생긴 것이다.

로슈는 10일(현지시간) 본사 홈페이지를 통해 과거 치료경험이 있는 요로상피암 환자 대상으로 티쎈트릭과 세포독성항암제를 비교한 'IMvigor211' 3상임상이 일차종료점 도달에 실패했다고 밝혔다.

2차치료제로서 티쎈트릭을 투여받은 요로상피암 환자들의 전체 생존기간(OS)이 세포독성항암제를 투여받은 환자들에 비해 개선되지 못했음을 의미한다.

현 상황대로라면 지난해 5월 미국식품의약국(FDA)로부터 신속허가를 받았던 방광암 적응증이 위태로워질 수 있다. 시판 중인 면역항암제들과 경쟁에서 한층 불리한 상황에 직면하게 됨은 물론이다.

◆위기의 로슈, "보건당국과 논의"= 개발사인 로슈는 당황스러운 기색을 감추지 못하고 있다.

티쎈트릭 외에도 유방암 치료제 '퍼제타'(퍼투주맙), 캐싸일라'(트라스투주맙 엠탄신) 등 쟁쟁한 항암제 파이프라인을 보유하고 있는 로슈는 불과 한 주 전까지만 해도 매출 증가세에 함박웃음을 지었다.

지난달 27일(현지시간) 홈페이지에 고지된 2017년도 1분기 매출액은 129억 4200만 스위스프랑(CHF). 한화로 치면 14조 4848억원에 달하는 금액이다. 지난해 하반기 시장에 진입한 '티쎈트릭'은 몇달새 1억 1300만 프랑의 실적을 내며 효자노릇을 톡톡히 했다.

비소세포폐암 적응증마저 추가된 터라 의약전문지들도 5년 뒤 연매출 55억 3000만 달러(6조 2417억원) 수준의 블록버스터로 성장하리란 전망을 내놓은 바 있다.

로슈에서 글로벌 신약개발을 총괄하고 있는 산드라 호닝(Sandra Horning) 의학부 부서장(CMO)은 "기대와 다른 연구 결과가 나왔지만 티쎈트릭이 진행성 방광암 환자의 치료에서 중요한 역할을 지속할 것이라 믿는다"며, "해당 데이터를 보건당국과 논의할 계획"이라고 밝혔다.

◆시장성 높은 방광암, 경쟁구도 치열= 요로상피암은 전 세계에서 9번째로 호발하는 암종에 속한다.

2012년 기준 43만명의 환자가 신규 진단을 받았고, 매년 14만 5000명의 사망자를 내고 있다. 그 중 전이성 요로상피암은 치료옵션이 제한적이고 예후가 좋지 않다고 알려졌다.

이처럼 미충족수요가 높은 분야지만, 이번 임상 실패가 더욱 치명적으로 다가오는 건 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 '옵디보(니볼루맙)' 같은 면역항암제가 일찌감치 긍정적인 방광암 연구 결과를 선보였기 때문이다.

MSD는 지난해 유럽종양학회(ESMO 2016)에서 키트루다의 방광암 1차치료제 가능성을 평가한 'KEYNOTE-052' 연구를 선보였다.

수술이 불가능하거나 전이된 요로상피성 방광암 환자 350명 중 초기모집군에 대한 중간분석에 따르면, 100명 중 24명(24%)이 객관적반응률(ORR)에 도달했고, 6명(6%)은 완전관해를 나타냈다. 반응을 보인 24명 중 20명(83%)은 6개월 넘는 기간 동안 종양반응이 지속됐다.

BMS 역시 지난해 백금기반 화학요법 후 암이 진행 또는 재발된 요로상피암 환자 270명에 대한 옵디보의 'CheckMate-275' 2상임상을 공개했다.

당시 옵디보는 PD-L1 발현율과 관계없이 19.6%의 객관적 반응률을 나타냈는데, PD-L1 발현율이 높아질수록 반응률이 올라간다는 경향을 보였다. 당시 2차치료제라는 한계에도 불구하고 6개월 동안 77%의 환자에서 반응이 지속됐으며, 반응기간의 중앙값에 도달하지 않았다는 데이터는 긍정적인 평가를 받았다.

최근 FDA로부터 방광암 적응증이 추가된 머크와 화이자의 면역항암제 '바벤시오(아벨루맙)', 아스트라제네카의 '임핀지(더발루맙)' 역시 위협적인 존재다.

◆IMvigor211 연구, 꼼꼼이 뜯어보니= 미국, 한국을 포함한 여러 나라들에서 티쎈트릭의 신속승인을 가능케 한 근거는 IMvigor 210 2상연구(310명)였다.

티쎈트릭 투여군의 객관적반응률(ORR)은 16%, 완전반응률(CR)은 6%로 확인됐으며, PD-L1 발현율과 관계없이 모든 환자군에서 유의한 반응을 나타냈다. 티쎈트릭 투여 후 반응을 보인 환자의 과반수(65%)에서 21개월(중간값)간 반응이 지속됐고, 12개월까지 생존한 환자도 37%나 집계됐었다. 안전성 프로파일에도 특이사항이 없던 것으로 파악된다.

현재 논란이 되고 있는 'IMvigor211 연구'는 'IMvigor 210 연구' 결과를 확정하기 위한 연장선상에서 진행된 연구다. 티쎈트릭 최초로 무작위배정을 통해 진행된 3상임상이기도 하다.

연구진은 플래티넘계 항암제를 투여받은 후 질병진행 또는 재발한 요로상피암 환자 931명을 항암화학요법군(파클리탁셀 또는 도세탁셀, 빈플루닌)과 티쎈트릭군으로 나눈뒤 일차종료점으로서 전체생존기간(OS)을 비교했다. 2차종료점은 객관적반응률(ORR)과 무진행생존기간(PFS), 반응지속기간 및 안전성으로 정의됐다.

그러나 중간분석 결과 티쎈트릭 투여군은 항암화학요법군 대비 전체생존기간을 유의하게 연장시키는 데 실패한 것으로 파악된다. IMvigor211 연구의 최종 결과는 올 연말경에야 확인 가능할 전망이다.

참고로 로슈 측은 시스플라틴 투여가 불가능한 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 1차요법으로도 FDA의 신속승인을 받았는데, 그에 대한 확증연구인 IMvigor130 3상임상을 현재 진행하고 있다.

◆실망스런 결과…업계반응 '냉혹'= 예상치 못했던 전계에 제약업계 반응은 냉담했다.

당장 임상실패 소식이 전해진 10일(현지시간) 이후 로슈의 주가는 급락했고, 애널리스트들은 전반적으로 "FDA가 승인철회를 결정할지도 모른다"는 비관적인 전망을 내놓고 있다. 마치 옵디보의 폐암 임상 실패 소식이 전해졌던 지난해 8월을 떠올리게 한다.

리링크 파트너스(Leerink Partners)의 애널리스트인 시무스 페르난데스(Seamus Fernandez)는 피어스파마와의 인터뷰에서 "키트루다가 동일한 환자를 대상으로 전체생존율을 증가시켰다는 결과를 얻은 것과 대조된다"며, "라벨삭제 위험도 배제할 수 없다"고 전했다.

일각에선 완전한 실패로 단정짓기는 다소 이르다는 신중론도 나오고 있다.

에버코어 ISI(Evercore ISI)의 우머 라팟(Umer Raffat) 애널리스트는 "PD-1 억제제 계열에 속하는 옵디보가 높은 종양반응률을 나타내고, 키트루다가 생존율 데이터가 우수하듯이 계열간 차이를 고려할 필요가 있다"는 의견을 제시했다. PD-L1 억제제 계열인 티쎈트릭은 바벤시오나 임핀지와 같은 종류로 봐야 하고, 이들 약제는 종양반응을 보이는 기전에 미세한 차이가 있을 수 있다는 설명이다.

연말 로슈가 속 시원한 데이터를 들고 나올 때까지 티쎈트릭의 방광암 치료효과 논란은 당분간 지속될 듯 하다.