옵디보(니볼루맙)와 키트루다(펨브롤리주맙).

요즘 폐암 분야에서 가장 핫하다는 이들 면역항암제는 급여진입이 이뤄지는 그날까지 신경전이 상당할 듯 하다. 유럽종양학회(ESMO 2016)가 열리고 있는 덴마크 코펜하겐 현지에서도 두 약에 대한 관심은 가히 폭발적이었다. 글로벌 보도자료를 통해 일부만 선보였던 임상연구들의 세부 결과가 공개됐다.

일단 현재로선 키트루다가 우세해보인다. 9일 발표된 'KEYNOTE-024' 3상 임상연구를 보면 일차치료제로서 플래티넘계 항암제를 대체할 가능성은 충분해 보였다. 반면 8월 BMS 주가폭락의 주범이었던 'Checkmate-026' 연구는 이렇다 할 성과를 내지 못해 아쉬움을 남겼다.

그런데 두 약의 운명을 가른 열쇠로는 'PD-L1'이란 마커가 있었다.

◆키트루다 1차 단독요법, 사망률 50% 낮춰= MSD의 키트루다는 이제 폐암 1차치료제를 향한 고지가 눈 앞이다.

NEJM 10월 9일자 온라인판에 실린 'KEYNOTE-024' 연구 결과를 보자. 플래티넘계 세포독성항암제(대조군)와 비교한 이 연구에서 키트루다군의 무진행생존기간(PFS)은 10.3개월, 대조군은 6.7개월로 사망 또는 암진행 위험을 50%나 낮춘 것으로 보고됐다(HR 0.50; 95% CI, 0.37-0.68). 6개월째 전체 생존율(OS)은 키트루다군이 80.2%, 대조군이 72.4%였다(HR 0.60; 95% CI, 0.41-0.89).

종양반응률(ORR) 역시 키트루다군이 44.8%로 대조군(27.8%)보다 높았으며, 반응지속기간의 중앙값에는 도달하지 않아 대조군(6.3개월)과 차이를 나타냈다.

치료 관련 이상반응은 키트루다군 73.4%, 대조군 90.0%에서 나타났고, 3~5등급 이상반응이 나타난 환자도 각각 26.6%와 53.3%로 보고돼 안전성에 관한 우려를 벗었다.

주목해야 할 점은 연구 참여군(305)을 과거 치료 경험이 전무한 비소세포폐암(NSCLC) 중 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자들로 제한했다는 점이다. 표적항암제가 개발돼 있는 EFGR이나 ALK 유전자 돌연변이 환자도 제외시켰다.

전문가들이 주목하는 포인트가 바로 여기. 면역항암제 반응률이 높은 환자군을 잘 선별했기에 현재 표준요법으로 사용되는 플래티넘계 항암제와 비교해도 뛰어난 효과를 검증받을 수 있었다는 얘기다.

울산의대 이대호 교수(서울아산병원 종양내과)는 "KEYNOTE-024 연구가 키트루다의 1차치료제 가능성은 물론 경제성을 입증하는 데도 유용한 데이터로 활용될 것"이라면서 "면역항암제가 세포독성항암제를 이기려면 반드시 바이오마커가 필요하다. PD-L1이 불완전한 마커임을 인정하더라도 현재로선 최선"이라고 설명했다.

한편 키트루다는 일차요법으로 세포독성항암제와 병용한 'KEYNOTE-021' 2상임상에서도 긍정적인 결과를 도출해냈다(Lancet Oncology 10월 9일자). 기존 항암제에 키트루다를 추가했을 때 무진행생존기간이 13개월까지 늘었다는 보고다(13개월 vs. 8.9개월).

주연구자인 스테판 지머만(Stefan Zimmermann) 교수(스위스 로잔대학병원)는 "폐암 환자에게 새로운 날이 열렸다. 처음으로 비소세포폐암 환자의 일차치료제로서 면역항암제의 가능성을 확인하게 됐다"고 흥분된 반응을 보였다.

◆옵디보, PD-L1 5%론 역부족? 일차단독은 실패= 다시 'Checkmate-026' 연구로 돌아와보자.

지난 8월 Checkmate-026 연구의 탑라인을 공개했던 BMS는 ESMO 대회를 계기로 세부 결과를 재공개했다. 해당 연구는 PD-L1 발현율 5% 이상인 비소세포폐암 환자가 대상이었다는 점에서 키트루다 연구와 차별화 된다. 전문가들이 임상 실패 원인을 '자만했다'고 꼽는 이유다.

최종 분석 결과 옵디보 치료군의 무진행생존기간(PFS)은 4.2개월, 플래티넘계 항암제를 투여받은 대조군은 5.9개월로 오히려 낮았다. 전체 생존기간(OS)이 옵디보군에서 14.4개월로 대조군(13.2개월)보다 높긴 하지만 통계적으로 의미있는 수치는 아니었다.

치료 관련 이상반응 발생률은 옵디보군에서 71%, 대조군에서 92%와 기존과 유사한 수준. 그나마 다행스러운 점은 편평형 및 비편평형 비소세포폐암 환자에게 이차요법의 효과를 봤던 CheckMate-017 연구와 CheckMate-057 연구에서 종양반응기간(durable response)이 2배가량 늘어남을 입증했다는 부분이다.

이대호 교수는 "일단 반응을 보인 환자에서는 장기간 효과가 지속된다는 것, 이 점이 표적항암제나 세포독성항암제와 비교될 수 없는 면역항암제만의 특장점"이라면서 "옵디보 역시 PD-L1 발현율을 높이지 않으면 일차요법으로 세포독성항암제를 이기기 힘들 것이다. PD-L1 발현율 기준을 높이던지, 다른 면역항암제와 병용하는 등 다른 전략을 찾아야 한다"고 지적했다.

가톨릭의대 강진형 교수(서울성모병원 종양내과)도 "옵디보 하나만으론 세포독성항암제간 병용요법에 비해 약하지 않나 생각된다"며, "여보이 등 다른 면역항암제와 비교하거나 기존 항암제에 옵디보를 추가하는 시퀀셜(sequential) 병용전략을 투여하는 방법, PD-L1 발현율을 높이는 방법 등이 고려될 만 하다"는 의견을 냈다.

이에 옵디보는 폐암 1차치료제로서 옵디보와 여보이 병용요법과 옵디보와 세포독성항암제를 비교하는 CheckMate-227 연구를 시행 중이다. 국내 환자들도 참여하는 이 연구는 1000명이 넘는 대규모 연구로 2018년 목표를 향해 달려가고 있다. 지난 미국임상종양학회(ASCO 2016) 때 긍정적인 성과를 보이며 기대를 모으는 상황.

이대호 교수는 " CheckMate-227 연구 결과가 나오면 폐암 1차요법에 대한 면역항암제의 해법이 제시될 것"이라면서 "이미 환자등록을 마쳤고, 내년이면 예비 결과(preliminary data)가 나올 수도 있다"고 내다봤다.