[데일리팜=어윤호 기자] 원샷 망막질환치료제 '럭스터나'의 보험급여 등재가 예상된다. 관련 업계에 따르면 한국노바티스는 지난 18일 국민건강보험공단과 유전성망막질환(IRD, Inherited Retinal Dystrophy) 치료제 럭스터나(보레티진 네파보벡)의 연장 협상을 최종 타결했다. 약가협상에서 기한(60일) 내 합의를 이루지 못했지만 빠르게 결과를 이뤄낸 모습이다. 건정심 일정을 감안하면 늦어도 내년 2월에는 급여 적용이 가능할 것으로 판단된다. 럭스터나는 지난달 7일 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회를 통과한 바 있다. 이 약은 지난 2021년 9월 급여 신청을 제출했지만 그간 별다른 등재 절차의 진전이 없었다가 지난 3월 약제급여평가위원회에 상정됐지만 급여 기준 설정에 실패했고 자료를 보완, 재도전 끝에 협상을 시작하게 됐다. 럭스터나의 평가 과정에서는 위험분담계약제(RSA, Risk Sharing Agreement) 조건(환급률 등)을 두고 이견이 있었던 것으로 알려졌다. 이같은 상황에서 노바티스가 보완자료를 제출, 정부와 제약사 모두 럭스터나 등재에 의지를 보였다. 비록 약가협상에서 한번 제동이 걸렸지만, 결과적으로 좋은 결과를 얻어 냈다. 럭스터나는 IRD 발생 원인 중 하나인 결핍, 결함이 있는 RPE65 유전자를 단 1회 투여만으로 정상 유전자로 대체해 기능을 회복시킨다. 질병의 근본적인 치료가 가능한 셈이다. 이 약은 미국 FDA가 2014년 혁신적 치료제(Breakthrough Therapy), 2016년 희귀의약품(Orphan Drug), 2017년 우선심사(Priority Review) 대상으로 지정하며 2017년 신속 승인을 획득하기도 했다. 한편 럭스터나는 RPE65 유전자의 이중대립형질 돌연변이가 확인된 유전성 망막 질환 환자를 대상으로 진행된 3상 임상을 통해 유효성을 입증했다. 임상 결과, 치료 1년 시점에 럭스터나 치료를 받은 환자군의 시기능(Functional Vision)이 치료를 받지 않은 대조군보다 통계적으로 유의하게 개선됐다. 일상적인 보행 환경을 재현해 다양한 조도에서 여러 가지 높이의 장애물 코스를 통과하는 능력을 평가하는 '다중 휘도 운동성 검사(MLMT, Multi-Luminance Mobility Test)'의 평균 점수를 1차 평가변수로 치료 1년 시점에 평가한 결과, 럭스터나 치료군의 점수 변화는 1.8점으로, 대조군의 점수 변화인 0.2점보다 1.6점 높았다.

[데일리팜=이석준 기자] 티움바이오가 SK케미칼을 대상으로 200억원 규모의 전환우선주 발행을 결정했다고 20일 밝혔다. SK케미칼은 티움바이오 주식 8.33%(232만185주)를 보유하게 된다. 티움바이오는 SK케미칼의 현금성자산을 받는다. SK케미칼이 보유하고 있는 SK바이오사이언스 상장 주식 29만276주를 출자 받는다. 이날 SK바이오사이언스 주가 기준 203억원 규모다. 티움바이오는 SK케미칼 혁신 연구개발(R&D) 센터장을 역임한 김훈택 대표이사와 주요 연구진들이 설립한 회사다. 30년 이상 축적된 신약 연구개발 기술력과 전문성을 보유하고 있다. 주요 신약 파이프라인은 자궁내막증·자궁근종 치료제 '메리골릭스(TU2670)', 면역항암제 'TU2218', 혈우병 치료제 'TU7710' 등이다. 자궁내막증 치료제(TU2670)는 유럽 2상이며 내년 상반기 임상 탑라인 결과를 확보할 계획이다. 면역항암제(TU2218)는 키트루다(Keytruda)와 병용 투약 1b상 중이고 내년 상반기 결과 도출 예정이다. 혈우병 치료제(TU7710)는 최근 국가신약개발사업(KDDF) 과제로 선정돼 임상비용을 지원받고 있다. 내년 글로벌 1b상에 진입하게 된다. 티움바이오는 지난 10월 발행한 전환사채 185억원과 이번 신주발행을 통해 확보한 자산 200억원을 자궁내막증·자궁근종 치료제 등 파이프라인에 투자할 계획이다. 티움-SK 공생관계 강화 티움바이오는 이번 SK케미칼으로부터 200억원 투자를 유치하면서 SK그룹과의 공생 관계가 강화됐다. 티움바이오는 2021년 혈액제제 전문 회사이자 SK디스커버리 자회사 SK플라즈마에 300억원 지분 투자를 단행한 바 있다. 당시 티움바이오 투자는 의약품 공동 개발 등 사업 시너지는 물론 SK플라즈마 상장시 기업 가치 상승 및 엑시트 등을 계산한 움직임으로 평가됐다. 종합하면 티움바이오와 SK케미칼·바이오사이언스·플라즈마의 연결 고리가 생긴 셈이다. 시장 관계자는 "김훈택 티움바이오 대표는 SK케미칼 생명과학연구소 혁신 R&D센터의 센터장 출신이다. 재직 당시 혈우병 치료제 '앱스틸라' 원천 물질(NBP601) 해외 기술 수출을 주도했다. 양사 기술력은 물론 대표 인맥이 투자로 연결됐다고 볼 수 있다"고 분석했다. 한편 SK케미칼은 제약사업 매각을 추진중이다. 백신(SK바이오사이언스)과 혈액사업(SK플라즈마)을 독립법인으로 분사한 데 이어 합성의약품 사업 처분을 추진하면서 의약품 사업 교통정리에 속도를 내고 있다.

[데일리팜=강신국 기자] 전북약사회(회장 백경한)는 20일 "서울시와 시의회는 내년 예산 심의에서 공공심야약국 예산을 전액 삭감하는 예산안을 그대로 통과시켜 서울 시민의 야간 약국 접근성을 가로막는 만행을 저질렀다"고 주장했다. 도약사회는 "공공심야약국은 현 정부 출범 후 뽑은 20개 규제혁신 사례 중에서 국민들로부터 가장 높은 지지도를 받고있는 정책이다. 그만큼 국민들이 의료 취약 시간대인 휴일과 야간에 전문가인 약사를 통해서 적절한 의약품을 안전하게 공급받기를 원한다는 것이고 정부 또한 공공심야약국의 법제화를 추진하고 있다"고 설명했다. 도약사회는 "이러한 상황에서 연간 45조의 예산 중 10여억원이 지급되는 예산을 전액 삭감하는 것은, 더욱 촘촘하게 구성해야 할 사회안전망을 서울시가 스스로 무너뜨리는 참담한 행태"라며 " 그러면서 내년도에 약자와의 동행 사업에 가장 많은 예산을 편성했다는 오세훈 서울시장의 변명에 그의 시정철학과 정무감각을 의심할 수 밖에 없다"고 지적했다. 덧붙여 "정부는 환자의 의료접근성을 재고한다며 비대면진료 초진 대상을 야간까지 확대시킨 와중에, 서울시는 심야에 방문할 약국을 없애는 엇박자 속에 보호받아야 할 서울 시민들의 건강과 안전을 누구에게 의지해야 하냐"고 되물었다. 이에 도약사회는 "서울시의 2024년 공공심야약국 예산 전액을 복원시킬 것을 강력히 촉구한다"며 "이제라도 정부 정책에 적극 협조해 공공심야약국을 어떻게 정착, 발전시킬 것인지 책임있는 대책을 제시해야 한다"고 말했다.

[데일리팜=강신국 기자] 공공야간약국 운영을 이달말 중단하기로 한 서울시가 밤 10시까지 운영하는 야간약국 177곳과 편의점 안전상비약 등을 통해 의료공백 우려가 없다는 입장을 밝혀, 논란이 예상된다. 서울시는 20일 "서울 시내에서 밤 10시 이후까지 운영 중인 약국은 총 177곳"이라며 "이 중에서 예산을 지원받아 운영 중인 공공야간약국은 33곳으로 전체 19% 비중"이라고 말했다. 시는 "현재 공공야간약국이 연초부터 중단돼도 시민들이 불편함 없이 야간 운영 중인 약국을 찾을 수 있도록 안내하고 있다"며 "응급의료포털 E-gen에서 22시 이후 운영하는 약국 확인이 가능하다"고 언급했다. 또한 시는 "어린이용 해열제, 종합감기약, 해열진통제, 소화제 등 13품목은 이미 24시간 연중무휴 운영 편의점 7354곳에서 구매 가능해 의료 공백에 대한 우려는 크지 않을 것으로 보인다"며 "이에 대한 정보는 서울시 누리집을 통해 안내하고 있다"고 전했다. 시는 "야간·휴일에도 아픈 아이와 부모들이 안심하고 진료받을 수 있도록 '서울형 야간·휴일 소아의료체계'를 구축해 인근에 약국이 있는 곳으로 30개 의료기관을 지정했다"고 설명했다. 시는 야간에 소아를 포함한 시민들의 의료공백이 발생하지 않도록 지속적으로 모니터링하고, 약사회 등 관계 전문기관과 지속 협의하겠다고 언급했다. 결국 서울시약사회 등 약사단체가 요구한 공공야간약국 예산집행은 당분간 이뤄지지 않을 것으로 보인다. 이미 서울지역 24개 분회는 공동 입장문을 통해 "공공심야약국의 법적 근거가 마련되고 2024년 시행을 앞두고 있는 시점에서 서울시는 공공야간약국 예산을 전액 삭감했다. 서울시 조례에 따라 지난 4년 간 운영된 공공야간약국을 한순간에 폐기해 버렸다"고 비판했다. 이어 "서울시민의 건강권과 보건의료 접근성을 무참히 짓밟은 천인공노할 만행이다. 1000만 서울 시민의 건강에 등을 돌리는 것"이라고 지적했다. 또한 대한약사회, 전국 시도지부도 서울시의 공공야간약국 운영 중단을 철회하라며 성명서를 내는 등 강하게 반발하고 있다.

[데일리팜=강혜경 기자] 한국젊은약사회 KYPG(회장 장태웅) 소속 약사 120여명이 한자리에 모여 단합을 도모했다. KYPG는 국내외 젊은 약사들이 문화·학술적 교류를 통해 국민보건의료에 공헌하는 바른 약사 양성을 목표로 하는 단체로, 이번 송년회에는 120여명이 참석한 가운데 화기애애한 분위기에서 진행됐다. 특히 재미 요소를 추가하기 위해 해리포터 콘셉트로 다양한 이벤트와 레크레이션이 어우러졌다는 설명이다. 이날 KYPG는 2023년도 활동내역을 보고하고, 2024년도 운영계획을 발표했다. 행사를 기획한 정승연 이사는 "젊은 약사들이 서류 교류하며 다양한 경험을 나눴으면 좋겠다. 특히 이번 행사는 한독의 레디큐 스틱 젤리 후원으로 보다 풍요로운 행사가 됐다"며 "앞으로도 많은 활동을 기대한다"고 말했다. 한편 KYPG는 772명의 약사들이 참여하고 있으며 OTC와 건기식, 복약지도와 같은 기본 지식부터 약국세무, 경영, 브랜딩과 같은 분야에 대한 세미나를 지속적으로 진행, 학술활동을 벌이고 있으며 강남과 신촌, 종로, 건대, 제약 등 12개 스터디를 운영하고 있다.

[데일리팜=정흥준 기자] 약사의 미래를 준비하는 모임(이하 약준모) 소속 약사들이 광명 한약사 인수 약국 앞 1인 시위에 동참해 한약사의 면허범위를 벗어난 행위를 비판했다. 약준모는 19일과 20일 양일간 광명시약사회에서 시작한 ‘약사·한약사 면허범위 바로알기 대국민 캠페인’에 참여하며 힘을 보탰다. 박현진 회장, 황은경 부회장, 김태수 정책위원장, 최해륭 대의원 등 회장단과 실무단이 직접 피켓을 들고 시위에 참여했다. 이들은 영하 10도의 강추위와 눈바람에도 불구하고 한약사의 면허범위를 시민들에게 알렸다. 또 한약사의 조제약국 인수에 대해 비판했다. 이틀 연속 1인 시위에 참여한 박현진 약준모 회장은 “의약품은 국민의 건강과 직결돼 전문인에 의해 엄격히 다뤄져야 한다. 하지만 한약사는 한약제제 외 의약품에 대해서는 비전문가다”라며 “무자격자가 의약품을 관리하도록 맡기는것은 명백한 불법이고 반드시 큰 사고로 직결될 것이다. 약준모는 이런 법의 사각지대에서 이뤄지는 탈법적 행위를 묵인 할 수 없다. 약사회원 여러분들의 많은 관심과 동참을 바란다”고 말했다. 약준모 캐릭터 인형탈을 쓰고 시위에 참여한 김태수 약준모 정책위원장은 “오늘 한약사회 회장이 건정심 회의장 앞에서 삭발을 했다. 한약사들이 법의 허술함을 이용해 비한약제제인 화학의약품을 판매하고 이제는 조제약국을 인수하는 사태까지 왔는데, 스스로 한약을 저버린 한약사가 한의약분업을 요구하는 모습이 굉장히 모순적이다. 한약사는 약사 행세를 멈추고 제도 취지에 따라 한약과 한약제제만을 다루길 바란다”고 촉구했다.

[데일리팜=이정환 기자] 유한양행 렉라자(레이저티닙)와 아스트라제네카 타그리소(오시머티닙)이 내년 1월부터 전이성·진행성 비소세포폐암 1차 치료제로 건강보험급여가 적용된다. 아스트라제네카 총상신경섬유종 치료제 코셀루고(셀루메티닙)도 내년 1월부터 급여 투약이 가능해진다. 올해 시행한 급여적정성 재평가 결과를 반영해 3개 성분 의약품에 대한 급여 범위를 축소하고, 식품의약품안전처 임상재평가에서 유효성 입증에 실패한 스트렙토키나제·스트렙토도르나제 성분 22개 품목은 급여 목록에서 삭제된다. 20일 보건복지부는 제28차 건강보험정책심의위원회(위원장 박민수 2차관)를 열고 이같이 의결했다. ◆렉라자·타그리소, 1차급여=2024년 1월 1일부터 국소 진행성·전이성 비소세포폐암 환자 치료제 렉라자 80mg과 타그리소 40mg, 80mg의 1차 치료 급여가 신규 적용된다. 유전자 검사에서 비소세포폐암 관련 유전자변이(EGFR 엑손19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이)가 있는 경우 급여가 가능하다. 급여 상한금액은 렉라자 80mg이 6만3370원, 타그리소는 40mg이 10만1759원, 80mg이 19만123원이다. 이번 급여기준 확대로 국민청원 등을 통해 1차 치료제 급여화를 기대해온 환자들에게 치료 시작 단계부터 급여가 가능해지면서 환자 경제적 부담이 줄어들게 된다. 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자는 1인당 연간 투약비용 약 6800만원이 소요된다. 이번 건보 적용으로 본인부담금 5% 적용 시 연간 투약비용을 약 340만원까지 절감하게 된다. ◆코셀루고 신규 급여=수술이 불가능한 3세 이상 소아·청소년의 총상신경섬유종 치료제 코셀루고도 내년 1월부터 급여가 적용된다. 코셀루고는 수술이 불가능한 총상신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형인 3세 이상 18세 이하 환자 치료에서 급여가 가능하다. 10mg은 9만5347원, 25mg은 23만464원이 급여 상한금액이다. 코셀루고는 올해 1월부터 정부가 중증·희귀질환 신약의 접근성 강화를 위해 소아 삶의 질 개선 약제의 경제성 평가를 생략할 수 있게 규정을 개정해 급여한 두 번째 약이다. 첫 번째 급여 사례는 부로수맙 성분 소아 저인산혈증성 구루병 치료제로, 지난 5월 1일부터 급여중이다. 코셀루고 급여로 연간 환자 1인당 투약 비용은 약 2억800만원에서 1014만원까지 줄어들게 됐다. ◆급여적정성 재평가 약제급여 반영=올해 급여적정성 재평가를 진행한 8개 성분 중 3개 성분에 대한 급여 범위를 축소한다. 구체적으로 레바미피드(위장약), 아세틸엘카르티닌염산염(뇌대사개선약), 록소프로펜나트륨(소염& 8231;진통약), 레보설피리드(위장약), 에피나스틴염산염(알러지약), 히알루론산점안제(안과용약), 리마프로스트알파덱스(순환개선약), 옥시라세탐(뇌대사개선약) 총 1019개 품목의 재평가를 단행했다. 그 결과 리마프로스트알파덱스, 록소프로펜 나트륨, 에피나스틴염산염 3개 성분은 임상적 유용성 근거가 없는 일부 적응증에 대한 급여가 제외·축소된다. 레바미피드, 레보설피리드 2개 설분은 유용성이 입증돼 급여가 유지된다. 유효성이 입증되지 않아 이미 급여가 중지되고 효능·효과가 삭제된 옥시라세탐, 아세틸엘카르티닌염산염 2개 성분은 평가 대상에서 제외했다. 다만 히알루론산나트륨 점안제는 다른 일회용 점안제로 전환 사용 등을 고려해 일회용 점안제 전반에 대한 급여기준 설정을 함께 고려할 필요가 있다는 평가 결과에 따라 추후 최종 결정하기로 했다. 또한 2022년 급여적정성 재평가 대상이나, 식약처에서 임상재평가를 실시하고 있는 것을 고려해 조건부로 평가가 유예된 스트렙토키나제·스트렙토도르나제 성분 22개 품목은 유효성 입증에 실패해 급여 삭제된다. ◆첩약급여 시범사업 연장=복지부는 이날 건정심에서 첩약 건강보험 적용 시범사업 성과도 보고했다. 복지부는 첩약급여 시범사업 사업모형을 개편하고 시범사업 기간을 2026년 12월까지 연장하기로 했다. 복지부는 2020년 11월부터 시행 중인 해당 시범사업으로 첩약 안전성이 강화되고 첩약 비용을 경감시켜 환자들의 첩약 접근성이 향상됐음을 확인했다는 입장이다. 다만 제한적인 대상 질환, 불충분한 첩약 급여 일수(10일), 한방병원의 미참여, 높은 본인부담률(50%), 낮은 수가 등에 대한 개선이 필요하다는 의견이 제기됐다고 설명했다. 이에 복지부는 내년 4월부터 대상 질환과 참여기관 확대, 시범 수가 조정, 급여 기준 개선과 함께 법정 본인부담률을 적용하도록 시범사업을 개편해 연장 시행한다. 대상질환은 첩약 처방이 빈번하고 첩약의 치료 효과가 높은 3개 질환(요추추간판탈출증, 알레르기 비염, 기능성 소화불량)을 추가하고, 대상 기관은 기존 한의원에서 한방병원과 한방 진료과목 운영 병원으로 확대한다. 심층변증방제 기술료를 인상하고 약제비는 현행화하며, 급여 기준을 환자 1인당 연간 2개 질환으로 질환별 첩약 10일분씩 2회 처방(질환별 연간 최대 20일)으로 확대하고, 법정 본인부담률을 적용하기로 했다.

[데일리팜=강혜경 기자] 비대면 진료 플랫폼 닥터나우(대표 장지호)가 인원 감축을 본격화했다. 20일 관련 업계에 따르면 닥터나우는 지난 달부터 경영혁신 방안의 하나로 희망퇴직을 포함한 구조조정에 들어간 것으로 전해졌다. 이번 희망퇴직 대상에는 닥터나우 핵심 멤버이자 원격의료산업협의회(이하 원산협) 회장을 맡았던 장지호 이사와 홍보이사 등도 포함된 것으로 확인됐다. 2021년 7월 출범한 원산협은 엠디스퀘어(서비스명 엠디톡), 닥터나우(닥터나우), 솔닥(솔닥), 메라키플레이스(나만의닥터), 헥토클리닉(메디버디), 주식회사 굿닥(굿닥), 델토이드(델토이드), 랩헌드레드(랩헌드레드), 주식회사 메디르(메듭), 메디히어(닥터히어), 바이오트코리아(BIOT), 에스에이치바이오테크(에스체크), 디에이엘컴퍼니(달채비), 잇피(잇피), 코레시옹비탈레(우주약방), 피플스헬스(아는의사) 등이 속해 있으며, 장 이사는 초창기부터 닥터나우 핵심 인물로 토론회 등에 참석해 관련 업계 입장을 피력해 왔다. 희망퇴직을 포함한 이번 닥터나우 구조조정 조치는 비대면 진료 축소 등 사업 추진에 난항을 겪으며 본격화된 것으로 파악됐다. 하지만 정부의 비대면 진료 대상자 확대 조치 등 '그린라이트'에도 불구하고 체질개선의 일환으로 퇴사가 결정됐다. 장지호 이사는 "원격진료 필요성에 대해 진심이었고, 조금 더 개선될 수 있도록 하는 데 역할을 했어야 했지만 닥터나우도 혁신이 필요한 시점이라고 판단됐다"며 "앞으로도 헬스케어 분야에서 역할을 해야 한다면 마다 않고 역할을 고민해 볼 계획"이라고 말했다. 이번 구조조정은 70여명에 달하는 직원 수를 50% 수준으로 줄이는 데 초점이 맞춰진 것으로 알려졌다. 다만 회사 관계자는 "퇴사자가 얼마나 되는지는 정확히 파악되지 않은 상황"이라고 설명했다.

[데일리팜=정흥준 기자] 비대면진료를 확대하면 수도권 집중현상으로 지방 보건의료시스템은 무너질 수 있다는 우려의 목소리가 나왔다. 의약품 판매규제를 완화했던 국내외 사례들에서 오히려 수도권 쏠림 현상이 가속화되는 부작용이 반복돼왔다는 지적이다. 약준모 박현진 회장은 ‘해외 사례를 통한 의약품 판매 규제 완화의 부작용 연구’를 통해 비대면진료 확대 방안에 대한 우려 입장을 밝혔다. 연구에 따르면 폴란드는 지난 2002년 약국 중 10%는 회사도 운영할 수 있도록 규제 완화 정책을 펼쳤다가, 2004년 비율을 1%로 하향 조정하고 2017년에는 약사만 개설할 수 있도록 사실상 완화 정책을 폐지했다. 폴란드 인구는 약 40%가 농촌에 거주하고 있지만, 약사 12.8%만 이 지역에서 근무하고 있다. 이는 2001년부터 2016년도까지 도시를 중심으로 신규 약국들이 늘어났기 때문이다. 박 회장은 “의약품의 판매가 규제에 의해 조절되지 않는 자유판매국들은 오히려 시골지역 약국의 영업성 악화로 인해 약국수가 더 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 규제를 시행하는 국가 대비 변두리 지역의 의약품 접근성이 급격히 악화됐다”고 설명했다. 대규모 자본이 투입될 경우 이들은 손해를 보지 않으려는 특성에 따라 도심에 서비스를 집중할 수밖에 없다는 것이다. 한국도 안전상비약 도입 후 약 10년간 편의점 점포 증가 추세를 살펴보면 도심으로 집중 현상이 나타났다는 설명이다. 안전상비약 제도가 시행된 2011년 편의점 점포수는 2만1221개에서 2021년 5만1475개로 2배 이상 증가했지만 의료취약지에는 늘어나지 않았다는 것. 박 회장은 “의약품 구매장소가 20곳 미만인 시군인 영양군, 진안군, 봉화군 등을 살펴보면 편의점 보다 약국의 숫자가 더 많다. 편의점 점포의 급격한 증가가 이미 의료접근성이 높은 도심지 위주로 이뤄졌다는 걸 확인할 수 있다”고 했다. 비대면 처방조제도 마찬가지로 수도권 쏠림을 가속화하는 원인이 될 수 있다는 주장이다. 수도권 의원들의 비대면 서비스 확대로 지방 의원들의 대면진료가 줄어들고 결국 경영 악화에 따른 접근성 하락이 이뤄질 수 있다는 분석이다. 박 회장은 “유럽에서 시행된 의약품 규제완화에 따른 도심지 약국의 집중, 의료접근성 약화와 의약품 수급의 불균형과 같은 문제들이 단순히 유럽에서의 특수한 상황이라고 단정 지을 수 없다”고 우려했다. 이어 “규제완화로 접근하기 보다는 공공심야약국과 같은 의료취약지 및 취약시간대에 약료 서비스에 대한 지원책을 통해 약국의 공공성을 강화시키는 것이 실질적으로 다수의 국민들에게 이익이 된다는 것을 해외 사례를 통해서도 충분히 예측할 수 있다”고 강조했다.