'먹는 약'이 아닌 '맞는 약'이다. 급여기준 역시 까다롭다. 당연히 처방은 미미하다.

제2형 당뇨병치쵸 약제 중 GLP-1유사체가 처한 상황이다. 이 약은 현재 가장 많이 처방되고 있는 경구제 DPP-4억제제와 같은 인크레틴 기반 약물인데, 주사제인 대신 혈당관리, 체중감소 면에서 더 뛰어나다는 평가를 받고 있다.

국내에는 아스트라제네카의 '바이에타(엑세나타이드)'가 허가되면서 처음 소개됐다.

급여는 메트포민과 설포닐우레아(SU)계열 약제의 병용 실패 환자중 비만지수(BMI) 30 이상에만 사용이 가능하다. 참고로 한국에서 규정하는 비만의 기준은 BMI지수 20이다. 급여 처방이 상당히 제한적인 셈이다.

그럼에도 불구, 노보노디스크가 '빅토자(리라글루타이드)', 사노피-아벤티스도 '릭수미아(릭시세나타이드)'를 출시했으며 바이에타의 개발사 릴리는 얼마전 주 1회 용법의 장기지속형 GLP-1유사체 '트루리시티(둘라글루타이드)'를 내놓았다. GSK, 토종제약사 한미약품도 장기지속형 제제 허가를 준비중이다.

임상적 유용성이 있단 얘기다. 여기에 인슐린 병용 급여기준의 확대가 GLP-1유사체에 대한 관심을 더 높이고 있다. GLP-1유사체와 같은 인크레틴 기반 약제의 장점이 저혈당 방지와 체중 관련 이득이다.

당뇨병 전문의 중에는 두 약제의 병용을 더할 나위 없는 조합이라고 말하는 이까지 존재한다. 그러나 인크레틴 기반 약물은 경구제인 DPP-4억제제만 인슐린 병용 급여가 인정된다.

데일리팜이 2인의 국내외 석학(조영민 서울대명원 내분비내과 교수, 로니 아론슨 캐나다 토론토 LMC 당뇨 및 내분비내과 최고 책임자)의 입을 통해 GLP-1유사체의 가치를 조명해 봤다.

◆GLP-1유사체, 어떤 약인가(아론슨 교수)

-DPP-4억제제와 비교를 포함, GLP-1유사체의 장점이 무엇인가?

한 마디로 더 쎄다고 보면 된다. GLP-1 유사체는펩타이드 형태로써 피하주사를 통해 직접 수용체에 작용하고 DPP-4억제제는 직접이 아니라 인크레틴의 분비에 관여한다. DPP-4억제제는 정상 수준까지 GLP-1을 상승시키고 유사체는 그 이상까지 올린다.

이는 당화혈색소(A1c)의 차이로도 이어진다. 수치로 보면 DPP-4억제제는 보통 0.6~0.7& 정도가 된다. 그런데 GLP-1유사체는 보통 0.8~2%까지, 보통 1.5% 정도의 HbA1c 강하 효과를 보이고 있다.

물론 연구의 1차 목표는 심혈관 안전성을 보기 위한 것이었지만 전문의들은 0.3이라는 수치를 상당히 고무적으로 평가했다. 그런데 GLP-1의 A1c 관리 효과를 DPP-4억제제와 유의미한 차이가 없다고 말할 수 있겠는가?

또한 GLP-1유사체는 기전이 정확하게 규명되진 않았지만 환자에 포만감을 느끼도록해 체중 감소 효과를 입증했다. 이 역시 DPP-4억제제는 갖지 못한 장점이다.

-보다 고위험군에 GLP-1유사체가 적합하단 말인가?

'고위험군'이라는 단어 보다 '고혈당증이 더 진전된 환자'로 정의하고 싶다.

물론 GLP-1유사체는 A1c 레벨이 낮은 경우에도 사용이 가능하다. 다만 제한(가격, 편의성 등)을 둔다고 했을때 A1c 레벨이 높은 환자에 쓰도록 하는 것이 합리적이라고 생각한다.

-본인의 처방 패턴은 어떤가?

개인적으로는 A1c가 목표수치(캐나다 7%, 국내 6.5%) 이하일때 DPP-4억제제를 병용하는 것이 손쉽다. A1c가 7.8 이상으로 높은 편이면 GLP-1 유사체를 병용한다. 만약 A1c가 많이 높다면 GLP-1유사체와 SU를 같이 사용하기도 한다.

그리고 A1c가 9를 넘어가면 인슐린 요법을 시작하는데, 이 경우 GLP-1 유사체를 섞어 사용한다. 체중 관련해서도 이점이 있고 인슐린 사용 용량 관리에도 도움되기 때문이다.

-Ac1 9% 이상일때 인슐린 요법에 GLP-1유사체를 추가한다는 부분이 인상적이다. 기저인슐린(란투스 등)에 초속효성인슐린(휴마로그, 노보래피드 등) 대신 GLP-1유사체를 써도 무관하단 얘긴가?

현재 3개의 대규모 스터디가 연구가 진행되고 있다. 첫번째는 4B 연구로 발표만 된 상태로 1300명 정도가 참여했고 기저인슐린만으로 충분히 혈당 조절이 안된 환자들이 참여했다.

환자를 바이에타와 휴마로그 2개 군으로 나눴는데 A1c 강하 수치가 1.1로 동일하게 나타났다. HARMONY6 라는 연구도 있는데 동일하게 진행됐고 역시 상등한 결과가 나왔다.

또 최근에 있었던 소규모 연구로 빅토자와 1일1회 노보래피드를 비교한 것이 있다. 이 경우에는 빅토자가 좀 더 효능이 좋은 것으로 나타났다. 다만 1일1회 용법으로 비교한 것이기 때문에 공정한 결과는 아니다.

확실한 것은 이와 관련된 데이터가 점점 축적되고 있다는 점이다. 초속효성인슐린을 GLP-1유사체로 대체할때 효능 면에서 문제가 없고 체중감소라는 부수적 이익도 따른다. 게다가 인슐린 용량 자체를 줄일 수 있기 때문에 경제적으로 감당이 될 경우 GLP-1유사체를 권하고 싶다.

◆인슐린과 GLP-1유사체

-최근 기저인슐린과의 병용옵션으로 GLP-1유사체가 대두되고 있는 것으로 알고 있다.

일반적으로 기저인슐린은 경구약제로 혈당조절이 충분하지 않은 경우 추가로 사용하는데, 기저인슐린을 지속적으로 사용하다 보면 결국 식후혈당이 높아져 속효성 인슐린을 추가로 사용해야 하는 상황이 발생한다.

이 경우 저혈당과 체중증가라는 문제점을 고려해야 한다. 그 동안 이러한 문제점들을 극복하기 위한 방법에 대해 많은 고민이 이어져왔다.

그러던 중 기저인슐린에 GLP-1유사체를 추가해 투여할 경우 기저 인슐린 단독요법에 비해 혈당조절 효과는 더욱 뛰어나면서 저혈당을 예방하고 체중감소 효과까지 보인다는 연구결과가 잇따라 발표됐다. 이는 고무적인 옵션이 될 수 있다. 최근에는 기저 인슐린과 GLP-1유사체의 복합제를 개발하기 위한 노력도 지속되고 있다.

-기저인슐린과 GLP-1유사체 병용요법을 기저인슐린과 초속효성인슐린 병용요법과 비교하자면 어떠한가?

이미 많은 연구에서 기저 인슐린과 GLP-1유사체 병용요법이 기저 인슐린과 초속효성 인슐린 병용요법에 비해 더욱 효과가 뛰어난 것으로 입증됐다.

앞서 설명했듯이 식전 인슐린의 경우 식사량과 인슐린 투여량 등 고려해야 할 점들이 많기 때문에 다소 복잡하고 어려울 수 있지만, GLP-1유사체는 고정 용량(fixed-dose)이기 때문에 용량을 고민할 필요가 없다. 용량 조절이 필요 없는 점은 굉장한 장점이라고 할 수 있다.

-만약 GLP-1유사체의 급여기준에 특별한 제한이 없다고 가정할 때, 기저인슐린과 GLP-1유사체 병용요법에 가장 적합한 대상은 어떤 환자라고 보는가?

먼저 장기적인 기저인슐린 투여로 인해 인슐린저항성 증가에 따른 기저 인슐린 용량 증가와 체중증가의 악순환을 경험하고 있는 환자에 대해 GLP-1유사체 병용요법을 고려할 수 있다.

또한 식전 인슐린을 사용하기에 적절하지 않은 환자에 대해 기저 인슐린과 GLP-1유사체 병용요법을 고려할 수 있는데, 식전 인슐린의 경우 투여하기 전 적절한 식사량과 기저 인슐린 투여량 등을 계산해야 하는 복잡함이 따른다.

고령의 제2형 당뇨병 환자의 경우, 다소 복잡한 접근은 어려울 수 있기 때문에 용량에 대한 고려가 필요 없는 GLP-1유사체는 보다 간편하고 안전한 옵션이 될 수 있다.

정리하자면 체중증가가 우려되는 환자, 그리고 식전 인슐린의 투여가 쉽지 않은 환자에게 기저인슐린과 GLP-1 유사체 병용요법을 고려할 수 있겠다.