생물학적동등성시험기준

제정 1998. 4. 29 식품의약품안전청 고시 제1998-51호
개정 1998. 8. 26 식품의약품안전청 고시 제1998-86호
2001. 9. 5 식품의약품안전청 고시 제2001-57호
2002. 11. 22 식품의약품안전청 고시 제2002-60호
2005. 6. 7 식품의약품안전청 고시 제2005-31호



제1장 총 칙

제1조(목적) 이 고시는 약사법 제23조의2, 제26조제1항 및 제6항, 제34조제1항, 같은법시행규칙 제23조제1항제1호, 제23조의2, 제24조제2항, 제83조 및 마약류관리에관한법률 제57조 규정에 따라 생물학적동등성시험을 실시하기 위하여 필요한 제반 절차.방법 등을 정하여 그 운영에 적정을 기함을 목적으로 한다.

제2조(정의) 이 고시에서 용어의 정의는 다음과 같다.
1. “생물학적동등성시험”이라 함은 생물학적동등성 입증을 위한 생체내시험으로서 주성분이 전신순환혈에 흡수되어 약효를 나타내는 의약품에 대하여 동일 주성분을 함유한 동일 투여경로의 두 제제가 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 시험을 말한다.
2. “생체이용률”이라 함은 주성분 또는 그 활성대사체가 제제로부터 전신순환혈로 흡수되는 속도와 양의 비율을 말한다.
3. “제제”라 함은 유효성분을 함유한 정제, 캡슐제, 좌제 등 실제로 투여되는 최종제품을 말한다.
4. “대조약”이라 함은 시험약의 비교대상이 되는 의약품으로서, 이미 제조(수입)품목 허가되어 안전성․유효성이 확립되었거나 식품의약품안전청장이 대조약으로 타당성을 인정한 품목을 말한다.
5. “시험약”이라 함은 제1호의 시험대상이 되는 의약품으로서 대조약과 유효성분 및 투약경로가 동일한 제제로서 제17조 제2항 규정에 정한 것을 말한다.
6. “시험대상”이라 함은 시험약 및 대조약의 투약대상이 되는 사람(이하 ‘피험자’라 한다) 또는 동물을 말한다.
7. “시험기관”이라 함은 생물학적동등성시험을 실시 운영하는 사람, 건물 및 설비를 포함한 시설단위로서 이 기준에 적합한 기관을 말한다.
8. “의료기관”이라 함은 의료법 제3조의 규정에서 정하고 있는 기관으로 피험자에 대한 건강진단, 투약, 채혈, 약물유해반응 발생시 처치 등을 수행할 수 있는 기관을 말한다.
9. “시험의뢰자”라 함은 생물학적동등성시험을 시험기관에 의뢰하는 의약품 제조업자․수입자 또는 개인을 말한다.
10. “시험책임자”라 함은 생물학적동등성시험을 수행하는데 필요한 전문적인 교육을 받고 이에 관한 충분한 경험이 있는 전문가로서 시험기관의 장이 지정한 자를 말하며 시험 전반을 책임진다
11. “시험계획서”라 함은 시험의 목적, 시험대상 및 시험방법 등을 정한 계획서를 말한다.
12. “실태조사”라 함은 식품의약품안전청장이 이 고시에 따라 시험이 적정하게 실시되었는지 여부를 확인하기 위하여 별표 1의 생물학적동등성시험 실태조사표에 따라 시험기관, 의뢰자 및 의료기관 등의 모든 시설.문서.기록 등을 조사하는 행위를 말한다.
13. “치료영역이 좁은 성분”이라 함은 별표 2에 해당되거나 이에 준하는 성분을 말한다.

제3조(생물학적동등성시험의 제외대상) ①다음 각 호에 해당하는 의약품은 생물학적동등성시험에서 제외하는 것을 원칙으로 한다.
1. 시럽제, 엘릭서제, 틴크제 등 경구용 액제(유제 및 현탁제 등은 제외) 및 외용액제로서 주성분의 종류 및 농도가 이미 허가(신고)된 사항과 동일하고 첨가제가 주성분의 흡수에 영향을 미치지 않는 제제
1의2. 주사제, 점안제, 점이제로서 원료약품의 종류가 이미 허가(신고)된 사항과 동일한 제제. 다만 다음의 첨가제는 이미 허가(신고)된 사항과 다를 수 있으나 유효성분의 작용에 영향을 미치지 않음을 입증하여야 한다.
가. 주사제의 경우 보존제, 완충제, 항산화제
나. 점안제 및 점이제의 경우 보존제, 완충제, 등장화제, 점도조절제
2. 전신작용을 기대하지 않고 국소요법만을 목적으로 하는 외용 제제
3. 유효성분을 기체나 증기 등의 흡입제로 투여하는 것으로서 국소요법만을 목적으로 하는 제제
4. 수액제, 혈액증량제 및 인공관류액 제제
5. 소화효소 제제
6. 혈액 제제
7. 생약(한약) 제제
8. 백신 제제
9. 유산균 제제
②동일 제조업자가 이미 생물학적동등성을 인정받은 품목과 제형 및 주성분의 종류는 동일하나 주성분의 함량이 다른 경구용 고형제제는 별표 3의 기준에 따라 비교용출시험자료로 갈음할 수 있다. 다만, 이미 생물학적동등성을 인정받은 품목보다 고함량 제제인 경우는 이미 허가된 치료 용량 범위내에서 유효성분의 선형 소실 약물동태(linear elimination kinetics)가 입증되고 주성분의 특성을 고려할 때 제제의 안전성이 인정되는 경우에 한한다.
③경구용 정제 또는 캡슐제가 별표 4의 기준에 적합함을 입증하는 경우 생물학적동등성시험을 면제한다. 다만, 치료영역이 좁은 성분, 서방성제제 등 제형의 특수성이 인정되는 제제 및 설하정, 구강정 등과 같이 구강에서 흡수되는 제제는 제외한다.
④식품의약품안전청장은 별표 4 기준에 의한 검토결과 용해도 또는 투과도가 높다고 인정되는 성분을 공고할 수 있다.

제2장 시험의뢰 및 시험계획서

제4조(시험의뢰) ①이 고시에 의하여 시험기관에 생물학적동등성시험을 의뢰하고자 하는 자는 제6조의 규정에 적합한 시험기관에 의뢰할 수 있다.
②제1항의 규정에 의하여 생물학적동등성시험을 의뢰하고자 하는 자는 제5조에서 규정한 시험계획 및 책임과 권리의 소재와 한계 등에 관하여 시험기관과 문서로 계약을 체결하여야 한다.

제5조(시험계획서) ①시험책임자는 시험의뢰자와 협의하여 다음 각호의 사항을 포함한 시험계획서를 작성하여 제7조의 규정에 의한 심사위원회의 승인을 받아야 한다.
1. 시험제목과 시험목적
2. 시험약과 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량 및 용법.용량 등
3. 시험의뢰자의 성명, 주소 및 소속기관
4. 시험기관의 명칭, 소재지 및 시험기관장 성명
5. 시험개시 및 종료예정일
6. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속, 직책, 이력서 및 연구실적
7. 시험약의 제조 및 관리
8. 비교용출시험방법. 다만, “의약품동등성시험관리규정”(식품의약품안전청 고시)에 의거 생물학적동등성시험에 사용할 대조약과의 비교용출시험결과 대조약과 동등한 것으로 판정된 품목으로서 비교용출시험 실시 이후 원료약품 및 분량, 제조방법 및 제조원의 변경이 없는 품목은 비교용출시험방법을 제출하지 아니할 수 있다.
9. 예비시험이 필요한 경우 시험예수, 투약량, 채취할 검체, 분석대상, 분석방법 및 피험자 선정 등 관리내역(이미 실시한 경우, 피험자의 건강진단서, 동의서 등 관리내역을 포함한 예비시험 결과)
10. 피험자 선정기준 및 방법 : 피험자 선정 및 제외기준, 지원자 모집공고문 .생물학적동등성시험 설명서.피험자동의서 양식
11. 시험 예수 및 대상군 분류
12. 담당의사가 의약품의 특성에 따라 설정한 건강검진(임상병리검사포함) 항목
13. 휴약기간의 산정근거를 포함한 투약일정
14. 피험자 보상규약
15. 예측되는 약물유해반응 및 사용상 주의사항과 약물유해반응 발생에 대한 대책
16. 피험자의 관리
17. 시험방법 및 투약계획 : 투약량, 투약경로, 투약방법, 투약일정, 혈액 등 검체 채취 방법, 채취량, 채취횟수 및 시간(산정근거), 검체보관방법
18. 채혈인 경우 감염방지 대책
19. 검체처리 및 분석방법
20. 사용할 분석기기 및 주요장비, 소요물품 및 시약목록
21. 시험결과의 통계처리법 및 평가항목과 그 기준
22. 시험의 신뢰성 보증
23. 심사위원 구성에 관한 자료 및 심사위원회 기록서
24. 시험책임자, 시험기관장, 시험의뢰자 및 시험담당자의 서명날인
25. 시험기관과 시험의뢰자가 체결한 시험계약서
26. 생물학적동등성시험용 의약품 수불현황 양식
②시험책임자는 심사위원회의 심사등에 의하여 시험계획서를 변경할 수 있다. 다만, 피험자 보상규약 등 피험자 보호대책 관련사항의 변경시에는 식품의약품안전청장에게 계획서 변경을 승인받아야 한다.

제3장 시험기관 및 시험책임자 등

제6조(시험기관) ①생물학적동등성시험기관은 이 시험에 필요한 시설 및 장비 등을 갖추고 있어야 하고, 이 고시에서 정한 생물학적동등성시험을 수행할 수 있는 자가 있어야 한다(제조업소 및 당해연구소 제외). 다만, 제조업소 및 당해연구소는 혈중약물농도 분석에 한해 시험에 참여할 수 있으며, 피험자에 대한 건강진단, 투약, 채혈, 약물유해반응 발생의 예방 및 처치 등은 이를 수행할 수 있는 의료기관에서 실시하여야 하고, 이를 담당한 의사는 제8조제2항에서 규정한 시험담당자로서 동조제2항을 준수하여야 하며 동물을 대상으로 시험을 하는 경우에는 그러하지 아니한다.
②시험책임자는 투약 12시간 전부터 채혈종료시 혹은 투약 후 24시간까지 피험자가 안정을 취할 수 있는 적절한 장소에 수용관리하여야 하며, 모든 투약 및 채혈은 반드시 의료기관에서 실시하여야 한다.
③피험자의 건강진단에 사용되는 임상병리검사는 대한임상검사정도관리협회에 가입되어 정기적인 정도관리진단을 받고 있는 임상검사실에서 실시되어야 한다.
④식품의약품안전청장은 생물학적동등성시험을 처음으로 실시하는 기관의 장으로부터 당해 기관의 시설검토요청이 있는 경우 이에 응하여야 한다.

제7조(심사위원회) ①시험기관의 장은 제3항에서 정한 임무를 수행하기 위하여 시험기관내에 심사위원회를 구성하여야하며, 시험기관내에 의약품임상시험관리기준에 적합한 임상시험심사위원회가 설치되어있는 경우 이를 이용할 수 있다.
②심사위원회는 생물학적동등성시험을 검토.평가할 수 있는 경험과 자격을 갖춘 5인 이상으로 구성하되, 변호사단체, 종교인단체 또는 소비자단체에 소속된 비전문인 1인이상과 해당시험기관과 관련이 없는 1인이상을 포함하여야 한다. 시험책임자 및 시험담당자는 심사위원이 될 수 없다.
③심사위원회의 임무는 다음과 같다.
1. 시험책임자 및 시험담당자 선임의 타당성 검토
2. 시험계획서의 타당성 검토 및 승인
3. 시험계획서의 중요사항 변경에 대한 승인
4. 피험자의 안전보호 및 보상 등 피험자 권익에 대한 타당성 검토
5. 피험자 선정 및 동의방법의 타당성 검토
6. 시험진행상황의 점검 및 시험 운영에 대한 의견 진술
7. 시험결과보고서 및 시험기초자료의 심사와 평가
④심사위원회는 제3항에 규정한 임무 수행결과를 문서로 작성하여 보관하여야 하며 시험책임자로부터 해당시험의 완료(조기종료 포함)를 보고받은 경우 해당자료나 문서를 시험책임자에게 인계하여야 한다.
⑤그외 심사위원회의 운영에 관한 사항은 의약품임상시험관리기준에 준한다.

제8조(시험책임자 및 시험담당자) ①시험기관의 장은 생물학적동등성시험을 수행하는데 필요한 전문적인 교육을 받고 이에 관한 충분한 경험이 있는 자를 시험책임자로 선임하여야 하며, 이력서나 기타 관련문서를 통해 이를 입증할 수 있어야 한다.
②시험담당자는 시험책임자를 포함하여 1인이상의 약사, 의사 및 혈중약물농도 분석담당자가 선임되어야 하며 제6조제1항의 규정에 따라 의료기관의 피험자에 대한 건강진단 등을 담당한 의사를 시험담당자로 포함시켜야 한다. 다만, 동물을 대상으로 시험을 하는 경우에는 그러하지 아니한다.
③시험책임자의 임무와 준수사항은 다음과 같다.
1. 임무
가. 피험자 응급처치, 채혈 및 건강진단에 관한 사항 등의 시험 운영 전반에 걸친 총괄
나. 시험계획서의 작성 및 변경
다. 시험담당자의 선임 및 업무분장, 기술지도 및 감독
라. 사용할 분석기기, 주요장비, 소요물품 및 시약 등의 확보
마. 비임상 및 임상자료의 수집과 검토
바. 피험자에 대한 증례 및 약물유해반응 관찰 기록 또는 동 지휘 감독
사. 피험자에 대한 투약 감독 등 피험자 관리
아. 시험기초자료의 기록 및 심사위원회의 심사기록 보관
자. 생물학적동등성시험용 의약품의 보관.관리
차. 시험결과 보고서 작성
2. 준수사항
가. 반드시 시험계획서에 명시된 내용에 따라 시험을 실시하여야 한다.
나. 시험계획서에 명시된 예측되는 약물유해반응 및 사용상의 주의사항을 사전에 숙지하여 약물유해반응 발생에 대비하여야 하고, 다음 각호 등의 중대한 약물유해반응이 발생하였을 때, 신속히 적절한 조치를 취하고 심사위원회를 거쳐 시험기관장에게 이를 문서로 보고하여야 하며, 시험의뢰자에게도 통보하여야 한다.
(1) 시험 실시 중 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 경우
(2) 입원이 필요한 경우
(3) 지속적 또는 의미있는 불구, 기능저하를 초래하는 경우
다. 시험계획서를 작성 또는 변경시 그 사본을 심사위원회 및 시험의뢰자에게 송부하여야 한다.
라. 시험의뢰자 및 심사위원회와 긴밀하게 협조하여 이 시험을 원활하게 진행시켜야 하고, 시험종료 후에는 제20조의 규정에 적합한 시험결과 보고서를 작성하여, 심사위원회의 심사를 받은 후 이를 시험의뢰자에게 제출하여야 한다.
④시험책임자는 생물학적동등성시험을 수행하는 데 필요한 전문적인 교육을 받은 자이거나 이에 관한 충분한 경험이 있는 자를 시험담당자로 선임하며, 선임된 시험담당자는 시험책임자의 지시에 따라야 한다. 이 경우 의사는 시험과정 중의 건강검진, 투약, 채혈 등 의료행위에 관한 업무를 수행하고, 약사는 의약품의 인수.보관.관리 및 반납 업무를 수행하여야 한다.

제4장 시험대상의 선정 및 보호

제9조(시험대상의 선정) ①시험대상은 건강한 성인지원자를 원칙으로 한다. 다만, 다음 각호의 1에 해당하여 식품의약품안전청장이 인정한 경우에는 환자 또는 동물로 시험대상을 적절히 바꿀 수 있다. 이 경우 시험대상을 변경한 사유 및 이를 뒷받침하는 객관적이고 과학적인 근거자료를 제출하여야 한다.
1. 적절한 환자를 대상으로 시험하는 것이 더욱 타당하다고 인정된 경우
2. 시험에 필요한 적절한 실험동물 모델이 있어 그 동물시험의 결과가 인체시험 결과와 상관성이 있다는 사실이 명확히 밝혀진 경우.
3. 항악성 종양제 등 피험자의 윤리적 문제 또는 안전에 문제가 있는 경우

제10조(피험자의 선정) ①생물학적동등성시험의 공고를 통하여 모집된 시험대상자 중, 다음 각호에 해당하는 건강한 성인을 원칙으로 하되, 시험의 목적에 따라 연령 및 건강상태 등을 고려하여 동 시험에 적합하다고 담당의사가 확인한 자를 피험자로 선정하여야 한다.
1. 건강진단시 연령이 만19세～55세인 자.
2. 선천성 또는 만성질환이 없고 내과적인 진찰결과(필요한 경우 뇌파, 심전도, 흉부 및 위 내시경 또는 위장 방사선 검사) 병적증상 또는 소견이 없는 자
3. 담당 의사가 의약품의 특성에 따라 설정.실시한 혈액병리검사, 혈액화학검사, 뇨검사 등 임상병리검사 결과 피험자로 적합하다고 판정된 자
4. 여성피험자의 경우 건강진단시 비임신 사실이 확인된 자
②생물학적동등성시험을 위한 건강진단서는 시험개시전 1개월이내에 발급된 것이어야 하며, 시험명 및 시험의뢰자가 명기된 동조 제1항에 적합한 피험자임을 확인하는 담당의사의 소견서를 제출하여야 한다.
③생물학적동등성시험 또는 기타 임상시험에 참여한 경험이 있는 자는 당해시험 실시 3개월 이내의 전력을 첨부하여야 하며, 중복 참여시 피험자로서의 적합여부는 담당의사가 판단하여야 한다.

제11조(피험자의 제외기준) 다음 각 호의 1에 해당하는 자는 피험자에서 제외한다.
1. 시험개시전 1개월 이내 바르비탈류 약물 등의 약물대사효소 유도 및 억제약물의 복용이나 과도한 음주를 한 자.
2. 시험개시전 10일 이내 시험에 지장을 줄 우려가 있는 약물복용자.
3. 담당의사가 생물학적동등성시험에 적합하지 않다고 판단한 자

제12조(피험자의 관리) 시험개시 12시간 전부터 채혈종료시까지 피험자의 운동, 식사, 흡연, xanthine계 음료 및 음주 등을 제한 관리하여야 한다.

제13조(시험예수) 시험예수는 적절한 통계 처리가 가능한 예수로서 주성분의 특성에 따라 적절히 가감한다.

제14조(피험자의 동의) ①시험책임자는 의약품임상시험관리기준 제17조의 규정에 준하여 피험자에게 시험내용을 충분히 설명한 후 피험자의 자유의사에 의한 시험참가 동의서를 받아야 한다.
②환자를 피험자로 하는 경우에는 주치의사의 동의를 따로 구해야 한다.

제15조(피험자에 대한 피해보상) 피험자의 인권이 보호될 수 있도록 신속하고, 적절한 피해보상 내용이 포함되어야 하며, 피험자에 대한 보험가입은 권장사항으로 한다.

제5장 시험방법 및 운영

제16조(시험방법) 원칙적으로 주성분 또는 활성대사체의 혈중농도를 측정하여 생체이용률을 산출하는 생체내시험으로 실시한다. 시험대상을 무작위 배열한 후, 2×2 교차시험으로 공복상태에서 시험약과 대조약을 동일 투약일에 1회 투약함을 원칙으로 하고, 제18조제2항제4호에 따른 휴약기간을 둔다. 다만, 뇨중 배설량 측정시험 또는 다른 시험디자인의 경우 시험의 타당성 있는 근거를 제시하여야 한다.

제17조(대조약과 시험약) ①대조약은 제2조제4호에 적합하여야 한다.
②시험약은 최종 완제품으로 다음 각호에 적합한 것이어야 한다. 다만, 제3조제2항 규정에 의거 별표 3의 기준에 따라 비교용출시험자료로 갈음하는 경우의 시험약은 제1호 및 제4호에 적합하여야 한다.
1. 해당의약품이 제조허가되어 시판될 때와 동일한 원료, 동일한 처방 및 동일한 조건으로 제조한 것으로서 품질 및 함량 등이 자가시험기준에 적합하여야 한다.
2. 약사법 제26조 규정에 의하여 허가를 받은 것 또는 의약품임상시험관리기준 제36조의 규정에 따른 것이어야 하고, 자사시험기준 결과 및 시험방법 자료를 첨부하여야 한다.
3. 시험약의 생산규모는 최소 100,000단위 이상이어야 하며, 만약 최종완제품의 생산규모가 100,000단위보다 적을 경우에는 최종 완제품의 생산배치로 한다.
4. 자사시험기준에 따라 시험한 시험약의 함량 또는 역가는 대조약 표시량(100%)과의 차이가 5% 이내이거나 시험약과 대조약의 함량 또는 역가차이가 5% 이내인 것을 사용한다.

제18조(시험실시) ①비교용출시험은 생물학적동등성시험대상 생산로트와 동일한 시험약과 대조약에 대하여 실시하며, 의약품에 따라 적절한 방법을 선정한다. 다만, 제5조제1항제8호의 단서 규정에 해당되는 경우는 비교용출시험을 실시하지 아니할 수 있다.
②생물학적동등성시험
1. 투약량
가. 임상상용량을 1회 투약하는 것을 원칙으로 한다. 다만, 시험가능한 분석방법이 검출한계가 높아 1회 투약량으로 분석상 문제가 있는 경우, 원칙적으로 1일 최대허용량 범위내에서 투약할 수 있다.
나. 다음 경우에는 약제를 반복투약하여 정상상태(steady state) 농도에 도달시켜 시험할 수 있다.
⑴ 흡수량의 차이는 없으나 흡수속도에 차이가 있는 경우
⑵ 개인에 따라 생체이용률의 차이가 큰 경우
⑶ 서방성 제제인 경우
2. 투약방법
가. 1회 투약
⑴ 투약은 원칙적으로 투약전 최소 10시간 이상, 투약후 최소 4시간이상 공복상태에서 실시하여야 하며, 과학적인 근거나 특별한 목적이 있는 경우에는, 식사후에 의약품을 투약할 수 있다. 이 경우 모든 피험자의 투약직전 식사는 가능한 한 동일하여야 하고 의약품은 식후 30분에 투약한다.
⑵ 의약품의 복용은 240ml의 물로 한다.
나. 반복투약의 경우 첫번째 투약은 원칙적으로 공복상태에서 실시하며, 이후 투약은 동일간격으로 식간에 투약하여 충분히 정상상태에 도달할 수 있도록 한다.
3. 혈액 또는 뇨중의 의약품 주성분 또는 그 활성대사체 분석을 위한 검체의 채취는 생체이용률의 평가에 필요한 파라메타를 모두 산출할 수 있도록 충분한 빈도로 적절한 시점에서 하여야 한다. 또한, 시험약과 대조약의 검체채취 빈도 및 시간은 동일해야 하며, 신속한 약효 발현이 요구되는 제제 및 서방성제제 등 특수한 흡수특성을 가진 제제의 검체채취 빈도 및 시간은 대조약의 약물동태학자료 등 확실한 과학적 근거에 의하여 설정되어야 한다.
가. 혈액채취
⑴ 채혈은 소실반감기의 3배 이상 또는 일정시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUCt)이 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC∞)의 최소 80%이상에 해당되는 충분한 시간동안 실시하여야 한다.
⑵ 채혈횟수는 원칙적으로 12회 이상으로 하며, 최고혈중농도 도달 전에 적어도 2회 이상 채혈하되, 채혈기간 및 최고혈중농도 도달시간등에 따라 채혈횟수를 조절할 수 있다.
⑶ 제제를 반복투약하여 정상상태의 혈중농도-시간곡선에 의하여 시험약과 대조약을 비교할 때에는 최고혈중농도(Css,max)와 최저혈중농도(Css,min)를 확인할 수 있는 충분한 빈도로 채혈해야 한다.
나. 뇨채취
⑴ 채뇨는 채혈의 경우에 준한다.
⑵ 채뇨시 피험자에게 뇨를 방광에서 완전히 배설하도록 주지시켜야 하며, 채혈과 채뇨를 동시에 실시할 경우에는 각 채혈시점이 채뇨간격의 중간에 올 수 있도록 한다.
⑶ 제제를 반복투약하여 정상상태에서의 뇨중 누적배설량-시간곡선에 의해 시험약과 대조약을 비교할 때에는 뇨중 배설량과 속도를 추정할수 있도록 충분한 빈도로 채뇨해야 한다.
4. 휴약기간은 전회에 투여된 주성분이 모두 체외로 배설될 수 있는 충분한 기간으로 투약후부터 유효성분 반감기의 최소한 5배 이상 기간으로 설정하여야 한다.
5. 분석대상 및 방법
가. 분석대상은 혈액 또는 뇨중의 유효성분 또는 이들과 비례관계가 인정된 활성대사체로 하고, 복합제의 경우 원칙적으로 유효성분 전부에 대하여 실시한다.
나. 분석방법은 분석대상 성분의 실제 농도를 정확하게 측정할 수 있는 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성 및 충분한 감도 등이 확인된 시험방법이어야 한다.

제6장 평가 및 시험결과보고서 등

제19조(평가) ①비교평가항목은 검체가 혈액인 경우, 1회 투약시 AUCt, Cmax, 반복투약시 AUCτ, Css,max로 한다. 최고혈중농도 도달시간(Tmax) 및 비교용출시험에 의한 용출양상은 참고평가항목으로 한다. 다만, 니트로글리세린 설하정과 같이 신속한 약효를 나타내는 제제 등은 Tmax를 비교평가항목으로 추가한다. 이 경우, Cmax와 Tmax는 실측치이며, AUC는 사다리꼴 공식으로 산출한 수치로 한다. 뇨를 채취한 경우에는, AUCt, AUCτ, Cmax 대신 Aet, Aeτ, Umax를 이용한다.
주) AUC : 혈중농도-시간곡선하면적
AUCt : 투약시간부터 최종 혈중농도 정량 시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
AUC∞ : 투약시간부터 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적 (AUC∞ = AUCt + Ct/λZ)
Ct : 최종정량농도
λZ : 말단 소실 속도 정수
AUCt/AUC∞ : AUCt의 AUC∞에 대한 비
t1/2β : 말단 소실 반감기
AUCτ : 정상상태의 투여간격τ중의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Css,max : 정상상태의 최고혈중농도
Css,min : 정상상태의 최저혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
Umax : 최대뇨중배설속도
Aet : 최종 채뇨시간 t까지의 뇨중누적배설량
Aeτ: 정상상태의 투여간격 τ중의 뇨중누적배설량
②Tmax를 제외한 대조약과 시험약의 비교평가항목치를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다. 다만, 다음을 모두 만족하는 경우에는 동등으로 판정한다.
1. 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그변환한 평균치의 차가 log0.9에서 log1.11이내인 경우
2. “의약품동등성시험관리규정”(식품의약품안전청고시)에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우. 다만, 경구용제제(서방성제제 제외) 및 장용성제제는 대조약의 평균용출률이 규정된 시간내에 85%에 도달하지 않는 경우는 적용할 수 없으며 서방성제제는 대조약의 평균용출율이 30%, 50%, 80% 부근인 적당한 시점에서의 시험약의 평균용출율이 대조약 평균 용출율의 ±10%이내인 경우에 해당된다.
3. 총피험자 수가 20명(1군당 10명)이상
③분산분석에 의한 검정은 원칙적으로 α(유의수준)=0.05에서 실시한다.

제20조(시험결과보고서) 시험책임자는 최종 승인된 시험계획서에 따라 실시된 다음 각호의 사항을 포함한 시험결과보고서를 작성하여 식품의약품안전청장에게 제출하여야 한다.
1. 시험제목, 시험목적 및 시험결과의 요약
2. 대조약 및 시험약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호, 품질관리시험성적서
3. 시험약 제조에 사용한 주성분의 제조자.제조소(소분의 경우 벌크 제조소 및 소분포장작업소를 병기한다), 제조번호, 원료시험성적서 및 수입 원료의 경우 수입신고필증 등
4. 시험약의 제조공정에 관한 상세자료(제조일자, 원료약품의 투입량, 기준량 등)
5. 시험의뢰자의 성명, 주소 및 소속기관
6. 시험기관의 명칭, 소재지 및 시험기관장 성명
7. 시험책임자 및 담당자의 성명, 소속 및 직책
8. 시험기간
9. 비교용출시험의 결과(제5조제1항제8호 단서 규정에 해당하는 경우는 제출하지 아니한다)
10. 예비시험 결과(사람을 대상으로 한 경우 피험자의 건강진단서, 동의서 등 피험자의 관리내역 포함)
11. 피험자 선정기준 및 방법 : 피험자 선정 및 제외기준, 지원자 모집공고문, 생물학적동등성시험 설명서, 피험자 동의서
12. 의료기관에서 발행한 건강진단서(임상병리검사결과 및 건강소견 포함)
13. 중도탈락자와 그 사유
14. 증례기록서(채혈시간표 포함)
14의2. 피험자 관리내역 : 시험개시 12시간 전부터 채혈종료시까지의 피험자 관리내역
15. 시험방법 : 투약량, 투약경로, 투약방법, 투약일, 검체채취방법, 채취량, 채취횟수 및 시간, 검체보관방법, 휴약기간
16. 채혈인 경우 감염방지 대책
17. 검체처리 및 분석방법 (validation자료 : 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등)
18. 시험결과 : 피험자별 각 채혈시간의 혈중약물농도수치 등 분석실측치(디스켓 제출) 및 로그변환치, AUCt(AUCτ), Cmax(Css,max), Tmax, AUC∞, AUCt/AUC∞, t1/2β 등 약물동력학 변수자료, 분석결과 및 통계처리과정 (raw data) 포함
19. 평가기준 및 시험결과에 대한 시험책임자의 종합의견
20. 동물시험인 경우 동물의 종, 계통, 수, 연령, 성별, 체중, 공급원, 구입날짜 및 사육조건 등
21. 심사위원회 기록서
22. 생물학적동등성시험용 의약품 수불현황
23. 시험책임자, 시험기관장, 시험의뢰자 및 시험담당자의 서명 또는 날인
24. 심사위원회에서 최종 승인한 생물학적동등성시험 계획서

제21조(심사결과의 신뢰성 조사) 청장은 이 고시에 따라 실시된 생물학적동등성시험 결과에 대한 신뢰성을 확인하기 위하여 필요한 경우 관계 공무원 및 청장이 지정하는 전문가로 하여금 이 결과와 관련된 제반사항에 대한 실태조사를 할 수 있다.

제22조(자료 및 검체 등의 보관) 시험의뢰자 및 시험책임자는 시험계획서 및 시험결과보고서 등 각종 시험관련 자료를 본 허가 취득일자로부터 5년간 보존하여야 한다.

제23조(미준수) ①시험 수행 중, 시험책임자가 이 고시를 준수하지 않은 사실이 발견된 경우, 시험의뢰자는 이를 시정하고 재발을 방지하기 위하여 적절하게 조치하고, 중대하고 지속적인 미준수 사항이 확인된 경우에는 시험을 중지시키고 이를 식품의약품안전청장에게 보고하여야 한다.

제7장 보 칙

제24조(기타사항) ①이 고시에서 규정하지 아니한 사항은 의약품임상시험관리기준이 정하는 바에 따른다.
②품목허가 신청(품목신고)(변경을 포함한다)을 위하여 생물학적동등성시험 결과보고서를 제출하고자 하는 경우, 동 자료는 이 고시 제6조 규정에 정한 시험기관의 장이 발행한 것이어야 한다.

부 칙

①(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.
②(경과조치) 이 고시 시행 이전에 승인되었거나 식품의약품안전청에 접수된 생물학적동등성시험계획서는 종전의 고시에 따른다.