경구용 호중구감소증 치료제(Afebrile Neutropenia) 신약개발은 유망한 분야다.

한용해 엔지켐생명과학 글로벌 신약개발본부 사장은 최근 '호중구감소증 치료제 개발 현황'이란 주제의 범부처신약개발사업단 신약개발 연구동향 기고를 통해 이같이 내다봤다. 비열성 호중구감소증 환자에게 제한없이 사용 할 수 있고 G-CSF 치료제를 적용하지 못 한 경우에도 복용 가능한, 저렴하면서 투여하기 편한 경구용 치료제가 필요하다고 했다.

호중구감소증 치료제는 두 가지가 있다. 'GM-CSF'(과립구대식세포콜로니자극인자, granulocyte macropage-colony stimulating factor)와 'G-CSF'(과립구집락자극인자, granulocyte-colony stimulating favtor)이다. 이 두 제제는 과립구(granulocyte)를 자극해 호중구 수를 증가시키는 역할을 한다.

한용해 박사는 "현재 호중구감소증 치료제는 근본적인 한계를 지니고 있다"며 "보통 항생제, 항진균제와 병행해 GM-CSF와 G-CSF 두 종류를 사용하며 이 중 G-CSF제제로 발열성 호중구감소증을 예방, 치료 하는 방법이 보편적이다"고 현행 치료제의 문제점을 말했다.

G-CSF 제제는 화학요법을 통해 호중구감소증 기간을 단축하고 발열성 호중구감소증 발생률을 낮추는 적응증을 가지고 있다. 특히 발열성 호중구감소증 치료에 많이 사용되며, 발열성이 열이 수반되지 않는 비열성 호중구감소증 보다 발생량이 약 2~3배 많다는 것.

반면 비열성 치료에 대해선 G-CSF 제제가 적극적으로 사용 되지 않고 있는 실정이다. 한 박사는 이 환자들에게 호중구감소증 발생 시 G-CSF 투여 대신 호중구 수치가 자연적으로 증가할 때까지 기다리거나 저용량의 항암제를 투여하는 방법으로 대처할 수 밖에 없는 현실을 말했다.

하지만 미국 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)과 ASCO(American Society of Clinical Oncology)가 호중구감소증 발생률이 20% 이상일 때는 반드시 G-CSF를 사용하도록 권고하는 등 이 제제는 약 7조원 가량되는 호중구감소증 치료제 시장 90%를 차지할 만큼 독보적이며 대체할 치료제가 없는 실정이다.

제품으로는 Amgen사의 Neupogen(filgrastim)과 Neulasta(pegfilgrastim)가 대표적이다.

현재 Neupogen과 Neulasta는 특허만료된 상태다. 호중구감소증 치료제로 개발되는 약물도 G-CSF 바이오시밀러가 대부분이다. 세계 각국에서 시판 중인 약물만 32개 제품에 이르며 초기단계 개발제품과 바이오베터까지 확대하면 약 100여종에 이를 정도다.

그러나 한 박사는 "Neupogen과 Neulasta 매출이 바이오시밀러의 등장으로 정체 상태다"며 "모든 G-CSF 바이오시밀러 또한 '재조합 단백질 의약품'으로 오리지널 약품의 문제를 그대로 가진 한계점이 있다"고 밝혔다.

적절한 호중구감소증 치료제 대체제가 없는 상황과 G-CSF 제품들이 의료적 수요를 충족하지 못하는데도 관행적으로 투여되는 상황을 지적한 것이다.

한 박사는 G-CSF 문제점을 불충분한 약효와 부작용, 투여 환자군 제한, 암세포 성장 촉진, 고가의 비용이라고 봤다.

우선 G-CSF 제품 약효가 충분치 않다고 지적했다. 호중구감소증 예방차원에서 투여 결과 발생률을 절반 정도 밖에 낮추지 못 했다. 또 199명의 폐암환자를 대상으로 한 연구에서 플라시보 그룹 발열성 환자는 57%였는데 G-CSF 투여를 통해 28% 정도 밖에 낮추지 못한 것이다. 심각한 호중구감소증 환자의 경우 플라시보 그룹에서 98%가 발생했고 G-CSF 투여군도 환자가 84% 발생할 정도로 약효가 충분하지 못하다는 것이다.

이어 부작용도 무시할 수 없다고 했다. G-CSF 투여 후 20~25% 환자들이 뼈 통증을 호소했다. 비장파열의 위험이 드물게 있으며 아나필락시스, 피부 발진, 소양증, 혈관부종, 호흡곤란, 저혈압, 주사부위 반응, 홍반 및 홍조 등 알러지성 반응도 보고됐다.

한 박사는 "G-CSF 제품이 피하로 주사하는 약물이기 때문에 환자들이 사용하기 불편하고 거부감이 있다"며 "더욱이 독성의 우려로 항암제 투여 24시간 후 맞는 것도 번거롭다"고 밝혔다.

제한된 환자군 문제도 언급했다. 화학요법과 방사선요법을 병행하는 경우 투여금지, 매주 항암제를 맞는 환자에게는 사용하지 않는 것이 원칙이라는 것이다.

또 치료제 주사 후 암세포가 성장해 골수세포의 성장을 촉진하는 등 급성 골수성 백혈병 환자군에서 신중히 사용해야 하며 골수이형성 증후군과 만성 골수성 백혈병 환자, 이차성 급성 골수성 백혈병 환자에게는 투여 금지 등 환자군이 제한된다고 말했다.

한 박사는 "G-CSF가 암 유발과 촉진한다는 사실이 이 시장의 위험요인이며 미국 FDA가 성장인자(growth factor)인 적혈구생성소(erythropoietin)를 암환자들에게 사용하지 못하도록 한 것에서 확인할 수 있다"고 말했다.

한편 고가의 비용도 문제로 지적했다. 미국내 시판가격이 1회 용량 기준 Neupogen이 350달러(약 40만원), Neulasta가 5000달러(약 577만원)정도로 환자에게 부담이 된다는 것이다.

하지만 항암치료 과정에서 호중구감소증은 암환자들이 반드시 극복해야 할 심각한 증상이다.

한 박사는 "호중구감소증은 거의 모든 항암제 투여 후 발생하며 유방암, 폐암, 직장암, 림프종, 난소암 환자 2962명 중 29.3%의 환자가 발열성과 비열성 호중구 감소를 겪었다"며 "호중구감소는 항암치료를 받는 과정에서 자주 발생해 항암제의 용량감량과 치료지연 등을 유발하므로 미리 예방하거나 발생 즉시 치료가 필요하다"고 밝혔다.

호중구감소증이 생겼을 때 방법은 비열성의 경우 항암제 투여를 중단하거나 항암제 용량을 줄이는 것인데 이때 치료 효과 반감은 물론 최적의 치료 시기를 놓친다는 것이다.

또 발열성은 사망률이 7~10%에 이를 정도로 치명적이지만 1회 치료비용이 20000달러(약 2311만원)에 이를 정도로 환자에게 부담으로 다가온다.

한 박사는 "경구용 신약이 개발될 경우 환자들이 얻는 혜택은 매우 클 것이다"며 "복용 편의성 외에도 경구 흡수가 가능한 저분자 합성물질은 제조경비가 저렴해 기존 G-CSF 제품에 비해 약가를 낮출 수 있다"며 경구용 제품의 장점에 대해 밝혔다.

이어 "개발 중인 작용기전이 다른 약물들은 G-CSF와 병용투여가 가능하다"며 "특히 G-CSF가 골수를 자극해 호중구 생성을 촉진하면 신약 EC-18은 항암제로 인해 호중구가 과도하게 이탈하는 것을 억제한다"며 새로운 저분자 약물이 G-CSF 제품에 비해 뚜렷한 약효를 가진 것이 확인돼 대체제로서의 가능성이 있다고 설명했다.

한 박사는 항암제 투여 중 호중구감소증이 발생해 치료가 중단되는 어려움과 치료가 가능하더라도 G-CSF의 미흡한 약효와 투여 제한 등 G-CSF 오리지날과 동일한 문제를 가진 바이오시밀러 보다는 새로운 작용기전을 가진 경구용 치료제가 단독 혹은 병용요법으로 호중구감소증 치료제 시장에서 큰 성공을 거둘 환경이 충분하다고 말했다.